Аденокарцинома прямой кишки low grade что
Высокодифференцированная аденокарцинома прямой кишки
В статье мы расскажем об особенностях строения аденокарцином, симптомах болезни и её лечении.
Что такое высокодифференцированная аденокарцинома прямой кишки
Среди случаев рака прямой кишки опухоли, происходящие из железистого эпителия аденокарциномы, встречаются в 84% случаев. И среди них высокодифференцированная аденокарцинома прямой кишки занимает третье место (около 16%) по частоте возникновения (после умереннодифференцированных и низкодифференцированных аденокарцином).
Особенности строения аденокарцином
Стенка прямой кишки состоит из многих видов клеток различного функционального значения (эпителиальные, мышечные, соединительные). Все эти ткани могут быть источником возникновения злокачественных новообразований. Но нарушения образования и функционирования клеток эпителия, выстилающего изнутри прямую кишку, дает самое большое количество случаев рака. Клетки эпителия, вырабатывающие слизь (железистые клетки) выполняют защитную и секреторную роль. Они вырабатывают “смазку”, облегчающую прохождение каловых масс в кишке, тем самым защищая ее от механических повреждений. При сбое в образовании и обновлении железистых клеток начинается их патологический (ненормальный) рост и деление. При этом работоспособность таких аномальных клеток нарушена, они продуцируют слишком большое количество слизи с измененными свойствами (вязкость, белковый состав) и непрерывно растут. Высокодифференцированные аденокарциномы самые медленнорастущие и благоприятные в отношении прогноза опухоли, так как строение клеток, их образующих, наиболее приближено к строению клеток нормального железистого эпителия (в отличие от умереннодифференцированных и низкодифференцированных аденокарцином).
Клинические проявления аденокарциномы прямой кишки
Каких-либо специфичных признаков аденокарцином прямой кишки нет.
Наиболее характерным для описываемой опухоли является медленный рост, сравнительно ограниченный участок и глубина поражения. Степень выраженности симптомов может быть незначительной, поэтому первоочередное значение приобретает профилактическое пальцевое обследование прямой кишки. Метастазы выявляются в более поздние сроки. Глубина прорастания опухоли в стенку кишки и подлежащие ткани редко бывает глубже 0,6 см. В любом случае со 100% уверенностью определить степень дифференцировки злокачественных клеток сможет только их гистологическое исследование.
Лечение высокодифференцированных аденокарцином прямой кишки
Применяемое хирургическое лечение зависит от многих факторов (площадь поражения, степень вовлечения в процесс подлежащих тканей, наличие метастазов) и проводится после проведения гистологического анализа биоптата. Аденокарциномы с высокой степенью дифференцировки клеток дают наиболее высокие показатели излечения пациентов после операций. Особенно, если лечение было начато в начальных стадиях заболевания. Так как степень поражения близлежащих тканей меньшая, чем при других раках прямой кишки, проводятся операции с резецированием участка кишки в хирургическом отделении университетской клиники МГУ. При этом высока вероятность сохранения сфинктерного аппарата.
Врачи Университетской клиники МГУ им. М.В. Ломоносова в работе
Аденокарцинома прямой кишки
Рак прямой кишки имеет код по МКБ 10 – С18. Одной из разновидностей рака прямой кишки является аденокарцинома. Опухоль развивается из эпителиальных клеток и располагается в конечной части пищеварительного тракта. Чаще всего данное заболевание диагностируют у людей старшей возрастной группы. Точные причины рака прямой кишки не установлены. Риск развития патологии значительно увеличивается после достижения пятидесятилетнего возраста.
Преимуществами лечения пациентов по поводу злокачественной опухоли прямой кишки в Юсуповской больнице, являются:
Комфорт палат клиники онкологии соответствует европейскому уровню. Пациенты обеспечены индивидуальными средствами личной гигиены и диетическим питанием. Все сложные случаи рака обсуждаются на заседании Экспертного Совета, в работе которого принимают участие профессора и врачи высшей категории. Ведущие онкологи Москвы составляют индивидуальную схему лечения каждому пациенту, страдающему ректальным раком. Если у пациента выявлен рак прямой кишки 4 степени с метастазами, ему обеспечивают паллиативную медицинскую помощь.
Симптомы аденокарциномы и саркомы прямой кишки
Наиболее часто пациенты, страдающие злокачественной опухолью прямой кишки, предъявляют следующие жалобы:
Пациентов, страдающих карциномой прямой кишки, беспокоит общая слабость. Отмечается бледность кожных покровов.
