Адипонектин что это такое

Адипопектин: влияние на липидный обмен

Жировая ткань традиционно считалась хранилищем энергии. Из-за резкого роста ожирения и его метаболических последствий, жировая ткань приобрела огромный научный интерес. Сейчас он считается активным эндокринным органом, регулирующим жировую массу и гомеостаз питательных веществ. Он высвобождает большое количество биоактивных медиаторов (адипокинов), которые модулируют гемостаз, артериальное давление, метаболизм липидов и глюкозы, воспаление и атеросклероз. Жировая ткань состоит из адипоцитов, встроенных в рыхлую соединительнотканную сеть, содержащую предшественников адипоцитов, фибробласты, иммунных клеток и другие типы клеток. Хотя жировая ткань является основным источником продукции цитокинов, все еще остается неясным, какая доля цитокинов, продуцируемых адипоцитами, по сравнению с общими цитокинами, продуцируемыми всеми другими тканями. Цитокины и другие биологически активные вещества, продуцируемые адипоцитами, включают адипонектин, лептин, резистин, висфатин, фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), интерлейкин (IL-6), хемоаттрактантный белок моноцитов-1 (MCP-1), ингибитор активатора плазминогена. (PAI-1), ангиотензиноген, ретинол-связывающий белок-4, сывороточный амилоид A (SAA) и другие. В то время как лептин и адипонектин являются истинными адипокинами, которые, по-видимому, продуцируются исключительно адипоцитами, TNF-α, IL-6, MCP-1, висфатин и PAI-1 экспрессируются на высоких уровнях в активированных макрофагах и / или других клетках.

Белковая структура адипонектина.

Адипонектин состоит из N-концевой вариабельной области, за которой следует консервативный коллагеновый домен, который гомологичен по последовательности коллагену VIII и коллагену X, и C-концевому глобулярному домену, который показывает значительное сходство последовательностей с фактором комплемента C1q. Третичная структура глобулярного домена напоминает TNF-α, а эффективность адипонектина связана с высокомолекулярным комплексом (комплекс HMW) и посттрансляционными модификациями, например, гликозилированием и гидроксилированием. и гликозилирование четырех лизинов в коллагеновом домене адипонектина играет важную роль в повышении способности субфизиологических концентраций инсулина ингибировать глюконеогенез в гепатоцитах. Глобулярные домены адипонектин образуют гомотримеры, которые существуют в виде димеров тримеров (гексамеров) и высокомолекулярных (HMW) комплексов. Таким образом, циркулирующий адипонектин образует широкий спектр мультимеров, включая тримеры, гексамеры и высокомолекулярные (HMW) мультимер. Мутации в гене Adipo Q приводят к нарушению мультимеризации и / или нарушению секреции адипонектина адипоцитами, оба из которых связаны с развитием инсулинорезистентности и диабета 2 типа. Более того, снижение уровня адипонектина было связано с инсулинорезистентностью, дислипидемией и атеросклерозом у людей и грызунов.

Существуют две различные изоформы рецептора адипонектина, AdipoR1 и AdipoR2. Поскольку рецепторы адипонектина экспрессируются в основном в жировых клетках, адипонектин может играть важную роль в регуляции метаболизма жировой ткани аутокринным и / или паракринным образом. В тканях человека AdipoR1 экспрессируется главным образом в скелетных мышцах, тогда как AdipoR2 преимущественно экспрессируется в печени. Эти рецепторы также широко экспрессируются в периферических тканях и головном мозге. Они высоко экспрессируются в PVN, миндалевидном теле, области постремы и диффузно локализуются в перивентрикулярных областях. Рецепторы адипонектина имеют различную аффинность связывания с глобулярным и полноразмерным адипонектином. AdipoR1 является рецептором с высоким сродством к глобулярному адипонектину, но рецептором с очень низким сродством к адипонектину полной длины, тогда как AdipoR2 представляет собой рецептор с промежуточным сродством к глобулярному адипонектину и адипонектину полной длины. Рецепторы адипонектина (Adipo R) 1 и 2 представляют собой семь трансмембранных доменов, но структурно и функционально они отличаются от рецепторов, связанных с G-белком. Они опосредуют фосфорилирование AMPK и ацетил-КоА-карбоксилазы.

Механизм действия адипонектина.

Исследования in vitro показали, что обе изоформы рецептора адипонектина могут опосредовать повышенное фосфорилирование AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK) и активность PPAR-альфа за счет связывания адипонектина, таким образом активируя окисление жирных кислот и поглощение глюкозы. Фармакологический эффект тиазолидиндионов на повышение чувствительности к инсулину включает увеличение общего, а также HMW адипонектина.

