Адренокортикотропный гормон это что
Адренокортикотропный гормон это что
Адренокортикотропный гормон (АКТГ) – это гормон передней доли гипофиза, являющийся важнейшим стимулятором коры надпочечников.
ACTH, Adrenocorticotropic hormone, Corticotropin.
Методисследования
Пг/мл (пикограмм на миллилитр).
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Как правильно подготовиться к исследованию?
Общая информация об исследовании
Адренокортикотропный гормон (АКТГ) – это гормон передней доли гипофиза, который секретируется под влиянием выделяемого гипоталамусом кортикотропин-рилизинг-фактора и стимулирует биосинтез и секрецию кортизола в коре надпочечников. Кроме кортизола, в меньшей степени АКТГ обеспечивает синтез андрогенов и в физиологических концентрациях практически не влияет на выработку альдостерона. На уровень АКТГ сильно воздействуют стресс, сон и физические нагрузки, беременность.
Синдром Иценко – Кушинга характеризуется наличием кортикостеромы, или рака надпочечников, что сопровождается гиперпродукцией кортизола. При этом секреция АКТГ значительно снижается.
Болезни Иценко – Кушинга свойственна повышенная функциональная активность гипофиза вследствие гипертрофии его клеток или развития аденомы гипофиза, что приводит к избыточной продукции АКТГ и гиперплазии коры обоих надпочечников; отмечается одновременное повышение концентрации в крови АКТГ и кортизола, а также увеличение выделения с мочой свободного кортизола и 17-кетостероидов.
Синдром эктопической продукции АКТГ – это патологическая секреция АКТГ опухолью негипофизарного происхождения (наиболее часто раком бронха или тимомой, иногда при медуллярном раке щитовидной железы, раке яичника, молочной железы, желудка и толстой кишки), что приводит к повышению уровня АКТГ в крови и в результате к гиперплазии коры надпочечников и повышению секреции кортизола.
Для дифференциальной диагностики между болезнью Иценко – Кушинга и эктопической продукцией АКТГ, при которых уровень АКТГ в плазме крови повышен, применяется проба с кортикотропин-рилизинг-гормоном. У пациентов с болезнью Иценко – Кушинга секреция АКТГ после введения этого гормона значительно возрастает, при АКТГпродуцирующих опухолях негипофизарной локализации уровень АКТГ существенно не изменяется, поскольку клетки этих опухолей не имеют рецепторов к кортикотропин-рилизинг-гормону.
При синдроме Аддисона – возникающей из-за деструктивных процессов первичной недостаточности коры надпочечников – снижается продукция глюкокортикоидов, минералкортикоидов и андрогенов, в ответ на что повышается секреция АКТГ и нарушается ее ритм.
Вторичная и третичная надпочечниковая недостаточность – следствие поражения гипофиза или гипоталамуса – сопровождается, соответственно, снижением концентрации АКТГ и вторичной гипоплазией или атрофией коры надпочечников. Проба с кортикотропин-рилизинг-гормоном позволяет оценить остаточный резерв АКТГ. При поражении гипофиза секреция АКТГ в ответ на введение этого гормона не увеличивается, если же затронут гипоталамус (из-за чего снижается или прекращается выработка кортикотропин-рилизинг-гормона), введение этого гормона приведет к увеличению секреции АКТГ и кортизола.
Синдром Нельсона характеризуется наличием опухоли гипофиза, повышением концентрации АКТГ и вторичной недостаточностью надпочечников и развивается после тотального удаления надпочечников при болезни Иценко – Кушинга.
Таким образом, определение концентрации АКТГ в крови необходимо (в сочетании с тестом на кортизол) для выявления нарушений в системе гипоталамус-гипофиз-надпочечники.
Для чего используется исследование?
Когда назначается исследование?
Что означают результаты?
Причины повышения уровня АКТГ:
Причины снижения уровня АКТГ:
Что может влиять на результат?
Менструальный цикл, беременность, стресс.
Проба с кортикотропин-рилизинг-гормоном проводится по следующей методике: утром натощак берется кровь для измерения АКТГ. Затем внутривенно струйно вводят 100 мкг кортикотропин-рилизинг-гормона и через 30, 45 и 60 минут берут кровь для определения уровня АКТГ повторно. (Услугу по введению кортикотропин-рилизинг-гормона Хеликс не предоставляет).
Кто назначает исследование?
Эндокринолог, терапевт, хирург-онколог, кардиолог.
Адренокортикотропный гормон (АКТГ)
Адренокортикотропный гормон (АКТГ) – это гормон передней доли гипофиза, являющийся важнейшим стимулятором коры надпочечников.
ACTH, Adrenocorticotropic hormone, Corticotropin.
Методисследования
Пг/мл (пикограмм на миллилитр).
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Как правильно подготовиться к исследованию?
Общая информация об исследовании
Адренокортикотропный гормон (АКТГ) – это гормон передней доли гипофиза, который секретируется под влиянием выделяемого гипоталамусом кортикотропин-рилизинг-фактора и стимулирует биосинтез и секрецию кортизола в коре надпочечников. Кроме кортизола, в меньшей степени АКТГ обеспечивает синтез андрогенов и в физиологических концентрациях практически не влияет на выработку альдостерона. На уровень АКТГ сильно воздействуют стресс, сон и физические нагрузки, беременность.
Синдром Иценко – Кушинга характеризуется наличием кортикостеромы, или рака надпочечников, что сопровождается гиперпродукцией кортизола. При этом секреция АКТГ значительно снижается.
Болезни Иценко – Кушинга свойственна повышенная функциональная активность гипофиза вследствие гипертрофии его клеток или развития аденомы гипофиза, что приводит к избыточной продукции АКТГ и гиперплазии коры обоих надпочечников; отмечается одновременное повышение концентрации в крови АКТГ и кортизола, а также увеличение выделения с мочой свободного кортизола и 17-кетостероидов.