Саркома прямой кишки встречается приблизительно в1 % случаев ректального рака. Они могут исходить из соединительнотканных элементов, лимфатической ткани, эндотелия кровеносных сосудов. Исходя из различных элементов стенки кишки и располагаясь под эпителиальным покровом, саркома в начальном периоде роста представляет собой различной величины узлы, покрытые неповреждённой слизистой оболочкой. При пальпации они безболезненны, при давлении – не спадаются.
Располагаясь в толще стенки прямой кишки, простые саркомы в течение длительного времени не причиняют больным неудобств. Симптомы сарком прямой кишки зависят от локализации, формы роста и гистологического строения опухоли. Основными симптомы сарком являются:
Это признаки, которые характеризуют рак прямой кишки.
Диагностика аденокарциномы прямой кишки
Как определить рак прямой кишки? Диагноз рак прямой кишки в Юсуповской больнице устанавливают на основании результатов комплексного обследования пациентов, страдающих ректальными злокачественными новообразованиями. В случае аденокарциномы прямой кишки лечение начинается с подробной диагностики. В зависимости от особенностей клинической картины у каждого пациента используется набор тех или иных диагностических методик:
Компьютерную, магнитно-резонансную, позитронно-эмиссионную компьютерную томографию, сцинтиграфию используют для уточнения особенностей строения и расположения опухоли относительно других органов и тканей, выявления признаков метастазирования рака. Онкомаркеры рака кишечника и прямой кишки позволяют заподозрить злокачественное новообразование до появления первых симптомов рака.
Как выглядит рак прямой кишки
Врачи Юсуповской больницы производят забор материала из опухоли прямой кишки во время эндоскопического обследования или операции и отправляют его в гистологическую лабораторию. Лаборанты по тому, как выглядит рак прямой кишки, определяют гистологический тип опухоли.
Аденокарцинома прямой кишки состоит из атипичных клеток, которые происходят из железистой эпителиальной ткани и сформированы в тубулярные, папиллярные и иные структуры. Клеточная структура может обладать различной степенью дифференцировки: высокодифференцированные новообразования обладают цитологическими признаками материнской эпителиальной ткани, а малодифференцированные аденокарциномы лишь отдалённо напоминают исходный материал. Они отличаются высокой агрессивностью, быстрее растут и распространяются.
Слизистая аденокарцинома представляет собой группы клеток, которые окружены слизью. Опухоли слизистого типа могут быть низкодифференцированными и высокодифференцированными. Слизь скапливается в структурах опухоли в виде «озёр» различной величины
Перстневидноклеточный рак получил своё название благодаря форме клеток, которые ввиду переизбытка в них слизи и смещению ядер к мембранам приобретают вид перстня. Слизистое вещество, занимающее пространство клеток, представляет собою специфический белок муцин. Перстневидноклеточные опухоли прямой кишки довольно агрессивны.
Плоскоклеточный рак прямой кишки состоит из атипичных клеток. Они принадлежат к плоскому кишечному эпителию. В патологических очагах присутствуют межклеточные мостики и кератин. Плоскоклеточные опухоли ректального отдела могут быть ороговевающими и неороговевающими.
Железисто-плоскоклеточная аденокарцинома относится к редким разновидностям ректального отдела. Такие новообразования представлены аденокарциномой, в сочетано с плоскоклеточным раком. Гистологи под микроскопом видят мелкие фрагменты плоскоклеточной трансформации.
Недифференцированные опухоли прямой кишки состоят из атипичных клеток эпителиальной ткани, которые не формируют структур железистого типа и не вырабатывают слизи. Эти клетки представляют собой различные цитологические структуры. Они формируют пласты или тяжи, которые разделяет скудная строма из соединительной ткани.
Скирром называется раковая опухоль, в которой соединительная ткань преобладает над стромой. Цитологические структуры в скирре представляют собой кубические клетки, собранные в тяжи или небольшие ячейки. Иногда в прямой кишке встречаются новообразования, которые не подходят ни к одному гистологическому типу. В этом случае онкологи говорят о не классифицируемом ректальном раке.
Нейроэндокринные опухоли прямой кишки происходят из клеток диффузной нейроэндокринной системы. Они имеют хорошо развитую фиброзную строму, гистологически отличаются от аденокарцином.
Отличие геморроя от рака прямой кишки
Геморрой и рак прямой кишки – проктологические заболевания, которые встречаются чаще всего. Как отличить геморрой от рака прямой кишки? Самостоятельно определить характер болезни можно по симптомам, но лучше всего обратиться за консультацией к врачам Юсуповской больницы. Онкологи проведут комплексное обследование и дифференциальную диагностику.