Адипонектин снижает содержание триглицеридов в тканях и регулирует передачу сигналов инсулина: в скелетных мышцах адипонектин увеличивает экспрессию молекул, участвующих в транспорте жирных кислот, таких как CD36, ацил-кофермент А-оксидаза, участвующий в сжигании жирных кислот и разобщении. белок 2, необходимый во время рассеивания энергии. Эти изменения привели к снижению содержания триглицеридов в скелетных мышцах. Сообщалось, что повышенное содержание триглицеридов в тканях мешает инсулино-стимулированной активации фосфатидилинозитол (PI) 3-киназы и последующей транслокации транспортера глюкозы4 и захвату глюкозы, что приводит к инсулинорезистентности. Таким образом, снижение содержания тканевых триглицеридов в мышцах может способствовать улучшению передачи сигнала инсулина.

Адипонектин активирует рецептор-активатор фосфорилирования белков (PPAR-α): адипонектин увеличивает сжигание жирных кислот и потребление энергии за счет активации PPAR-α, что приводит к снижению содержания триглицеридов в печени и скелетных мышцах и, таким образом, к увеличению инсулина. чувствительность.

Источник

Адипонектин ADIPOQ: G276T в Москве

Лабораторное исследование для определения мутации гена адипонектина. Наличие мутации G276Т влияет на функциональную активность адипонектина, в связи с чем увеличивается риск развития ожирения, инсулинорезистентности, сахарного диабета второго типа и метаболического синдрома.

Приём и исследование биоматериала

Когда нужно сдавать анализ Адипонектин ADIPOQ: G276T?

Уточнение причин развития абдоминального ожирения, инсулинорезистентности, сахарного диабета второго типа, метаболического синдрома.

Подробное описание исследования

Абдоминальное ожирение — накопление избыточного жира в области живота и брюшной полости — и связанные с ним инсулинорезистентность (невосприимчивость клеток к инсулину), сахарный диабет второго типа, метаболический синдром (нарушение обмена жиров и углеводов), артериальная гипертензия (патологическое повышение артериального давления) и другие патологии являются одними из серьезнейших медико-социальных проблем современности.

Жировая ткань секретирует значительное количество гормонов и других биологически-активных веществ: лептин, резистин, фактор некроза опухоли-α, адипонектин, висфатин, интерлейкин-6, ангиотензиноген и др. Клетки жировой ткани (адипоциты) влияют на обмен жиров и углеводов, процессы воспаления, свертывания крови, иммунитета и множество других функций организма.

Ожирение имеет генетическую составляющую и проявляется при снижении двигательной активности и переедании. В настоящее время найдено множество генов-кандидатов, предположительно участвующих в патогенезе ожирения и связанных с ним заболеваний.

Важным связующим звеном между абдоминальным ожирением и инсулинорезистентностью, сахарным диабетом второго типа, метаболическим синдромом и артериальной гипертензией является адипонектин.

Адипонектин (AdipoQ) — гормон, который вырабатывается адипоцитами белой жировой ткани. Он поддерживает баланс жиров и углеводов в организме, участвуя в их метаболизме за счет повышения чувствительности тканей к инсулину и снижения синтеза триглицеридов. У женщин содержание адипонектина на 40% выше, чем у мужчин.

Синтез и концентрация адипонектина в сыворотке крови снижаются при ожирении и/или абдоминальном распределении жировой ткани. Адипонектин повышает аппетит и снижает расход энергии при голодании путем воздействия на центральную нервную систему.

У пациентов с сахарным диабетом второго типа уровень адипонектина ниже, чем у лиц без нарушений углеводного обмена. Высокие концентрации адипонектина в крови ассоциированы с низким риском развития сахарного диабета второго типа.

Адипонектин участвует в разных клеточных механизмах защиты от атеросклероза, характеризующегося нарушением обмена жиров и формированием холестериновых отложений в сосудистой стенке, которые сужают просвет сосудов вплоть до полной закупорки. Когда агрессивные факторы — липопротеины низкой плотности, химические вещества или механическое воздействие — повреждают сосудистую стенку, адипонектин накапливается и подавляет связывание моноцитов с клетками эндотелия. Он уменьшает также индуцированную факторами роста пролиферацию клеток гладкой мускулатуры сосудистой стенки путем подавления (ингибирования) процессинга МАР-киназы.