Синдром эктопической продукции АКТГ – это патологическая секреция АКТГ опухолью негипофизарного происхождения (наиболее часто раком бронха или тимомой, иногда при медуллярном раке щитовидной железы, раке яичника, молочной железы, желудка и толстой кишки), что приводит к повышению уровня АКТГ в крови и в результате к гиперплазии коры надпочечников и повышению секреции кортизола.
Для дифференциальной диагностики между болезнью Иценко – Кушинга и эктопической продукцией АКТГ, при которых уровень АКТГ в плазме крови повышен, применяется проба с кортикотропин-рилизинг-гормоном. У пациентов с болезнью Иценко – Кушинга секреция АКТГ после введения этого гормона значительно возрастает, при АКТГпродуцирующих опухолях негипофизарной локализации уровень АКТГ существенно не изменяется, поскольку клетки этих опухолей не имеют рецепторов к кортикотропин-рилизинг-гормону.
При синдроме Аддисона – возникающей из-за деструктивных процессов первичной недостаточности коры надпочечников – снижается продукция глюкокортикоидов, минералкортикоидов и андрогенов, в ответ на что повышается секреция АКТГ и нарушается ее ритм.
Вторичная и третичная надпочечниковая недостаточность – следствие поражения гипофиза или гипоталамуса – сопровождается, соответственно, снижением концентрации АКТГ и вторичной гипоплазией или атрофией коры надпочечников. Проба с кортикотропин-рилизинг-гормоном позволяет оценить остаточный резерв АКТГ. При поражении гипофиза секреция АКТГ в ответ на введение этого гормона не увеличивается, если же затронут гипоталамус (из-за чего снижается или прекращается выработка кортикотропин-рилизинг-гормона), введение этого гормона приведет к увеличению секреции АКТГ и кортизола.
Синдром Нельсона характеризуется наличием опухоли гипофиза, повышением концентрации АКТГ и вторичной недостаточностью надпочечников и развивается после тотального удаления надпочечников при болезни Иценко – Кушинга.
Таким образом, определение концентрации АКТГ в крови необходимо (в сочетании с тестом на кортизол) для выявления нарушений в системе гипоталамус-гипофиз-надпочечники.
Для чего используется исследование?
Когда назначается исследование?
Что означают результаты?
Референсные значения: 0 — 46 пг/мл.
Причины повышения уровня АКТГ:
Причины снижения уровня АКТГ:
Что может влиять на результат?
Гемолиз образца, менструальный цикл, беременность, стресс.
Проба с кортикотропин-рилизинг-гормоном проводится по следующей методике: утром натощак берется кровь для измерения АКТГ. Затем внутривенно струйно вводят 100 мкг кортикотропин-рилизинг-гормона и через 30, 45 и 60 минут берут кровь для определения уровня АКТГ повторно.
Кто назначает исследование?
Эндокринолог, терапевт, хирург-онколог, кардиолог.
Литература
Подписка на новости
Оставьте ваш E-mail и получайте новости, а также эксклюзивные предложения от лаборатории KDLmed
Адренокортикотропный гормон и кортизол: их взаимосвязь, нормальное значение и причины отклонения от нормы
» data-image-caption=»» data-medium-file=»https://i1.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/12/Адренокортикотропный-гормон-и-кортизол.jpg?fit=450%2C300&ssl=1″ data-large-file=»https://i1.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/12/Адренокортикотропный-гормон-и-кортизол.jpg?fit=825%2C550&ssl=1″ />
Кортизол играет важную роль, помогая: реагировать на стресс; бороться с инфекцией; регулировать уровень сахара в крови; поддерживать артериальное давление; регулировать метаболизм – использование пищи и энергии. Недостаток и избыток кортизола может вызвать серьезные проблемы со здоровьем.
Адренокортикотропный гормон используется в качестве лекарственного и диагностического средства. АКТГ – важный компонент гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и часто вырабатывается организмом в ответ на биологический стресс.
Что такое адренокортикотропный гормон? Химическая структура и синтез
Адренокортикотропный гормон или АКТГ – полипептид с молекулярной массой 5250, состоящий из 39 аминокислотных остатков в одной цепи, без дисульфидных поперечных связей. Его биологическая активность проявляется в последовательности первых 24 N-концевых аминокислотных остатков, и эта последовательность идентична у всех изученных видов.
Адренокортикотропный гормон вырабатывается кортикотропными клетками передней доли гипофиза. АКТГ секретируется в ответ на выработку кортикотропин-рилизинг-гормона или CRH из гипоталамуса. Действие CRH на высвобождение АКТГ усиливается другим гипоталамическим гормоном – вазопрессином. Производство и секреция АКТГ регулируются глюкокортикоидной обратной связью, при этом АКТГ находится в центре гомеостатической сети, включающей гипоталамус и гипофиз.
Он секретируется в течение дня несколькими прерывистыми импульсами и транспортируется кровью по всему телу. Как и кортизол, уровень адренокортикотропного гормона обычно высокий утром при пробуждении и самый низкий во время сна. Это называется суточным или циркадным ритмом.
На синтез, хранение и высвобождение АКТГ гипофизом влияет стресс, уровни циркулирующих кортикостероидов и 24-часовой циклический ритм, который медленно реагирует на смену дня и ночи и на режим сна. Считается, что все эти регуляторные эффекты опосредуются гипоталамическим рилизинг-фактором кортикотропина или CRF. На уровень АКТГ также воздействуют сон, физические нагрузки и беременность.
Продукция АКТГ может происходить в четырех основных классов опухолей: карцинома бронхов, карцинома яичников, феохромоцитома и эндокринные опухоли передней кишки, такие как карциноид бронхов или тимуса, медуллярная карцинома щитовидной железы и островковые опухоли поджелудочной железы.