Геморрой и рак прямой кишки имеют очень похожую симптоматику и отлично маскируются. Длительный период времени они никак себя не проявляют. Характерным отличием является цвет крови. При геморроидальном кровотечении кровь яркого алого цвета, практически не смешивается с каловыми массами. В случае рака прямой кишки во время дефекации появляется тёмная кровь. Она равномерно распределена в кале.
Рак и геморрой проявляются характерными выделениями. При патологическом воспалении геморроидальных вен слизь прозрачная и не имеет резкого запаха. Признаком рака прямой кишки является наличие в кале зловонной, гнойной субстанции, которая появляется не только при дефекации.
При геморрое кал не меняет формы. Рост злокачественной опухоли, постепенное сужение просвета заднего прохода способствует формированию лентовидной каловой массы. При геморрое пациенты сознательно отказываются от приёма пищи из-за боли при запоре или дефекации, при этом они испытывают голод и вялость. При онкологическом заболевании прямой кишки больной кишки не жалуется на плохой аппетит, но стремительно теряет массу тела.
Доброкачественные опухоли прямой кишки
Тубулярная аденома прямой кишки представляет собой доброкачественное новообразование. Опухоль развивается из железистых клеток кишечника. Данный вид аденомы незначительного размера с гладкой ровной поверхностью. Аденома большого размера имеет дольчатое строение.
Выделяют 3 степени дисплазии при тубулярных аденомах кишечника. Умеренная дисплазия характеризуется утолщением базального слоя кишечного эпителия. Ядро клеток содержи мало хроматина, количество митозов (клеточного деления) повышено. Тубулярная аденома толстой кишки с дисплазией 2 степени имеет особенности: слой эпителия размыт, наблюдается выраженная пролиферация в ростковой зоне клеток. Сами элементы различаются между собой по форме и размеру. Выраженная степень дисплазии является терминальной стадией. Клетки при этом отличаются повышенным содержанием хроматина и разнообразием формы. Количество изменённых элементов варьирует от 0,5 до 1% ткани эпителия.
Ворсинчатая опухоль прямой кишки является доброкачественным новообразованием. Она представляет собой губчатое розовато-красное образование на толстой ножке или широком основании, четко отграниченное от неизмененных окружающих тканей. Поверхность покрыта тонкими бахромчатыми ворсинками, которые состоят из волокон соединительной ткани, покрытых слоем эпителиальных клеток. Строма ворсинчатой опухоли толстой кишки представлена соединительной тканью, которая пронизана большим количеством тонкостенных кровеносных сосудов.
Лечение аденокарциномы прямой кишки
При аденокарциноме прямой кишки метастазы появляются довольно рано. По этой причине после установления точного диагноза онкологи Юсуповской больницы немедленно начинают лечение. Чем раньше будет выявлено заболевание, тем лучше прогноз для пациента. Дифференцированная аденокарцинома прямой кишки лучше поддается лечению. Последствия недифференцированного рака являются более тяжёлыми. Каждому пациенту с таким диагнозом в клинике онкологии обеспечивают индивидуальный подход и качественную медицинскую помощь.
В настоящее время предпочтение отдаётся комбинированному лечению аденокарциномы прямой кишки. Во время операции хирурги устраняют основной очаг опухолевого роста. С помощью других методик воздействия уничтожают сохранившиеся раковые клетки.
В зависимости от распространённости опухолевого процесса определяют объём хирургического вмешательства. Экстирпация и резекция прямой кишки дополняются иссечением регионарных лимфатических узлов и мягких тканей. При выполнении таких операций хирурги-онкологи соблюдаю все принципы абластики и антибластики. Это позволяет значительно снизить риск распространения раковых клеток по организму. У некоторых пациентов оперативное вмешательство выполняется в несколько этапов. Пациенты, которым выведена колостома при раке прямой кишки, снабжаются всеми необходимыми материалами. Медицинский персонал проводит гигиенический уход за ней.
Применяемые в лечении рака прямой кишки методики лучевой терапии в некоторых случаях позволяют подавить прогрессирование опухолевого процесса. Сеансы радиотерапии проводят ослабленным пациентам, у которых выявлены противопоказания к хирургическому лечению или диагностирована неоперабельная опухоль.
Применение для химиотерапии современных цитостатических препаратов даёт возможность уничтожать раковые клетки во всех тканях организма пациента. Уменьшается риск развития рецидивов патологического процесса и улучшается прогноз для пациентов с опухолями прямой кишки. Получить консультацию онколога, проктолога можно, записавшись на приём по телефону Юсуповской больницы.
