Адъювантная терапия что это
Материалы конгрессов и конференций
V РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ
адъювантНАЯ ТЕРАПИЯ МЕЛАНОМЫ
А.С. Барчук
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург
Как известно, меланома кожи является одной из агрессивных форм злокачественных опухолей, обладающей высокой потенцией местного роста, регионарного метастазирования, способностью к диссеминации по коже, множественному метастазированию. Статистика меланомы кожи говорит о существенном росте ее абсолютных и относительных величин заболеваемости.
К сожалению, возможности самостоятельного хирургического лечения меланом, особенно у больных с повышенным риском метастазирования, являются весьма ограниченными. При планировании адекватной лечебной тактики должен иметь принципиальное значение тот факт, что «скрытая диссеминация» может иметь место при любой стадии развития меланомы. По нашим данным, у 10-15% больных меланомой кожи I-II стадии в течение 5 лет после радикальной операции наступает генерализация процесса. Безудержная тенденция этой злокачественной опухоли к быстрому и неуловимому распространению дает основание рассматривать ее как системное заболевание, которое требует не только местного, но и системного контроля.
Следовательно, радикальность вмешательства при меланомах, особенно у больных с опухолями II и III стадии весьма условна, причем не столько в хирургическом, сколько в биологическом отношении из-за наличия субклинических метастазов. Поэтому для повышения эффективности лечения меланом оправданы комбинированные подходы, предусматривающие сочетание радикальной операции с лучевым, лекарственным и иммунотерапевтическим воздействием.
Адъювантная лучевая терапия занимает весьма скромное место в комбинированном лечении меланом, в первую очередь, из-за общепринятого мнения о радиорезистентности данной опухоли. Однако, взгляды на значение облучения при меланомах далеко не однозначны, а иногда и прямо противоположны. Несмотря на теоретическую «привлекательность» предоперационного облучения, которое имеет своей целью обеспечить «радиационную» абластику при последующей операции, большинство сторонников комбинированного лечения меланомы предпочитают послеоперационную лучевую терапию. Задачи последней вытекают из неудач хирургического лечения и сводятся к воздействию на опухолевые клетки, рассеянные в операционной ране, а также на субклинические метастазы в местно-регионарной зоне, которые могут служить источником развития рецидивов. Это особенно важно при локализации меланомы в местах (глаза, слизистые оболочки полости рта и т.д.), где соблюдение абластики затруднительно.
В целом же, за почти 43-летний период со времени публикации первой работы по хирургически-лучевому лечению меланом (Dickson R.S.,1958) исследователи не пришли к единому мнению об эффективности адъювантного облучения. Это связано, в первую очередь, с отсутствием серьезных законченных рандомизированных исследований. Из заслуживающих внимания ретроспективных работ с историческим контролем можно выделить публикацию клиницистов Сиднейского меланомного центра (Stevens G. et al.,2000). Авторы подвергли послеоперационному облучению 174 больных I-III стадии меланом /30-36 Гр в течение 18 дней/. При сопоставлении результатов лечения облученных больных с аналогичной группой пациентов исторического контроля, подвергшихся только операции, отмечено достоверное улучшение безрецидивной выживаемости после комбинированного лечения.
По мнению же большинства исследователей, адъювантная лучевая терапия показана лишь при меланомах кожи IIIB стадии, локализующихся на голове и шее, особенно при множественных экстракапсулярных метастазах в лимфатических узлах. Что касается меланом I-II стадии, то адъювантная лучевая терапия не оказывает существенного влияния на отдаленные результаты.
Как уже отмечалось, неудачи хирургического лечения связаны, в первую очередь, с развитием отдаленных метастазов. Поэтому главный акцент в лечении меланом делается на системном контроле заболевания. Появление новых химиопрепаратов, эффективных при метастатических формах меланомы, побудило исследователей использовать их с целью «химической антибластики». Так, в нерандомизированном исследовании Serrou B. и соавт. (1979) показано, что адъювантная полихимиотерапия (винкристин + дакарбазин + кармустин) приводит к значительному улучшению выживаемости по сравнению с больными, подвергшимися только оперативному вмешательству.
В то же время, несмотря на серьезные теоретико-экспериментальные обоснования, расширение диапазона дополнительных терапевтических воздействий при лечении меланом, широкое применение адъювантной химиотерапии при этом заболевании сдерживается серьезными разногласиями не только во взглядах по частным вопросам методики, но и сомнениями в целесообразности применения ее вообще.