Функции адренокортикотропного гормона
Механизм действия АКТГ
CRH высвобождается из гипоталамуса. CRH стимулирует выделение АКТГ передней долей гипофиза. АКТГ действует на кору надпочечников, высвобождая кортизол и андрогены. Повышение уровня кортизола обеспечивает систему отрицательной обратной связи для уменьшения количества CRH, высвобождаемого из гипоталамуса.
АКТГ воздействует на рецепторы, связанные с G-белком, на внеклеточных мембранах фасцикулярной и ретикулярной зон коры надпочечников. cAMP – это вторичная система обмена сообщениями. Активация рецептора g-пары активирует аденилатциклазу, тем самым увеличивая продукцию цАМФ.
Циркадный ритм влияет на секрецию кортизола. Самый высокий уровень кортизола наблюдается рано утром, а самый низкий — вечером. Эта концепция важна для диагностического тестирования.
Как контролируется выработка адренокортикотропного гормона?
Секреция адренокортикотропного гормона контролируется тремя взаимосвязанными областями тела:
Это называется осью гипоталамус-гипофиз-надпочечники или HPA. Когда уровень кортизола в крови низкий, группа клеток гипоталамуса выделяет гормон, называемый кортикотропин-рилизинг-гормоном или CRH. Он стимулирует гипофиз к секреции адренокортикотропного гормона в кровоток.
Высокий уровень адренокортикотропного гормона определяется рецепторами надпочечников. Это стимулирует секрецию кортизола, вызывая повышение его уровня в крови. По мере повышения уровня кортизола начинается снижение высвобождения кортикотропин-рилизинг-гормона из гипоталамуса и адренокортикотропного гормона из гипофиза. В результате начинает падать уровень адренокортикотропного гормона и, как следствие, кортизола. Это называется петлей отрицательной обратной связи.
Стресс, как физический, так и психологический, стимулирует выработку адренокортикотропных гормонов и, следовательно, повышает уровень кортизола.
Что такое кортизол? Химическая структура и синтез
Кортизол – это стероидный гормон, синтезируемый в коре надпочечников из холестерина. Кортизол – производное изопентенилпирофосфата или IPP.
В митохондриях коры надпочечников происходит синтез прегненолона – обычного предшественника стероидных гормонов, например, кортизола. Фермент, катализирующий образование прегненолона через промежуточное соединение 20α-дигидроксихолестерин, называется холестерин десмолазой и представляет собой монооксигеназу. В ее состав в качестве кофактора входим НАДФН. Ему необходим гемсодержащий цитохром P450 в качестве кофермента.
Однако основное вещество в биосинтезе кортизола – это не десмолаза холестерина, а транслоказа холестерина, расположенная на внешней мембране митохондрий. Она транспортирует необходимый холестерин на внутреннюю мембрану митохондрий. Этот белок, известный как «белок StAR» – стероидогенный белок острой регуляции.
Синтез прегненолона начинается с холестерина. Прегненолон покидает митохондрию и превращается в прогестерон 3β-гидроксистероиддегидрогеназой. В эндоплазматическом ретикулуме этот прогестерон превращается в 17α-гидроксипрогестерон под действием фермента 17-стероид- гидроксилазы.
Дальнейшее гидроксилирование с катализом 21-гидроксилазы дает 11-дезоксикортизол. Он превращается в кортизол в митохондрии с помощью стероидной 11бета-гидроксилазы.
Образование кортизола в фасцикулярной зоне коры надпочечников стимулируется адренокортикотропным гормоном или АКТГ гипофиза.
Физиологический эффект
Кортизол активирует катаболические метаболические процессы и обеспечивает организм высокоэнергетическими соединениями.
Кортизол обладает широким спектром действия и оказывает метаболическое воздействие на:
Кортизол задерживает выведение воды и оказывает противовоспалительное действие.
Кортизол участвует в регулировании роста человека.
Цель метаболической активации с помощью кортизола – увеличение доступной энергии в организме, чтобы иметь возможность лучше противостоять одноразовым или повторяющимся физическим и психологическим стрессам. Таким образом, кортизол тесно связан с физическим и психическим стрессом и может считаться наиболее важным гормоном стресса.
Так как, под влиянием кортизола:
Зачем нужен тест на АКТГ и кортизол?
Этот тест может понадобиться, если у пациента наблюдаются симптомы слишком большого или слишком низкого уровня кортизола.
Симптомы высокого уровня кортизола:
Симптомы низкого уровня кортизола:
Этот тест может понадобиться, если у пациента есть симптомы гипопитуитаризма. Симптомы будут различаться в зависимости от тяжести заболевания, но могут включать следующее:
Подготовка к анализу, процедура теста и его риски
Рекомендуется голодать в течение ночи перед тестированием. Тесты обычно проводятся рано утром, потому что уровень гормона меняется в течение дня.
Что происходит во время теста на АКТГ?
Медицинский работник возьмет образец крови из вены на руке с помощью небольшой иглы. После того как игла будет введена, небольшое количество крови будет собрано в пробирку. Может возникнуть легкое покалывание при введении и удалении иглы. Обычно процедура занимает менее пяти минут.
Есть ли риски для теста?
Риск сдачи анализа крови очень невелик. Может появиться легкая боль или синяк в месте введения иглы, но большинство симптомов быстро проходят.
Что означают результаты?
Нормальные результаты АГТГ в крови:
Нормальные результаты уровня кортизола в крови:
Концентрация кортизола в сыворотке крови
от 45 до 225 мкг / л
от 30 до 165 мкг / л
Кортизол присутствует в крови в разном количестве в разное время дня, с пиком концентрации между 6 и 8 часами утра и до минимума около полуночи.
Нормальные утренние уровни кортизола в сыворотке крови демонстрируют типичные колебания в течение дня – циркадный ритм. Наивысшее значение достигается вскоре после пробуждения утром – реакция пробуждения кортизола, CAR. Из-за сильных циркадных колебаний однократное измерение кортизола не имеет смысла. Поэтому для проверки функции коры надпочечников необходимо определить дневной профиль кортизола.