Аденокарцинома прямой кишки low grade что
ФГБОУВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», Москва, Россия
ГУНУ «Факультет фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова»; ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования», Москва
ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» Минздрава РФ; ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования», Москва
Новое в классификации злокачественных эпителиальных опухолей толстой кишки. (ВОЗ, 2019, 5-е издание)
Журнал: Архив патологии. 2020;82(3): 38-46
Олейникова Н. А., Мальков П. Г., Данилова Н. В. Новое в классификации злокачественных эпителиальных опухолей толстой кишки. (ВОЗ, 2019, 5-е издание). Архив патологии. 2020;82(3):38-46.
Oleynikova N А, Mal’kov P G, Danilova N V. Changes in the classification of malignant colon epithelial neoplasms. (WHO, 2019, 5th edition). Arkhiv Patologii. 2020;82(3):38-46.
https://doi.org/10.17116/patol20208203138
ФГБОУВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», Москва, Россия
В настоящее время классификация аденокарцином по сравнению с 2010 г. изменилась частично, исключены крибриформная комедоаденокарцинома (код МКБ-О: 8201/3), веретеноклеточная карцинома (8032/3), плоскоклеточная карцинома (8070/3), добавлены карцинома с саркоматозным компонентом (8033/3), дискогезивная (poorly cohesive) карцинома (8490/3) и аденомоподобная карцинома (8262/3). В качестве важных гистологических характеристик в Заключении необходимо указывать наличие лимфатической инвазии, интра- и экстрамуральной сосудистой инвазии, периневральной инвазии, степени злокачественности, «опухолевого почкования» (tumor budding) и характер иммунного окружения. В 5-м издании классификации добавлен большой раздел, посвященный молекулярной диагностике и молекулярным прогностическим факторам колоректального рака. Найдены соответствия между двумя различными классификациями, основанными на двух различных подходах: геномном (по ДНК) и транскриптомном (по РНК). В соответствии с геномной классификацией выделены две большие группы колоректального рака: гипермутационные и негипермутационные, которые соответствуют молекулярным путям с развитием микросателлитной и хромосомной нестабильности соответственно. Раздел нейроэндокринных опухолей существенных изменений не претерпел. Не рекомендовано использовать термин «карциноид» для обозначения нейроэндокринной опухоли G1, т.е. термин «карциноид» исключен.
ФГБОУВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», Москва, Россия
ГУНУ «Факультет фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова»; ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования», Москва
ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» Минздрава РФ; ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования», Москва
Новая классификация опухолей толстой и прямой кишки WHO 2019, 5-е издание [1] выглядит довольно стройной, чрезвычайно краткой и включает только эпителиальные новообразования, разделенные на две группы: доброкачественные и злокачественные новообразования. Наша публикация посвящена классификации злокачественных новообразований (табл. 1). Ранее входившие в классификацию мезенхимальные опухоли и лимфомы из классификации исключены и вынесены в отдельный раздел.
Таблица 1. Новая классификация злокачественных опухолей ободочной и прямой кишки
Примечание. *NOS — not otherwise specified (без дополнительных уточнений).
Частота возникновения колоректального рака стремительно растет и регистрируется преимущественно в странах с высоким доходом, причем отмечается тенденция к развитию заболевания в молодом возрасте. В 2018 г. заболеваемость колоректальным раком занимала 2 место в мире у женщин и 3 место у мужчин [1].
Аденокарциномы
Морфологическая классификация аденокарцином по сравнению с 2010 г. изменилась частично, исключены крибриформная комедоаденокарцинома (8201/3), веретеноклеточная карцинома (8032/3), плоскоклеточная карцинома (8070/3), добавлены карцинома с саркоматозным компонентом (8033/3), дискогезивная (poorly cohesive) карцинома (8490/3) и аденомоподобная карцинома (8262/3).
Карцинома с саркоматозным компонентом. Характеризуется недифференцированными фокусами с наличием саркомоподобных признаков, таких как веретеноклеточный компонент или рабдоидные фигуры. Прогноз крайне неблагоприятный. Как правило, опухоли имеют большой размер, рабдоидные клетки с яркими внутрицитоплазматическими рабдоидными тельцами. Опухолевые клетки часто разрознены и заключены в миксоидный матрикс. Могут встречаться плеоморфные гигантские или веретеновидные клетки наряду с фокусами железистой дифференцировки. Характерно отсутствие ядерного окрашивания при иммуногистохимическом определении SMARCB1 (INI1).
Аденомоподобная карцинома. Ранее называлась «ворсинчатая», или «инвазивная папиллярная аденокарцинома», представляет собой инвазивную аденокарциному, в которой более 50% «инвазивных зон» (дословный перевод) похожи на ворсинчатые структуры аденомы с дисплазией low-grade. Характеризуется высокой частотой мутаций в гене KRAS и благоприятным прогнозом. Диагноз с помощью биопсии труден.