Продукция адипонектина в организме контролируется геном адипонектина, который локализован на длинном плече третьей хромосомы в локусе 3q27. Ген AdipoQ экспрессируется только в жировой ткани. Уровень адипонектина во многом зависит от структурных особенностей гена адипонектина.

Данное лабораторное исследование позволяет определить наличие наиболее изученной мутации гена адипонектина G276Т, которая влияет на функциональную активность гормона, в связи с чем увеличивает риск развития ожирения, инсулинорезистентности, сахарного диабета второго типа и метаболического синдрома.

Источник

Полный текст:

Аннотация

В последние годы активно обсуждается самостоятельная роль жировой ткани в патогенезе ожирения и связанных с ним осложнений. Жировая ткань также является ключевым фактором в развитии и прогрессировании инсулинорезистентности. Среди адипокинов, секретируемых жировой тканью и влияющих на развитие инсулинорезистентности и метаболических нарушений, наиболее изучены лептин, адипонектин, резистин, висфатин. Этим адипокинам посвящен настоящий обзор.

Ключевые слова

Для цитирования:

For citation:

Kosygina A.V., Vasyukova O.V. New evidence for the pathogenesis of obesity: adipokines are adipose tissue hormone. Problems of Endocrinology. 2009;55(1):44-50. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl200955144-50

Лептин — гормон жировой ткани, открытый в 1994 г. американскими исследователями Y. Zhang, R. Proenca и соавт. [1]. Синтез лептина контролируется геном лептина — LEP. Лептин вырабатывается адипоцитами пропорционально массе жировой ткани [2, 3], причем его продукция в подкожной жировой клетчатке выше, чем в висцеральных жировых депо [4—6]. Стимулируют секрецию лептина фактор некроза опухолей-а (ФНОа), инсулин, глюкокортикоиды, эстрогены, интерлейкин-1. Тормозят секрецию лептина катехоламины, андрогены, свободные жирные кислоты, гормон роста, тиреоидные гормоны, агонисты активируемого пролифератором пероксисом рецептора-у, а также переедание и высокожировая диета. В крови лептин циркулирует как в свободном, так и в связанном с белками состоянии. Рецепторы лептина относятся к классу цитокиновых типа 1. Форма рецептора лептина, содержащая длинный внутриклеточный домен, локализуется преимущественно в гипоталамусе и лишь отчасти — в периферических тканях, в том числе жировой [7—9]. Считается, что связывание лептина именно с этой формой рецептора изменяет экспрессию многих гипоталамических нейропептидов [8, 10—13], способствуя снижению потребления пищи и, соответственно, массы тела.

Через стимуляцию активности симпатической нервной системы лептин также может снижать потребление энергии и увеличивать ее расход. Однако установлено, что лептиновый путь регуляции энергетического гомеостаза не зависит от серотонинового пути [14—16]. Таким образом, в организме человека система, регулирующая энергетический гомеостаз, включает дублирующие друг друга механизмы.

Лептин снижает аппетит и потребление пищи, повышает расход энергии, изменяет метаболизм жиров и глюкозы. Предполагается, что функция лептина в регуляции энергетического баланса как сигнала «адипостата» направлена в большей степени на предотвращение снижения энергетических запасов в организме, чем их увеличения, и, таким образом, предотвращение развития ожирения. Опубликованы данные, свидетельствующие об ау- то/паракринном влиянии лептина на метаболическую активность адипоцитов: тормозящем в отношении липогенеза и стимулирующем в отношении липолиза [17].

Важнейшей функцией лептина является его ан- тистеатогенное действие. Воздействуя на активность АМФ-киназы, он способствует увеличению окисления жирных кислот в мышцах и тем самым снижению содержания интрамиоцеллюлярных липидов и улучшению чувствительности к инсулину. Предполагается, что подобно инсулину, регулирующему внутриклеточный гомеостаз глюкозы и предотвращающему развитие глюкозотоксичности, лентин регулирует внутриклеточный гомеостаз жирных кислот, предохраняя от развития липоток- сикоза.

В ряде исследований показано, что лептин тормозит транскрипцию гена инсулина и его секрецию. Влияние лептина на секрецию инсулина может также опосредоваться через симпатическую нервную систему. С другой стороны, длительные инфузии инсулина или увеличение его содержания выше физиологического сопровождаются повышением уровня лептина [18—21].