Нормальные диапазоны значений могут незначительно отличаться в разных лабораториях. Некоторые лаборатории используют разные измерения или могут тестировать разные образцы.
Причины дефицита АКТГ:
Слишком мало адренокортикотропного гормона может привести к плохой работе надпочечников из-за недостаточной выработки кортизола.
Причины повышенного уровня АКТГ:
Таким образом, результаты теста на АКТГ часто сравнивают с результатами тестов на кортизол и при отклонениях от нормы могут показать следующие результаты:
Высокий уровень АКТГ и высокий уровень кортизола
болезнь Кушинга или опухоль гипофиза
Внематочная секреция – секреция АКТГ опухолью не в гипофизе
Низкий уровень АКТГ и высокий уровень кортизола
синдром Кушинга или опухоль надпочечников
Высокий уровень АКТГ и низкий уровень кортизола
Низкий уровень АКТГ и низкий уровень кортизола
Добавить комментарий Отменить ответ
Вы должны быть авторизованы, чтобы оставить комментарий.
АКТГ (венозная кровь) в Москве
Адренокортикотропный гормон (АКТГ) регулирует деятельность коркового вещества (коры) надпочечников. Исследуется при диагностике патологии надпочечников, гипоталамо-гипофизарной системы, а также при наличии новообразований, связанных с избыточной продукцией гормона.
Приём и исследование биоматериала
Когда нужно сдавать анализ АКТГ?
Подробное описание исследования
В норме гипоталамус, гипофиз и надпочечники формируют вертикальную ось (систему), которая контролирует реакцию организма на стресс и регулирует многие физиологические процессы. Продукция гормонов осуществляется согласно нуждам организма, позволяя тем самым эффективно адаптироваться к изменениям окружающей среды.
Адренокортикотропный гормон (АКТГ, кортикотропин) регулирует синтез и секрецию гормонов коры надпочечников, главным образом кортизола и кортизона. В норме АКТГ преимущественно синтезируется в передней доле гипофиза. Все гормоны, образующиеся в этой доле гипофиза, называют тропными, помимо АКТГ в эту группу входят: гормон роста или соматотропный гормон (СТГ), гонадотропные гормоны (фолликулостимулирующий гормон/ФСГ и лютеинизирующий гормон/ЛГ), тиреотропный гормон (ТТГ) и лютеотропный гормон (пролактин). АКТГ может физиологически повышаться при эмоциональном и физическом стрессе, а также при недостаточном уровне глюкозы в крови.
Наиболее распространенными заболеваниями, связанными с гиперкортицизмом — состоянием, в основе которого лежит длительное действие избытка глюкокортикостероидных гормонов, — являются болезнь и синдром Иценко-Кушинга. Обе патологии приводят к гиперплазии (разрастанию) коры надпочечников, усиленному образованию и выбросу в кровь кортизола, а также других гормонов коркового вещества.
Клинически болезнь и синдром Иценко-Кушинга идентичны и проявляются в виде следующих симптомов:
Отличие болезни и синдрома Иценко-Кушинга заключается в локализации патологического очага. При болезни очаг располагается в области передней доли гипофиза и связан с гиперсекрецией АКТГ, при синдроме – в надпочечниках и не связан с избыточным уровнем кортикотропина (напротив, наблюдается снижение уровня АКТГ).
В редких случаях повышенное образование АКТГ может быть вызвано заболеваниями, которые не связаны с эндокринной системой. Например, некоторые опухоли щитовидной и поджелудочной железы, а также тимуса и лёгких могут образовывать очаги, продуцирующие АКТГ. Такие патологии относятся к синдромам эктопической продукции АКТГ.
Дефицит гормона АКТГ связан с развитием недостаточности коры надпочечников, так называемый гипокортицизм. Надпочечниковая недостаточность подразделяется на первичную (болезнь Аддисона) и вторичную формы. Оба заболевания сопровождаются снижением выработки кортизола, однако концентрация сывороточного АКТГ при обеих формах имеет принципиальное отличие. При первичной надпочечниковой недостаточности уровень АКТГ повышается, а при вторичных формах — снижается. Для диагностики любой формы недостаточности коры надпочечников исследование АКТГ необходимо проводить в комплексе с кортизолом.
Проведение лабораторного исследования, позволяющего определить концентрацию АКТГ в крови, необходимо для выявления нарушений в системе гипоталамус-гипофиз-надпочечники.
Особенности и преимущества методики
Платформа модульная для биохимического и иммунохимического анализа Cobas 8000 (Roche Diagnostics GmbH, Германия).
Адренокортикотропный гормон
Содержание
В этой статье описаны и адренокортикотропный гормон (АКТГ), и кортикостероиды, поскольку в основе физиологического и фармакологического действия АКТГ лежит стимуляция секреции кортикостероидов. Синтетические аналоги АКТГ используют главным образом в диагностике для оценки функции коры надпочечников. С лечебной же целью вместо АКТГ, как правило, применяют синтетические аналоги кортикостероидов.
Кортикостероиды, как и их синтетические аналоги, различаются по действию на углеводный обмен (глюкокортикоидная активность) и водно-электролитный баланс (минералокортикоидная активность). Эти препараты в физиологических дозах применяют для заместительной терапии при нарушениях эндогенной продукции кортикостероидов. Кроме того, глюкокортикоиды обладают мощным противовоспалительным действием, поэтому их часто назначают при многих воспалительных и аутоиммунных заболеваниях. Поскольку кортикостероиды влияют почти на все органы и системы, их применение и отмена чреваты серьезными, иногда даже смертельными осложнениями. Перед началом кортикостероидной терапии необходимо в каждом случае тщательно взвесить все ее преимущества и опасности.