Зубчатая аденокарцинома. Критерии постановки диагноза не изменились. Частота встречаемости 10—15% от всех колоректальных раков. Морфология опухоли должна быть похожа на зубчатые образования с наличием зубчатого просвета, возможен муцинозный компонент. Опухолевые клетки имеют низкое ядерно-цитоплазматическое соотношение. Критерии этого подтипа весьма условны, поскольку при различных степенях дифференцировки и выраженности клеточной атипии оценить наличие зубчатого просвета и его «истинность» крайне затруднительно. Однако по сравнению с предыдущим изданием принципиально новых диагностических критериев или маркеров не добавлено.
Дискогезивная (poorly cohesive) аденокарцинома. Описание и критерии постановки не приведены, несмотря на ее наличие в классификации. Учитывая общий с перстневидно-клеточной аденокарциномой код МКБ-О (8490/3), отсутствие критериев нельзя считать критичным, однако с практической точки зрения неясно, в каких случаях пользоваться данной рубрикой. Такие опухоли ранее описаны при раке желудка, для колоректального рака этот подтип введен впервые. Смеем предположить, что критерии для толстой кишки те же, что и для желудка: изолированные или сгруппированные в мелкие кластеры опухолевые клетки, которые могут быть не только перстневидными, но и напоминать гистиоциты, лимфоциты, плеоморфные с резко атипичным ядром или ярко выраженной эозинофильной цитоплазмой и выраженной стромальной реакцией.
Аденоплоскоклеточная карцинома по-прежнему осталась в классификации и описана как редкий (частота менее 0,1%) тип, сочетающий в себе признаки аденокарциномы и плоскоклеточной карциномы (рис. 1).
Рис. 1. Аденоплоскоклеточный рак толстой кишки.
Окраска гематоксилином и эозином, об. ×20.
Авторы по-прежнему настоятельно рекомендуют оценивать степень злокачественности по двухступенчатой шкале — low- и high grade по самому злокачественному компоненту, а не по степени дифференцировки опухоли (G1, G2, G3). Основные востребованные критерии колоректального рака [1]:
‒ степень дифференцировки: Low/High;
‒ глубина инвазии (по TNM);
‒ наличие (лимфо)васкулярной инвазии: интрамуральная сосудистая, экстрамуральная сосудистая инвазия, лимфатическая инвазия;
‒ периневральный рост: есть / нет;
‒ край резекции (проксимальный, дистальный, хирургический): позитивный, негативный, расстояние в сантиметрах;
‒ качество образцов краев резекции;
‒ количество выявленных лимфатических узлов;
‒ количество лимфатических узлов с метастазами;
‒ наличие ответа на терапию: есть (частичный или полный) / нет;
‒ микросателлитный статус/наличие белков системы репарации ДНК (MLH1, MSH2, MSH6,м PMS2): микросателлитно-стабильная, микросателлитно-нестабильная; окрашивание с белками системы репарации ДНК отсутствует или присутствует;
‒ статус опухолевого почкования;
‒ наличие/отсутствие соответствующих мутаций.
В качестве важных гистологических характеристик в Заключении необходимо указывать наличие лимфатической инвазии, интра- и экстрамуральной сосудистой инвазии, периневральной инвазии, степени злокачественности, опухолевого почкования (tumor budding) и характер иммунного окружения [2]. Все эти параметры, за исключением последнего, ассоциированы с плохим прогнозом, а иммунное окружение — с благоприятным (табл. 2). Также важно отмечать наличие позитивных/негативных краев резекции (проксимального, дистального и края резекции клетчатки) — считается положительным, если расстояние между опухолью и краем резекции менее 1 мм. В стадировании колоректального рака принципиальных изменений не выявлено, кроме введения новой подрубрики M1c — наличие метастазов на брюшине независимо от поражения соседних органов (ранее эти случаи кодировались M1b).
Таблица 2. Гистологические прогностические факторы колоректального рака [1]
Примечание. *HR — hazard ratio — соотношение рисков,**CI — confidence interval — доверительный интервал.
В новую классификацию введены дополнительные характеристики опухоли: опухолевое почкование (tumor budding) и иммунное микроокружение. В тексте 5-го издания подробных инструкций к определению данных параметров не приводится, однако указаны ссылки на релевантные источники, которые рекомендуется использовать.