Наиболее ярким примером роли лептина в контроле массы тела и энергетического гомеостаза является моногенная модель ожирения при врожденном дефиците лептина. В 1997 г. С. Montague и соавт. [22] описали двух детей с выраженным ожирением и неопределяемым уровнем лептина в сыворотке. Дети были от близкородственного брака, из Пакистана, и имели гомозиготную мутацию (AG133) гена лептина (LEP), которая нарушала синтез белка [22]. На сегодняшний день опубликованы данные о 12 пациентах с врожденным дефицитом лептина вследствие мутации гена LEP, из них 3 пациента — взрослые [22—24]. Дети с врожденным дефицитом лептина имеют нормальную массу при рождении, но уже в течение первых месяцев жизни у них отмечается повышенный аппетит, что приводит к катастрофически быстрому набору избыточной массы. Для них характерны полифагия с проявлением агрессии при попытке ограничения питания и ранняя выраженная гипер- инсулинемия, сопровождающаяся развитием сахарного диабета 2-го типа (СД2) нередко на 3—4-й декаде жизни [25]. Клинически ожирение равномерное, с преимущественным развитием подкожно-жировой клетчатки; умственное развитие детей не нарушено. Врожденный дефицит лептина сочетается с гипогонадотропным гипогонадизмом и вторичным гипотиреозом, требующим у части пациентов заместительной терапии левотироксином. Экспериментальные исследования предполагают важную роль лептина в синтезе и секреции тиреотропного гормона [26, 27].

Дети с дефицитом лептина имеют нормальные показатели линейного роста и уровня инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1). Однако гипого- надотропный гипогонадизм сопровождается отсутствием пубертатного ускорения роста, поэтому конечный рост этих пациентов ниже популяционного [25]. Еще одной особенностью врожденного дефицита лептина является наличие выраженного Т- клеточного иммунодефицита, что клинически проявляется частыми инфекционными заболеваниями с высоким риском смертности [28].

Уникальность данного генетического дефекта — возможность эффективного лечения: подкожное введение рекомбинантного человеческого лептина приводит к выраженному уменьшению полифагии уже на 3-й день лечения, нормализует исходно низкий уровень основного обмена, и, в конечном итоге, наблюдается стойкое снижение массы тела с достоверным уменьшением массы свободного жира [25, 29, 30]. Через 1 мес лечения исследователи отмечали нормализацию тиреоидных гормонов с полной отменой заместительной терапии. Кроме того, лечение рекомбинантным лептином сопровождалось самостоятельной индукцией пубертатного развития как у взрослых, так и у подростков и не вызывало преждевременного полового развития у детей допубертатного возраста [29].

Вместе с тем у большинства лиц с ожирением имеются повышенный уровень лептина в крови и «лептинорезистентность». В настоящее время точные механизмы лептинорезистентности при ожирении не известны, но предполагают, что она связана с нарушением передачи сигнала лептина (например, мутации лептино-меланокортинового пути) или его прохождения через гематоэнцефалический барьер [31].

Адипонектин был идентифицирован четырьмя независимыми группами исследователей в 1995 и 1996 гг., использовавших различные методы его выделения, поэтому ему были даны различные названия: apMl (Adipose Most abundant Gene transcript 1), АсгрЗО (adipocyte complement related protein), adipoQ и GBP28 (gelatine binding protein 28) 34.

Адипонектин — белок с мол. массой 30 KDa, продукт гена ADIPOQ (3q27), обладающий высоким сродством к коллагену VIII и X типов и Clq компоненту комплемента [32—35]. Четвертичная структура глобулярного домена имеет значительное сходство с ФНОа [36]. Адипонектин экспрессируется зрелыми адипоцитами, преимущественно подкожной жировой ткани [37].

В крови адипонектин циркулирует в виде нескольких изоформ (тример, гексамер, мультимер); при этом наибольшей биологической активностью обладает именно высокомолекулярная форма адипонектина [36]. Содержание циркулирующего адипонектина в кровотоке значительно — около 10— 16 мкг/мл, что составляет 0,1% от общего количества белка сыворотки [38].

В настоящее время идентифицированы рецепторы адипонектина — AdipoR 1 и 2 [39]. Они содержат 7 трансмембранных доменов, но структурно и функционально отличаются от G-протеинсвя- занных рецепторов. AdipoRl экспрессируется преимущественно в мышцах и функционирует как высокоаффинный рецептор для глобулярной формы адипонектина и низкоаффинный для длинной молекулы. AdipoR2 преимущественно экспрессируется в печени и функционирует как среднеаффинный рецептор для обеих форм адипонектина. Таким образом, биологические эффекты адипонектина зависят не только от его концентрации и изоформ, но и от уровня экспрессии его рецепторов.