Кроме того, в этой главе рассматриваются препараты, ингибирующие различные реакции синтеза кортикостероидов и тем самым меняющие характер секреции этих гормонов, а также синтетический стероид мифепристон (см. также гл. 58) — блокатор глюкокортикоидных рецепторов. Антагонисты альдостерона описаны в гл. 29, а гормональные противоопухолевые средства — в гл. 52.
Историческая справка Править
На важную роль надпочечников впервые указал Аддисон, который в 1849 г. представил Медицинскому обществу Южного Лондона описание смертельного заболевания, возникающего у человека при поражении этих желез. Вскоре после публикации этих данных (Addison, 1855) Броун-Секар показал, что двусторонняя адреналэктомия вызывает гибель лабораторных животных. Позднее было установлено, что для выживания необходимо именно корковое, а не мозговое вещество надпочечников, причем кора надпочечников регулирует как углеводный обмен, так и водно-электролитный баланс. Из коры надпочечников было выделено много различных стероидов. Изучение строения глюкокортикоидов позволило синтезировать кортизон — первый фармакологически активный глюкокортикоид, который удалось получить в больших количествах. В дальнейшем Тейт и сотрудники выделили и охарактеризовали другой кортикостероид, альдостерон, обладающий мощным влиянием на водно-электролитный баланс (и поэтому названный минералокортикоидом). Выделение двух разных кортикостероидов, регулирующих соответственно углеводный обмен и водно-электролитный баланс, привело к пониманию того, что кора надпочечников состоит из двух достаточно независимых друг от друга отделов: наружной зоны, продуцирующей минералокортикоиды, и двух внутренних зон, продуцирующих глюкокортикоиды и слабые анарогены.
Исследование кортикостероидов сыграло также ключевую роль в выяснении эндокринной функции аденогипофиза. Еще в 1912 г. Кушинг описал больных с гиперфункцией коры надпочечников, установив позднее, что причиной этого заболевания явилась базофильная аденома гипофиза (Cushing, 1932). Так была обнаружена связь между функциями аденогипофиза и надпочечников. Выделение и очистка АКТГ (Astwood et al., 1952) позволили выяснить его химическую структуру. Затем было показано, что именно АКТГ поддерживает структурную целость и функциональную активность внутренних зон коры надпочечников. Позднее была выявлена роль гипоталамуса в регуляции функции гипофиза, причем предполагалось, что гипоталамус продуцирует растворимый фактор, стимулирующий секрецию АКТГ (Harris, 1948). Эти исследования завершились расшифровкой структуры кортиколиберина — гипоталамического пептида, регулирующего секрецию АКТГ в гипофизе (Vale et al., 1981).
Вскоре после появления синтетического кортизона был обнаружен мощный лечебный эффект глюкортикоидов и АКТГ при ревматоидном артрите (Hench et al., 1949), что открыло путь для широкого применения глюкортикоидов в клинике (см. ниже).
Адренокортикотропный гормон АКТГ человека — пептид, состоящий из 39 аминокислотных остатков (рис. 60.1). Удаление даже одной аминокислоты из N-концевого участка молекулы существенно снижает биологическую активность АКТГ, тогда как удаление нескольких аминокислот из С-концевого участка почти не сказывается на активности. Подробные исследования зависимости эффектов АКТГ от его строения показали, что участок из четырех основных аминокислот в положениях 15— 18 обеспечивает высокое сродство гормона к рецептору, а аминокислоты, занимающие положения 6—10, необходимы для активации этого рецептора (Imura, 1994). Как отмечалось в гл. 23 и схематически изображено на рис. 60.1, АКТГ синтезируется в составе более крупного белка-предшественника — проопиомеланокортина. АКТГ освобождается под действием фермента прогормон-конвертазы 1, расщепляющей молекулу белка-предшественника рядом с двумя основными аминокислотами. У человека обнаружена мутация приводящая кдефекту этого фермента и нарушениюрас-щепления проопиомеланокортина, что проявляется надпочечниковой недостаточностью. Такие больные страдают также ожирением в детстве, вторичным гипогона-дизмом и сахарным диабетом (Jackson et al., 1997), что свидетельствуетосуществовании и других мишеней прогормон-конвертазы 1. Из проопиомеланокортина образуется не только АКТГ, но и такие биологически важные пептиды, как эндорфины, липотропины и МСГ. Влияние на кору надпочечников. АКТГ действует на кору надпочечников, стимулируя секрецию глюкокортикоидов, минералокортикондов и слабых андрогенов (андро стендиона и дегидроэпиандростерона); последние могут превращаться в более активные андрогены в периферических тканях. Гистологически кору надпочечников разделяют на три зоны: клубочковую, пучковую и сетчатую С функциональной же точки зрения целесообразнее вы делять два отдела: наружную (клубочковую) зону, продуцирующую минералокортикоид альдостерон, и внутренние (пучковую и сетчатую) зоны, секретирующие глюкокортикоиды и андрогены (рис. 60.2). В настоящее время выяснено, почему в разных зонах коры надпочечников образуются разные стероидные гормоны. Клетки наружной зоны содержат ангиотензиновые рецепторы и 18-гидроксилазу — фермент, катализирующий последние реакции синтеза минералокортикоидов. Клетки же внутренних зон лишены ангиотензиновых рецепторов, но содержат 17а-гидроксилазу и 11β-гидроксилазу, катализирующие образование глюкокортикоидов.
Удаление аденогипофиза приводит к атрофии внутренних зон коры надпочечников и резкому снижению продукции глюкокортикоидов и надпочечниковых андрогенов. Наружная же зона, хотя и отвечает на введение АКТГ кратковременным усилением продукции минералокортикоидов, регулируется в основном ангиотензином II и внеклеточным калием (гл. 31) и после удаления гипофиза не атрофируется. При длительном повышении уровня АКТГ содержание минералокортикоидов в крови вначале возрастает, но вскоре нормализуется («минералокортикоидное ускользание»).