Консенсус «International Tumor Budding Consensus Conference» в марте 2015 г. в Бостоне [3] определил опухолевое почкование (tumor budding) как единичные клетки или как кластеры не более чем из 4 клеток (5 клеток и более именуются плохо дифференцированными кластерами), которые находятся в инвазивном крае опухоли и расцениваются как независимый прогностический фактор колоректального рака. Отмечено, что опухолевое почкование должно быть оценено на препаратах, окрашенных гематоксилином и эозином, при всех возможных вариантах, за исключением случаев с выраженным перитуморальным воспалением и фрагментацией желез; в некоторых случаях следует проводить иммуногистохимическое типирование. В дооперационных биопсиях следует использовать метод горячей точки (hotspot 1 ). В операционном материале может быть использован как метод hotspot, так и подсчет на 10 полях зрения. Инвазивный край с формированием опухолевых почек (budding) и плохо дифференцированных кластеров в общую оценку степени злокачественности опухоли не включаются, так как являются отдельным прогностическим фактором.
Таблица 3. Нормализация количества опухолевых почек для разных типов микроскопов [4, 5]
Метод определения количества опухолевых почек «hotspot» включает в себя следующие этапы (рис. 2):
1) выбор микропрепарата с наибольшей глубиной инвазии;
2) обзорный просмотр препарата при об. ×10 для определения горячей точки, hotspot — на 10 полях зрения вдоль инвазивного края в операционном материале (см. рис. 2, а) и на всех полях зрения вдоль инвазивного края при pT1-эндоскопическом материале (см. рис. 2, б);
Рис. 2. Иллюстрация к методу определения опухолевых почек «hotspot».
Описание рисунков приводится в тексте.
3) подсчет опухолевых почек в выбранной области (hotspot) при об. ×20 (рис. 3);
4) нормализация опухолевых почек по формуле с учетом коэффициента пересчета из табл. 3.
Рис. 3. Опухолевые почки (tumor budding) в инвазивном крае опухоли.
Окраска гематоксилином и эозином, об. ×20.
Формула подсчета опухолевых почек:
где Bd — budding, опухолевые почки на площадь 0,785 мм 2 ; N — количество почек, подсчитанное при об. ×20; F — коэффициент пересчета (см. табл. 3).
Полученное значение Bd стандартизовано:
Bd1 2 2 (Low grade) — 0—4 почки;
Bd2 (Intermediate) — 5—9 почек;
Bd3 (High grade) — 10 почек и более.
В некоторых гистологических подтипах колоректального рака (муцинозном, перстневидно-клеточном, медуллярном и микропапиллярном) оценку опухолевых почек следует проводить с осторожностью:
— в муцинозных и перстневидно-клеточных карциномах опухолевые почки, расположенные в озерах слизи, считать не следует;
— в медуллярной карциноме в зоне выраженного воспалительного инфильтрата разрозненные опухолевые клетки не отличаются от истинных опухолевых почек, поэтому считать их следует с большой осторожностью;
— в микропапиллярной карциноме не следует в подсчет опухолевых почек включать плохо дифференцированные кластеры (5 клеток и более);
— во всех типах аденокарцином фрагментация желез в зоне выраженного (часто нейтрофильного) воспалительного инфильтрата также может быть с трудом отличима от опухолевых почек.
В случаях, когда точное количество опухолевых почек не может быть посчитано, в Заключении следует писать: «опухолевые почки не могут быть оценены», с последующим пояснением. В материале резекций прямой кишки по поводу рака после неоадъювантной терапии опухолевые почки не следует считать, поскольку в этих случаях их прогностическое значение не доказано.
Опухолевое почкование имеет доказанное прогностическое значение в трех ситуациях:
1) в случаях эндоскопических резекций pT1-раков, когда опухолевое почкование ассоциировано с метастазами в лимфатические узлы, показана хирургическая резекция;
2) у пациентов со II стадией, когда опухолевое почкование ассоциировано с короткой безрецидивной выживаемостью, целесообразна адъювантная терапия;
3) при оценке статуса опухолевого почкования в пред- операционной биопсии, что может помочь пациенту в выборе неоадъювантной терапии и потенциально предсказать регрессию опухоли.
Наличие иммунного микроокружения ассоциировано с лучшим прогнозом и микросателлитной нестабильностью (как независимым от прогноза фактором). Иммунное окружение следует оценивать по опухольинфильтрирующим лимфоцитам и тканевой реакции, подобной болезни Крона (Crohn) [2]:
— тканевая реакция, подобная болезни Крона, — более 3 лимфоидных фолликулов в фокусе выраженной воспалительной реакции;
— опухольинфильтрирующие лимфоциты (TILs) — наличие лимфоцитов (но не гранулоцитов) строго между опухолевыми клетками, считается на 5 полях зрения при об. ×40, среднее значение TILs вычисляется как общее количество лимфоцитов, деленное на 5.
Показано, что среднее число более 2 TILs в поле зрения и выраженная тканевая реакция, подобная болезни Крона, являются независимыми благоприятными прогностическими факторами. Другая известная схема подсчета TILs, основанная на рекомендациях International TILs Working Group, была предложена Y. Iseki и соавт. [6], однако в официальной классификации она не упоминается.