По основному метаболическому эффекту адипонектин можно охарактеризовать как «инсулино- сенситайзер» [36, 40].

Известно, что в печени адипонектин повышает чувствительность к инсулину — как непосредственно через рецептор инсулина, так и опосредованно, снижая выброс неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК) и глюконеогенез и повышая окисление жирных кислот. В мышцах адипонектин стимулирует утилизацию глюкозы и окисление жирных кислот [41]. Эти эффекты опосредованы повышением фосфориляции рецептора инсулина, активацией рецепторов PPARa и АМФ-про- теинкиназы в печени, мышечной и жировой ткани, ингибированием ядерного фактора кВ (NF кВ) [36, 40].

В эксперименте у грызунов с дефицитом адипонектина (ADIPOQ-/-) развивались такие нарушения, как инсулинорезистентность, нарушение толерантности к глюкозе, гиперлипидемия и гипертензия [42—44].

Уровень адипонектина в плазме отрицательно коррелирует с индексом массы тела (ИМТ), причем снижение его уровня наиболее значимо при преобладании висцерального компонента жировой ткани [39].

Вместе с тем, согласно клиническим исследованиям, лица с нарушениями углеводного обмена (СД2) имеют статистически значимо более низкие концентрации адипонектина сыворотки, чем пациенты с нормогликемией при равной степени ожирения, оцененной по И МТ [45, 46]. В исследовании С. Weyer и соавт. [47] было показано, что концентрации адипонектина в сыворотке у индейцев Пима, отличающихся высокой заболеваемостью СД2, в среднем ниже, чем в европеоидной популяции, и положительно коррелируют с уровнем чувствительности к инсулину, оцененным клэмп-тес- том. В этом же исследовании было продемонстрировано, что те пациенты, которые изначально имели более высокие показатели адипонектинемии, в дальнейшем реже страдали СД2, что также может свидетельствовать о возможной протективной роли адипонектина в развитии нарушений углеводного обмена [48, 49].

Не менее важный метаболический эффект адипонектина — его ангиопротекторное и антиатеро- генное действие. В пределах стенки сосуда адипонектин ингибирует адгезию моноцитов, снижая экспрессию адгезивных молекул, ингибирует трансформацию макрофагов в пенные клетки и снижает сосудистую пролиферацию в ответ на ростовые факторы [50, 51]. Так, у адипонектин-нока- утных мышей толщина интимы через 3 нед после повреждения сосудистой стенки была значительно больше, чем у дикого типа мышей [52], и напротив, трансгенная гиперэкспрессия адипонектина у экспериментальных мышей препятствует гиперпролиферации интимы и формированию атеросклеротических бляшек [53]. Кроме этого, адипонектин стимулирует продукцию оксида азота в эндотелиальных клетках и стимулирует ангиогенез [54].

В исследовании С. Zoccali и соавт. [55] было показано, что у людей с «высоконормальным» содержанием адипонектина в сыворотке отмечается более низкий уровень смертности, связанной с сердечно-сосудистой патологией. N. Ouchi и соавт. [50] в многолетнем исследовании продемонстрировали, что у лиц с ишемической болезнью сердца (ИБС) концентрация адипонектина значительно ниже, чем в группе контроля, сопоставимой по ИМТ и возрасту. Исследование 2004 г. в США, включившее 18 тыс. пациентов, доказало, что низкий уровень адипонектина является независимым фактором риска развития инфаркта миокарда [56]. В работе Y. Iwashima и соавт. [57], изучавших роль адипонектина в развитии гипертензии, у лиц с высоким артериальным давлением были выявлены значительно более низкие уровни адипонектина, чем в группе контроля, и при проведении мульти- вариационного регрессионного анализа, учитывавшего такие показатели, как возраст, ИМТ, уровень триглицеридов и уровень инсулинорезистентности, оцененный при помощи индекса НОМА, было показано, что низкий уровень адипонектина — независимый предиктор развития артериальной гипертензии.

В популяционном исследовании, проведенном в Японии, было продемонстрировано, что риск развития ИБС и других метаболических нарушений выше у пациентов с уровнем адипонектина плазмы ниже 4 мкг/мл. Большинство современных авторов называют это состояние «гипоадипонектинемией» [58]. Причины гипоадипонектинемии могут быть врожденными, связанными с мутациями гена адипонектина (первичная гипоадипонектинемия), и приобретенными — вследствие ожирения (вторичная гипоадипонектинемия).