Длительное повышение уровня АКТГ (будь то вследствие многократного введения его высоких доз или избыточной эндогенной продукции) приводит к гиперплазии и гипертрофии внутренних зон коры надпочечников с гиперпродукцией кортизола и надпочечниковых андрогенов. Гиперплазия надпочечников сильнее всего выражена при врожденных дефектах стероидогенеза, когда из-за нарушения синтеза кортизола уровень АКТГ повышен постоянно.
АКТГ стимулирует синтез и секрецию гормонов коры надпочечников. Особенности секреции стероидных гормонов не известны. Поскольку в надпочечниках они почти не накапливаются, полагают, что эффект АКТГ реализуется преимущественно через ускорение их синтеза. Как и большинство пептидных гормонов, АКТГ взаимодействует со специфическими мембранными рецепторами. Клонирование и определение нуклеотидной последовательности гена человеческого рецептора АКТГ показало, что он принадлежит к суперсемейству рецепторов, сопряженных с G-белками, и по структуре очень близок к рецептору МСГ (Cone and Mountjoy, 1993). Действуя через Gj-белок, АКТГ активирует аденилатциклазу и увеличивает в клетках содержание цАМФ, который служит непременным вторым посредником большинства, если не всех, эффектов АКТГ в надпочечниках. Наследственные дефекты рецептора АКТГ проявляются синдромами резистентности к этому гормону (Clark and Weber, 1998).
Реакция клеток коры надпочечников на АКТГ имеет две фазы: в основе быстрой фазы, которая продолжается несколько секунд или минут, лежит увеличение доставки холестерина (исходного субстрата) к соответствующим ферментам, а медленная фаза, занимающая от нескольких часов до нескольких суток, связана преимущественно с усилением экспрессии ферментов стероидогенеза. Пути синтеза стероидов и строение основных промежуточных и конечных продуктов стероидогенеза в коре надпочечников человека показаны на рис. 60.3.
Скорость образования стероидных гормонов лимитируется реакцией превращения холестерина в прегненолон, которая катализируется ферментом 20,22-десмолазой. Большинство ферментов стероидогенеза, включая 20,22-десмолазу, принадлежат к суперсемейству цитохрома Р450. К этому суперсемейству относятся и группа микросомальных ферментов печени, играющая важную роль в метаболизме ксенобиотиков (таких, как лекарственные средства и вредные вещества), а также ферменты синтеза витамина D, желчных и жирных кислот, простагландинов и биогенных аминов (гл. 1). Скорость синтеза стероидных гормонов зависит от доставки субстрата (холестерина) к 20,22-десмолазе, локализованной на внутренней мембране митохондрий.
Холестерин — исходный субстрат стероидогенеза в коре надпочечников — поступает из многих источников. Такими источниками служат: 1) поглощение клетками холестерина и его эфиров с помощью рецепторов ЛПНП и ЛПВП, 2) высвобождение холестерина из запасенных в клетке эфиров холестерина при активации холестеринэстеразы, 3) синтез холестерина.
Механизм, посредством которого АКТГ стимулирует транспорт холестерина в митохондриальный матрикс, не совсем понятен. Известно несколько предполагаемых посредников этого процесса: фосфопротеид с молекулярной массой 30 ООО, синтез которого АКТГ индуцирует во всех тканях, где протекает стероидогенез; периферический бензодиазепиновый рецептор и белок — переносчик стеролов (типа 2). С помощью молекулярного клонирования выяснена структура фосфопротеида с молекулярной массой 30 ООО — белка StAR (Steroidogenic Acute Regulatory Protein — белок быстрой регуляции стероидогенеза) и показано, что он действительно активирует стероидогенез (Stocco and Clark, 1996). Важно отметить, что у больных с врожденной липоидной гиперплазией коры надпочечников (редкое заболевание, при котором стероидные гормоны не синтезируются, а клетки коры надпочечников перегружены холестерином) обнаружены мутации гена этого фосфопротеида (Lin et al., 1995), что свидетельствует о его ключевой роли в обеспечении холестерином процессов стероидогенеза.
Важная составляющая трофического эффекта АКТГ — активация транскрипции генов, кодирующих отдельные ферменты стероидогенеза, что повышает способность надпочечников синтезировать стероидные гормоны. Хотя молекулярные механизмы этого действия АКТГ ясны не до конца, его стимулирующее влияние на синтез гидроксил аз, участвующих в стероидогенезе, опосредуется, по-видимому, многими регуляторами транскрипции (Parker and Schimmer, 1995).
Большие дозы АКТГ вызывают ряд метаболических сдвигов даже у животных, подвергнутых адреналэктомии. Сразу после введения АКТГ наблюдаются кетоацидоз, усиление липолиза, гипогликемия, позднее — инсулинорезистентность. Физиологическое значение этих эффектов сомнительно, поскольку их вызывают только большие дозы АКТГ. Введение АКТГ улучшает также обучение у лабораторных животных; этот эффект, по-видимому, не относится к эндокринным и опосредуется особыми рецепторами в ЦНС. При первичной надпочечниковой недостаточности, для которой характерен высокий уровень АКТГ, как правило, отмечается гиперпигментация. Она, вероятно, обусловлена действием АКТГ на рецепторы МСГ меланоцитов, поскольку последовательности первых 13 аминокислот в молекулах обоих гормонов полностью совпадают.
Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система Править
Скорость секреции глюкокортикоидов корой надпочечников зависит от уровня АКТГ, вырабатываемого кортикотропными клетками гипофиза. На эти клетки, в свою очередь, действует кортиколиберин — пептид, выделяемый особыми нейронами гипоталамуса. Гипоталамус, гипофиз и кора надпочечников составляют так называемую гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, обеспечивающую поддержание нужного уровня глюкокортикоидов (рис. 60.4).