Для оценки опухолевого ответа на терапию предлагается использовать любую из нижеприведенных шкал оценки (табл. 4).
Таблица 4. Сравнительная характеристика систем оценки ответа опухоли на терапию [7, 8]
Примечание. AJCC — American Joint Committee on Cancer; MSKCC — Memorial Sloan Kettering Cancer Center; * — в оригинальной работе — пищеводная стенка.
Диагностическая молекулярная патология
В 5-м издании классификации добавлен большой раздел, посвященный молекулярной диагностике и молекулярным прогностическим факторам колоректального рака. Найдены соответствия между двумя различными классификациями, основанными на двух различных подходах: геномном (по ДНК) и транскриптомном (по РНК).
В соответствии с геномной классификацией выделены две большие группы колоректального рака: гипермутационные и негипермутационные, которые соответствуют молекулярным путям с развитием микросателлитной и хромосомной нестабильности соответственно.
Гипермутационные раки (около 15%) имеют высокую частоту мутаций и часто ассоциированы с MSI из-за гиперметилирования промотера гена MLH1 или инактивации ДНК через механизм MMR (13%). Почти все опухоли имеют CpG-фенотип и множество неактивных (silenced) генов из-за гиперметилирования промотера. Малое число опухолей является наследственными и относится к синдрому Линча (Lynch) или соматическим мутациям в MMR. Около 2—3% раков относят к ультрамутационным с чрезвычайно высоким уровнем мутаций, характерной заменой нуклеотидов (C→А), приводящей к наличию мутации, инактивирующей корректирующую функцию экзонуклеазного домена ДНК-реплицирущего фермента POLE (или реже POLD1), что, в свою очередь, приводит к ошибкам при спаривании оснований во время репликации ДНК. Ультрамутационные и гипермутационные часто объединяют в единую группу, поскольку показана достоверно более высокая частота мутаций по сравнению с негипермутационными раками.
Негипермутационные раки (85%) микросателлитно-стабильны и имеют низкую частоту мутаций, однако в них наблюдается высокая частота изменений (увеличение/уменьшение) числа копий соматических генов (SCNA, somatic copy-number alteration) на уровне плеча хромосомы. Гены, которые часто мутированы в негипермутированных раках, — APC (80%), TP53 (60%), KRAS (45%), а также другие (табл. 5).
Таблица 5. Самые частые мутации и локусы изменения числа копий участков хромосом в гипермутационных и негипермутационных раках
Чаще всего данные изменения (табл. 6) находят отражения в WNT-, MAPK- и PI3K-сигнальных путях и в инактивации TGF-β- и p53-ингибиторных путей, что может служить основой для таргетной терапии. WNT-сигнальный путь активируется в 97% гипермутационных раков и в 93% негипермутационных.
Впервые достигнут консенсус по молекулярным подтипам колоректального рака (рис. 4). На основании транскриптомного профиля выделены четыре подтипа (consensus molecular subtype, CMS). Почти все гипермутационные (по генетической классификации) раки относятся к первой категории (CMS1, MSI-immune, 14%). Эти раки характеризуются частыми мутациями гена BRAF, метиляторным фенотипом, низкими SCNA, выраженным иммунным ответом — инфильтрацией CD8+ лимфоцитами, что обусловливает потенциальный ответ на ингибиторы контрольных точек иммунного ответа. Остальные микросателлитно-стабильные раки делятся на три подтипа: CMS2 (канонические, 37%), CMS3 (метаболические, 13%) и CMS4 (мезенхимальные, 23%). Тем не менее около 13% всех колоректальных раков не укладываются в достигнутый консенсунс, представляют собой раки с переходным фенотипом или внутриопухолевой гетерогенностью и отнесены к неклассифицируемому подтипу (см. рис. 4).
Рис. 4. Геномная и транскриптомная классификации колоректального рака [1].
Выделены биомаркеры с установленным предикторным значением и биомаркеры с частично установленным предикторным значением или находящиеся в стадии разработки (см. табл. 6).
Таблица 6. Предиктивные маркеры колоректального рака [1]
Биомаркеры с установленным предикторным значением
RAS-гены, к которым относятся KRAS и NRAS, имеющие терапевтическое значение. По международным рекомендациям подлежат анализу 12, 13, 59, 61, 117 и 146-й кодоны генов KRAS и NRAS, поскольку они коррелируют с устойчивостью к моноклональным антителам к внеклеточному домену EGFR (HER1). Эти антитела (цетуксимаб и панитумумаб) предотвращают димеризацию EGFR и последующее развитие онкогенных сигнальных путей. Почти 50% колоректальных раков имеют мутации гена KRAS и устойчивы к анти-EGFR-терапии, однако оставшиеся 40—60% опухолей с геном KRAS дикого типа хорошо отвечают на данную терапию.