К настоящему моменту обнаружено несколько клинически значимых полиморфизмов в гене адипонектина. Один из таких полиморфизмов — SNP276 — ассоциирован с низким уровнем адипонектина сыворотки, ожирением, инсулинорези- стентностью и предрасположенностью к развитию СД2 [59]. Другой полиморфизм — SNP164 — также связан со значительной гипоадипонектинемией, инсулинорезистентностью и развитием артериальной гипертензии [57]. Также описаны несколько мутаций гена ADIPOQ, из которых клиническое значение имеют мутации Argl 12Cis и Не 164Thr, которые сопровождаются неспособностью молекул адипонектина объединяться в тримеры, что приводит к нарушению секреции адипонектина и проявляется гипоадипонектинемией. Мутации Gly84Arg и Gly90Ser приводят к нарушению образования высокомолекулярной формы адипонектина, что клинически ассоциировано с развитием диабета [60].

На основании вышеизложенного можно сказать, что адипонектин — уникальный адипокин, обладающий антидиабетической, противовоспалительной и антиатерогенной активностью.

Висфатин был выделен в 2004 г. группой японских исследователей как гормон, который продуцируется преимущественно висцеральной жировой тканью и обладает инсулиномиметическими свойствами [61]. Целью этого исследования была идентификация новых адипоцитокинов именно висцеральной жировой ткани, с которой связано развитие метаболического синдрома. A. Fukuhara и соавт. [62] обнаружили, что ранее идентифицированный фактор роста предшественников В-лимфоци- тов — PBEF (pre-B cell colony-enhancing fastor), синтезируемый в костном мозге, печени и скелетных мышцах, высоко экспрессируется в висцеральной жировой ткани. Это вещество получило название — висфатин.

Висфатин — 52-KDa белок с кристаллической структурой [63, 64], циркулирующий в кровотоке в виде мономерных и димерных форм и обладающий свойствами цитокина и фермента, участвующего в биосинтезе никотинамид-аденин-динуклеотида (НАД), вследствие чего еще одно из названий этого вещества — никотинамид-фосфорибозил-трансфе- раза (Nampt) [65, 66]. Концентрации висфатина в плазме относительно невысоки (в нг/мл) и по отношению к циркулирующему инсулину составляют около 3—10% [67].

На сегодняшний день нет единого представления о физиологической роли висфатина. Все его потенциальные эффекты можно разделить на три группы: каталитические, инсулиномиметические и иммуномодуляторные.

Висфатин как фермент вовлечен в процессы биосинтеза НАД + из никотинамида и таким образом участвует во многих клеточных процессах [63, 68, 69]. Кристаллическая структура висфатина, подобная фосфорибозилтрансферазе типа II, объясняет этот механизм действия висфатина.

Другим аспектом биологической роли висфатина является его иммуномодуляторный эффект. Наряду с адипоцитами значительное количество циркулирующего висфатина вырабатывается макрофагами. При воздействии на сосудистую стенку про- воспалительных агентов (например, окисленных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)) экспрессия висфатина макрофагами в месте повреждения значительно повышается [70]). Рекомбинантный висфатин активизирует лейкоциты и стимулирует синтез цитокинов (интерлейкинов 1 и 6 (ИЛ-1, ИЛ-6) и ФНОа) [71]. В исследовании К. Oki и соавт. [72] было обнаружено, что сывороточные концентрации висфатина коррелируют с уровнем С-реактивного белка и ИЛ-6.

В исследовании A. Fukuhara [61] был показан инсулиномиметический эффект висфатина. При внутривенной инфузии рекомбинантного висфатина ККАу мышам (экспериментальная модель ожирения, инсулинорезистентности и СД2) наблюдалось значительное снижение гликемии, подобное введению инсулина.

Эти данные позволили говорить о физиологической инсулиноподобной роли висфатина в регуляции углеводного обмена. Инсулиномиметические эффекты висфатина также исследованы in vitro. Висфатин, подобно инсулину, стимулирует усвоение глюкозы миоцитами (L6 миоциты) и гепатоцитами (H4IIEC3), синтез триглицеридов и накопление его в преадипоцитах [61]. Эти эффекты висфатина опосредованы его связыванием с рецептором инсулина, фосфориляцией субстратов рецептора инсулина 1 и 2 (IRS 1 и 2). В исследовании A. Fukuhara [61] было показано, что сродство висфатина к рецептору инсулина очень высоко и сравнимо с инсулином. Интересен тот факт, что висфатин стимулирует фосфориляцию IRS 1 и 2 в десятикратно более низкой молярной концентрации, чем инсулин. Используя метод конкурентного связывания, A. Fukuhara и соавт. [61] выяснили, что висфатин связывается с другим участком рецептора, нежели инсулин.