Секреция этих гормонов зависит от трех факторов: 1) циркадианного ритма, 2) действия глюкокортикоидов по механизму отрицательной обратной связи, 3) стресса. Циркадианный ритм задается соответствующими нервными центрами и синхронизируется с циклом сон—бодрствование: наибольшая концентрация АКТГ достигается в ранние утренние часы, а потому и сывороточная концентрация глкжокортикоидов также наиболее высока при-мерно в 8:00. Регуляция по принципу отрицательной обратной связи осуществляется на различных уровнях гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (см. ниже) и служит основным механизмом поддержания сывороточной концентрации глюкокортикоидов в определенных пределах. Действие стресса преодолевает все эти регуляторные механизмы и приводит к резкому повышению сывороточной концентрации глюкокортикоидов.
ЦНС Править
Многочисленные стимулирующие и тормозящие сигналы суммируются в ЦНС и поступают на секретирующие кортиколиберин нейроны, локализованные главным образом в пара-вентрикулярном ядре гипоталамуса. Аксоны этих нейронов контактируют с капиллярами воротной системы гипофиза в области воронки гипоталамуса (Chrousos, 1995; см. также гл. 12). Выделяясь в эти капилляры, кортиколиберин попадает в гипофиз, где связывается с мембранными рецепторами кортикотропных клеток. Это приводит к активации аденилатциклазы и повышению внутриклеточного уровня цАМФ, что сопровождается активацией синтеза и секреции АКТГ. Аминокислотная последовательность рецептора кортиколиберина человека сходна с последовательностью сопряженных с G-белком рецепторов каль-цитонина, ВИП и соматолиберина (Chen et al., 1993).
АДГ Править
Секреторную активность кортикотропных клеток гипофиза стимулирует и АДГ, усиливая действие кортиколиберина. Опыты на животных показали, что этот эффект АДГ, по-видимому, имеет физиологическое значение, так как участвует в развитии реакции на стресс. АДГ, как и кортиколиберин, вырабатывается мелкоклеточными нейронами паравентрикулярно-го ядра, а также крупноклеточными нейронами супраоптиче-ского ядра гипоталамуса. В воронке гипоталамуса он попадает в воротную систему гипофиза. АДГ взаимодействуете сопряженными с G-белком У,ь-рецепторами и активирует фосфолипа-зу С, повышая продукцию вторых посредников ДАГ и ИФ3 (гл. 2 и 12). В отличие от кортиколиберина, АДГ, по-видимому, стимулирует только секрецию, но не синтез АКТГ.
Регуляция секреции АКТГ глюкокортикоидами Править
Глюкокортикоиды подавляют секрецию АКТГ, тормозя образование мРНК кортиколиберина и снижая его секрецию нейронами, а также непосредственно действуя на кортикотропные клетки гипофиза. Влияние глюкокортикоидов на секрецию кортиколиберина осуществляется, вероятно, через рецепторы в гиппокампе. При относительно низком уровне кортизола последний взаимодействует преимущественно с преобладающими в гиппокампе минералокортикоидными рецепторами, обладающими более высоким сродством к гормону. Однако по мере увеличения концентрации кортизола все минералокортикоидные рецепторы оказываются связанными, и он начинает взаимодействовать и с глюкокортикоидными рецепторами. Базальная активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы контролируется, по-видимому, рецепторами обоих типов, но регулирующее действие глюкокортикоидов по механизму отрицательной обратной связи осуществляется преимущественно через глюкокортикоидные рецепторы.
Кортизол тормозит синтез проопиомеланокортина и секрецию АКТГ в кортикотропных клетках гипофиза. При этом быстрое подавление секреции АКТГ (проявляющееся через секунды или минуты), вероятно, не требует участия глюкокорти-коидных рецепторов, тогда как более длительный эффект реализуется через эти рецепторы и связан с изменением транскрипции.
Стресс Править
Как уже говорилось, при стрессе секреция глюкокортикоидов резко повышается. Это бывает, например, при травмах, кровотечении, тяжелых инфекциях, хирургических вмешательствах, гипогликемии, охлаждении, боли и страхе. Хотя механизмы реакции на стресс и участие в ней глюкокортикоидов выяснены не полностью, жизненно важная роль этих гормонов в поддержании гомеостаза при стрессе не вызывает сомнений. Как будет показано ниже, важнейшую роль в реакции на стресс играют сложные взаимодействия между гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и иммунной системами (Sapolsky et al., 2000; Turnbull and Rivier, 1999).
Раньше уровень АКТГ измеряли с помощью биологических методов (по усилению продукции кортикостероидов или по снижению содержания аскорбиновой кислоты в надпочечниках). Эти методы использовали для стандартизации содержания АКТГ в различных препаратах, применяемых в диагностических и лечебных целях. Определение АКТГ с помощью РИА не всегда давало воспроизводимые результаты; кроме того, РИА недостаточно чувствителен для того, чтобы отличить нормальную концентрацию гормона от сниженной. Сейчас широко применяют надежный иммунорадиометрический анализ. Этот метод основан на использовании антител к двум разным антигенным детерминантам молекулы АКТГ, что значительно улучшает дифференциальную диагностику первичной и вторичной надпочечниковой недостаточности. В первом случае из-за отсутствия подавляющего действия глюкокортикоидов уровень АКТГ повышен, а при вторичной надпочечниковой недостаточности, обусловленной патологией гипофиза или гипоталамуса, — снижен. Иммунорадиометрический анализ используют также для дифференциальной диагностики АКТГ-зависимых и АКТГ-независимых форм гиперкортизолемии. В тех случаях, когда в основе гиперкортизолемии лежат аденомы гипофиза (гипофизарный синдром Кушинга) или негипофизарные опухоли, секретирующие АКТГ (эктопический синдром Кушинга), уровень АКТГ высок, тогда как при избыточной продукции глюкокортикоидов вследствие нарушений в коре надпочечников этот уровень крайне низок. Несмотря на несомненные достоинства иммунорадиометрического анализа, высокая специфичность антител к интактному гормону может обусловить заниженные показатели уровня АКТГ при его эктопической продукции. Дело в том, что негипофизарные опухоли часто секретируют измененные молекулы АКТГ, которые сохраняют биологическую активность, но не взаимодействуют с антителами к интактному гормону.