BRAF. Мутации гена BRAF (чаще в районе 600-й аминокислоты, V600E) сопряжены с неблагоприятным прогнозом, используются для исключения синдрома Линча. Есть данные об отсутствии эффекта от анти-EGFR-терапии у пациентов с мутацией V600E.
Микросателлитная нестабильность. Наличие микросателлитной нестабильности — ключевой момент при синдроме Линча. Микросателлитная нестабильность, ассоциированная с геном BRAF дикого типа, является предиктором хорошего прогноза. С терапевтических позиций микросателлитная нестабильность снижает эффект от химиотерапии фторурацилом и является основанием для назначения иммунотерапии опухоли, в том числе блокаторов PD-L1, особенно в тех случаях, когда традиционная терапия не оказала эффекта.
Биомаркеры с частично установленным предикторным значением или находящиеся в стадии разработки
Успех PD-1/PD-L1-ингибиторов в лечении микросателлитно-нестабильных раков является обнадеживающим, однако имеет много ограничений в биологии и стадии опухоли.
Ген PIK3CA кодирует каталитическую субъединицу PI3K и подвержен мутациям в 10—20% случаев колоректального рака, которые затрагивают преимущественно экзоны 9 и 20. В колоректальных раках с геном RAS дикого типа мутации гена PIK3CA ассоциированы с неблагоприятным прогнозом и плохим ответом на терапию моноклональными антителами к EGFR. С другой стороны, мутация PIK3CA сопряжена с успешной адъювантной терапией ацетилсалициловой кислотой.
c-Met, рецепторная тирозинкиназа часто гиперэкспрессируется в гастроинтестинальных опухолях; аберрантная экспрессия, активация, амплификация и мутация гена MET наблюдаются в некоторых группах колоректального рака и могут являться потенциальными предиктивными маркерами к терапии ингибиторами c-Met.
«Жидкостная биопсия» — анализ периферической крови пациента. Может быть использована в диагностике метастатического колоректального рака и для определения предиктивных маркеров противоопухолевой терапии. Среди всех потенциальных тестов (обнаружение циркулирующих опухолевых клеток, экзосом, внеклеточной ДНК) выявление мутаций в генах (K)RAS и BRAF-мутаций сейчас доступно в некоторых центрах и с большой вероятностью станет широко распространено в ближайшем будущем.
Любопытно отсутствие упоминания о маркерах стволовых клеток и опухолевого микроокружения, которые являются активно развивающимися областями в онкологии и которым посвящено большое количество публикаций.
Нейроэндокринные опухоли. Раздел нейроэндокринных опухолей существенных изменений не претерпел и включает:
‒ нейроэндокринную опухоль (NET);
‒ нейроэндокринную карциному (NEC);
‒ смешанную нейроэндокринную/ненейроэндокринную карциному (8154/3), которая ранее именовалась как смешанная аденонейроэндокринная карцинома (8244/3).
Нейроэндокринные опухоли чаще развиваются в прямой кишке, отмечается незначительное увеличение заболеваемости в 1,5 раза за последние 20 лет. Не рекомендовано использовать термин карциноид для обозначения нейроэндокринной опухоли G1, т.е. термин карциноид исключен. Добавлена новая подрубрика — нейроэндокринная опухоль G3 с кодом, идентичным нейроэндокринной опухоли G2 (8249/3), однако критерии еще не определены.
Заключение
Классификация аденокарцином толстой кишки по сравнению с 2010 г. изменилась частично, исключены крибриформная комедоаденокарцинома, веретеноклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, добавлены карцинома с саркоматозным компонентом, дискогезивная (poorly cohesive) карцинома и аденомоподобная карцинома. Введены дополнительные характеристики опухоли — опухолевое почкование (tumor budding) и иммунное микроокружение, имеющие прогностическое значение. На основании секвенирования генома выделены гипермутационные и негипермутационные раки и на основании транскриптомного профиля CMS1 (раки с MSI, 14%), CMS2 (канонические, 37%), CMS3 (метаболические, 13%), CMS4 (мезенхимальные, 23%), а также неклассифицируемый подтип (около 13%).
Работа выполнена в рамках госзадания ФГБОУ ВО МГУ им. М.В. Ломоносова с использованием оборудования, приобретенного по Программе развития ФГБОУ ВО МГУ им. М.В. Ломоносова до 2020 г.
1 Зона с максимально выраженным процессом, опухолевым почкованием.