Эпидемиологические данные по висфатину чрезвычайно противоречивы, что можно объяснить различиями исследуемых популяционных выборок и использованием разных методов количественного и качественного определения висфатина в сыворотке [73, 74].

В исследовании A. Fukuhara и соавт. [61], включившем 101 пациента с ожирением, концентрация висфатина в сыворотке положительно коррелировала с объемом висцеральной жировой ткани, оцененным по данным компьютерной томографии. В исследовании J. Berndt и соавт. [75] (187 пациентов) уровень висфатина плазмы положительно коррелировал с ИМТ и процентным содержанием жировой ткани, но не было выявлено такой зависимости от возраста, соотношения объема талии и бедер и объема висцеральной жировой ткани. Более того, не было найдено ассоциации между концентрациями висфатина, глюкозы и инсулина как натощак, так и при проведении клэмп-теста. В работе М.-Р. Chen и соавт. [76] был обследован 61 пациент с СД2 и сопоставимая по основным показателям группа контроля. По данным этого исследования, уровень висфатина сыворотки был значительно выше у пациентов с СД2 и коррелировал с уровнем инсулина натощак, адипонектина, индексом НОМА, что позволило авторам сделать вывод, что висфатин вовлечен в патогенез развития СД. В другом недавно проведенном исследовании, включившем пациентов с ожирением и различными типами нарушений углеводного обмена (22 пациента с СД2, 18 — с нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ) и группа контроля — 40 человек без нарушений углеводного обмена), были получены следующие результаты: в группе больных СД2 концентрации висфатина в плазме оказались достоверно выше, чем в группе пациентов с НТГ и группе контроля, но не было обнаружено взаимосвязи между концентрацией висфатина и ИМТ, артериальным давлением, уровнями адипонектина, С-реактивно- го белка, инсулина, глюкозы и липидным профилем [77]. Несколько исследований продемонстрировали взаимосвязь висфатина и развития гестационного СД и синдрома поликистозных яичников 78.

Резистин — адипоцитокин, получивший свое название вследствие того, что при внутривенном введении его мышам у них развивалась инсулинорезистентность [81]. Резистин был открыт в 2001 г. тремя независимыми группами авторов, использовавших разные методы, и получил соответственно различные названия («Serine/cysteine-rich Adipocyte-Specific Secretory Factor» — ADSF или «foubd in inflammatory zone 3» — FIZZ3 и собственно резистин) [81—83]. Первые исследования этого адипоцитокина показали, что у мышей с ожирением и инсулинорезистентностью уровень резистина был повышен и снижался при применении сенситайзе- ров инсулина — тиазолидиндионов, а иммунонейтрализация резистина приводила к снижению гипергликемии и улучшению чувствительности к инсулину [81], что позволило говорить о потенциальной этиологической роли резистина в развитии ожирения, инсулинорезистентности и СД2.

Резистин принадлежит к семейству протеинов, богатых цистеином, так называемых резистиноподобных молекул — RELMs (resistin-like molecules). У грызунов обнаружены четыре представителя этого семейства: pe3HCTHH/FIZZ3, RELM-a/FIZZl, RELM-P/FIZZ2 и недавно открытый RELM-y, в то время как у человека существует только два аналога — резистин и RELM-fl.

Ген, кодирующий резистин — Retn, у грызунов локализован на 8-й хромосоме, у человека — на 19-й. В исследовании К. Kim и соавт. [83] было показано, что мРНК мышиного и человеческого резистина гомологичны на 64,4%, а структура протеина идентична только на 59%.

Молекула резистина человека содержит 114 аминокислотных остатка и секретируется в виде гомодимера. В системной циркуляции резистин представлен двумя формами — преимущественно в виде гексамеров с высокой молекулярной массой и в значительно меньшем количестве в виде наиболее биологически активных комплексов с низкой молекулярной массой.

У грызунов резистин высоко и специфично экспрессируется белой жировой тканью [84], тогда как у человека экспрессия резистина в адипоцитах происходит на значительно более низком уровне и основным ресурсом резистина в жировой ткани являются макрофаги [85]. Высокий уровень экспрессии резистина обнаружен также в костном мозге, легких, плаценте и поджелудочной железе [86].