Иногда появляются сообщения о том, что при некоторых заболеваниях (например, при рассеянном склерозе) препараты АКТГ действуют лучше, чем глюкокортикоиды, поэтому некоторые врачи назначают в этих случаях именно препараты АКТГ. Тем не менее в настоящее время лечебное применение этих препаратов весьма ограничено: оно менее удобно, чем применение глюкокортикоидов, а его результаты менее предсказуемы. Кроме того, стимулирующее действие препаратов АКТГ на секрецию минералокортикоидов и надпочечниковых андрогенов может привести к резкой задержке натрия и воды, а также к вирилизации. Хотя фармакологические свойства препаратов АКТГ и кортикостероидов неодинаковы, все известные лечебные эффекты препаратов АКТГ можно воспроизвести с помощью соответствующих доз кортикостероидов, причем с меньшим риском побочного действия.
Оценка состояния гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы Править
В настоящее время препараты АКТГ применяются главным образом для оценки состояния гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы с целью выявления больных, нуждающихся при стрессе в дополнительном введении глюкокортикоидов. Состояние гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы оценивают также с помощью гипогликемической пробы с инсулином (гл. 56) и пробы с метирапоном (см. ниже). Кортикотропин (АКТГ, выделенный из гипофизов животных) выпускается в форме содержащего желатин препарата длительного действия для инъекций (по 40 или 80 ME во флаконе). Тетракозактид—синтетический пептид, в котором последовательность аминокислотных остатков совпадает с последовательностью первых 24 аминокислотных остатков АКТГ человека. В дозе 250 мкг (значительно превышающей физиологическую) он максимально стимулирует стероидогенез в надпочечниках. При проведении пробы с АКТГ определяют исходную сывороточную концентрацию кортизола и его концентрацию через 30—60 мин после в/м или в/в инъекции 250 мкг тетракозактида. В норме уровень кортизола увеличивается более чем на 18— 20 мкг% (реже нормальным считают повышение уровня кортизола на 7 мкг%). При недавно возникшем заболевании гипофиза или гипоталамуса или вскоре после удаления опухоли гипофиза проведение стандартной пробы с АКТГ может привести к неправильным выводам, так как кратковременный дефицит АКТГ не успевает вызвать атрофию коры надпочечников и отчетливое снижение способности к стероидогенезу. Этим больным иногда проводят низкодозную пробу, при которой в/в вводят 1 мкг тетракозактида, а уровень кортизола определяют до инъекции и через 30 мин после нее (Abdu et al., 1999). Поскольку обычно ампула тетракозактида содержит 250 мкг препарата, то ее содержимое следует предварительно развести, чтобы точно отмерить 1 мкг. Критерий нормального повышения уровня кортизола при низкодозной пробе тот же, что и при стандартной. Нужно тщательно следить, чтобы тетракозактид не оседал на стенках пластиковых пробирок, и определять уровень кортизола строго через 30 мин после инъекции. Некоторые авторы отмечают большую чувствительность низкодозной пробы по сравнению со стандартной, но, по другим данным, и эта проба не всегда выявляет вторичную надпочечниковую недостаточность.
Как отмечалось выше, первичную и вторичную надпочечниковую недостаточность легко дифференцировать с помощью современных чувствительных методов определения АКТГ. Поэтому пробы с АКТГ, требующие большего времени, редко используют с этой целью.
Проба с кортиколиберином Править
Для оценки состояния гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы применяют также овечий кортиколиберин (кортикорелин). При АКТГ-зависимой гиперкортизолемии проба с кортиколиберином помогает отличить гипофизарный и эктопический синдромы Кушинга. После отбора двух проб крови (с интервалом 15 мин) вводят в/в кортикорелин (в течение 30—60 с) и затем через 15, 30 и 60 мин вновь берут пробы крови. Во всех пробах определяют уровень АКТГ. При работе с пробами важно точно соблюдать инструкции. Указанная доза кортиколиберина обычно хорошо переносится, хотя иногда (особенно при струйном введении) наблюда-ются приливы. При гипофизарном синдроме Кушинга введе-ние кортикорелина вызывает нормальное или усиленное повышение уровня АКТГ, тогда как при эктопическом синдроме Кушинга уровень АКТГ после введения кортикорелина не возрастает. Следует отметить ненадежность этой пробы: у некоторых больных с эктопической продукцией АКТГ кортикорелин уве-личивает его уровень, а в 5—10% случаев поражения гипофиза реакция АКТГ отсутствует. Для повышения надежности пробы некоторые авторы рекомендуют после введения кортикорелина брать кровь из нижних каменистых синусов. В опытных руках такая методика действительно увеличивает точность диагностики при минимальном риске осложнений, связанных с катетеризацией.
При в/м введении препараты АКТГ легко всасываются. Препараты АКТГ, введенные в/в, быстро исчезают из плазмы в основном за счет ферментативного гидролиза: у человека Т1/2 АКТГ в плазме составляет примерно 15 мин.
Если не считать редких случаев аллергии к АКТГ, все побочные эффекты его препаратов связаны с повышенной секрецией глюкокортикоидов. Тетракозактид обладает меньшей иммуногенностью, чем кортикотропин; кроме того, кортикотропин содержит много вазопрессина, который может вызвать опасную для жизни гипонатриемию. Все это заставляет отдавать предпочтение именно тетракозактиду.