Физиологическая роль резистина изучена недостаточно, и данные разных исследований зачастую противоречивы, что может быть объяснено методологическими и популяционными различиями. К тому же, к настоящему времени остается неизвестным точный механизм действия резистина, так как его рецептор не обнаружен.

Недавно были получены новые данные о центральном анорексигенном эффекте резистина [91]. Йнтрацеребровентрикулярное введение рекомбинантного резистина грызунам приводит к снижению аппетита и уменьшению массы, снижая экспрессию орексигенных нейропептидов дугообразного ядра гипоталамуса — агутисвязанного белка и нейропептида Y и повышая экспрессию анорекси- генного нейропептида — CART.

В целях более детального изучения биологических функций резистина были исследованы животные с генетически обусловленными изменениями его экспрессии. У грызунов с трансгенной гиперэкспрессией резистина отмечались быстрое прогрессирование ожирения и более крупные размеры адипоцитов по сравнению с контрольной группой [92]. У этих животных с хронической гиперрези- стинемией отмечались более высокие показатели гликемии, нарушенная толерантность к глюкозе, гиперинсулинемия, гипертриглицеридемия, ассоциированные с периферической и печеночной ин- сулинорезистентностью [93, 94]. В исследовании М. Lazar и соавт. [95] было показано, что эти изменения метаболизма глюкозы происходят без непосредственного воздействия резистина на рецептор инсулина, а сопровождаются усилением экспрессии супрессора сигналинга инсулина — SOCS- 3 и снижением активности транспортеров глюкозы. В исследовании М. Rajala и соавт. [96] было обнаружено, что инфузия рекомбинантного резистина крысам приводит к снижению чувствительности к инсулину преимущественно на уровне печени за счет усиления глюконеогенеза. У мышей с нокаутом гена резистина отмечались более низкая гликемия натощак, нормальная толерантность к глюкозе, несмотря на высокое содержание жиров в диете, за счет снижения продукции глюкозы в печени вследствие активации печеночной АМФ-про- теинкиназы и снижения экспрессии ферментов глюконеогенеза — глюкозо-6-фосфата и фосфо- энолпируваткарбоксикиназы. Напротив, при введении резистина этим грызунам отмечалось повышение гликемии примерно на 25% [97].

Интересно отметить, что тиазолидиндионы — агонисты PPAR-y (например, розиглитазон, который повышает уровень адипонектина у пациентов с СД2) также снижают уровень циркулирующего резистина у db/db мышей, улучшая чувствительность к инсулину [98].

Результаты исследований взаимосвязи между резистином и развитием ожирения и инсулинорезистентности у людей довольно противоречивы. Некоторые исследования демонстрируют, что уровень резистина выше у лиц с ожирением, инсулинорези- стентностью и СД2 и положительно коррелирует с ИМТ и объемом висцеральной жировой ткани, индексами инсулинорезистентности и другими маркерами так называемого метаболического синдрома [99—101]. В других исследованиях такой связи обнаружено не было [102, 103]. Спорность результатов этих исследований может быть объяснена тем, что в большинстве работ изучались сравнительно малые группы. Однако в 2007 г. были проведены два крупных исследования в Японии и США, включавшие соответственно 2079 и 2356 человек. В исследовании Н. Osawa и соавт. [104], целью которого было выявление взаимосвязи полиморфизма гена резистина и предрасположенности к развитию СД2, было показано, что один из полиморфизмов в промоторе гена Retn- SN Р-420 — связан с высоким риском развития СД2. В этой же работе была выявлена зависимость уровня резистина плазмы от возраста и пола: уровень резистина был выше у женщин и положительно коррелировал с возрастом; также отмечалась положительная корреляция с индексом НОМА, уровнем ЛПНП, С-реактивного белка независимо от пола и возраста. В исследовании MF. Hivert и соавт. [105] была проанализирована взаимосвязь между уровнями адипоцитокинов, инсулинорезистентностью и риском развития СД2. В этой работе авторам удалось обнаружить, что уровень резистина сыворотки положительно коррелирует с показателями инсулинорезистентности, выше у людей с НТГ, и эта взаимосвязь остается достоверной при проведении мультивариацион- ного анализа, учитывающего показатели ИМТ, пол, возраст и уровни адипонектина и ФНОа.

Исследования последних лет показали, что жировая ткань не только накапливает энергию в виде триглицеридов, но и секретирует целый ряд активных молекул — адипокинов, влияющих на потребление пищи, метаболические процессы, формирование оксидативного стресса и нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, т. е. обладающих различными локальными, периферическими и центральными эффектами.

Источник