Сравнительно высокая эффективность дакарбазина при лечении метастатической меланомы определяет многочисленные попытки использовать его в адъювантном режиме. Рандомизированное проспективное исследование меланомной группы ВОЗ (протокол № 6), в котором принимал участие ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, дало отрицательный ответ на целесообразность адъювантного использования данного препарата. Так, 192 больных получали в послеоперационном периоде дакарбазин по 200 мг/м2 в 1-5 день каждые 4 недели в течение 24 недель. Безрецидивная и общая выживаемость этих больных не отличалась от аналогичных показателей у пациентов контрольной группы, получавших плацебо. По данным Центральной онкологической группы (США), применение дакарбазина в послеоперационном периоде у больных меланомой II-III стадии (4,5 мг/кг в 1, 2, 5, 8 и 11 дни) привело даже к ухудшению выживаемости по сравнению с контролем.
Несмотря на удручающие результаты этих исследований, ряд авторов считают оправданным продолжить изучение адъювантной химиотерапии при меланомах с высоким риском метастазирования, возлагая надежды на новые, более эффективные препараты и технологии. В этом плане заслуживает внимания отчет Университетского медицинского центра Двюка (Mensenbera B. et al.,1993) по использованию адъювантной высокодозной химиотерапии (циклофосфан 1875 мг/м2 3 дня, цисплатин 55 мг/м2 3 дня, кармустин 600 мг/м2 в 4-й день) с последующей аутологичной трансплантацией костного мозга, который забирался за 2 недели до начала химиотерапии и вводился через 3 дня после завершения лечения. Сравнение выживаемости у 39 больных меланомой кожи III стадии, имевших не менее 5 метастатических лимфатических узлов, не выявило значительных различий по сравнению с контролем, но время до прогрессирования процесса в основной группе было в 2 раза больше (соответственно 16 и 35 недель).
Системное использование химиотерапии, в том числе в адъювантном режиме, серьезно сдерживается токсическими эффектами, что препятствует назначению цитостатиков в больших дозах. В то же время, регионарное перфузионное введение лекарств позволяет значительно повысить их концентрацию в крови и в опухоли. Наибольший опыт перфузионной химиотерапии меланом кожи конечностей накоплен в Туланском университете Нового Орлеана (Muchmore S. et al.,2000). С 1957 г. такое лечение было проведено у 1088 больных меланомой конечностей с высоким риском метастазирования. Авторы использовали мелфалан в дозе от 0,6 до 1,0 мг/кг для верхних конечностей и от 1,0 до 1,4 мг/кг для нижних конечностей. Результаты исследования показали уменьшение частоты местных и регионарных рецидивов у больных меланомой IIIB стадии по сравнению с контрольной группой. Улучшение безрецидивной и общей выживаемости было статистически не значимо.
Анализ двух крупных Европейских многоцентровых рандомизированных исследований, проведенных в рамках EORTC (18832) и Меланомной группой ВОЗ (протокол № 15) позволил дать объективную оценку этому технологически сложному методу терапии (Lejeune F.,2001). В исследования были включены 832 больных из 17 центров Западной Европы. В целом отмечена только некоторая тенденция к увеличению безрецидивного периода и уменьшению частоты транзитных метастазов у больных основной группы. Авторы пришли к выводу о нецелесообразности использования адъювантной регионарной перфузии в качестве стандарта при лечении меланом. Такая процедура оправдана лишь при лечении рецидивов и множественных транзитных метастазов меланомы.
Таким образом, результаты проведенных исследований и собственный опыт позволяют нам сделать вывод о том, что проведение адъювантной химиотерапии у больных меланомой кожи I-II стадии не оправдано. Что касается больных меланомой III стадии, то более точная оценка прогностических и предсказывающих факторов позволит выделить группу больных, для которых адъювантное введение цитостатиков позволит улучшить результаты лечения. Так, например, мы убедились в оправданности профилактической химиотерапии у пациентов, имевших более 3 метастатических узлов. На наш взгляд, именно эта категория больных получает наиболее выраженный эффект от адъювантной химиотерапии.
Важнейшей составляющей лечения меланом является иммунотерапия. Благодаря накоплению огромного экспериментального и клинического материала, его переосмыслению сложились четкие теоретические предпосылки, определяющие принципиальную обоснованность адъювантной иммунотерапии при данной опухоли. В 60-70 гг. наибольшее распространение при комбинированном лечении меланом получила адъювантная иммунотерапия природными и синтетическими средствами /вакцина БЦЖ, Corynobacterium parvum, левамизол, макадин и др./. К сожалению, первый клинический опыт применения вакцины БЦЖ выявил противоречивость полученных результатов. Это потребовало проведения рандомизированных исследований. В одном из таких исследований (WHO, № 6), в котором мы принимали участие, профилактическая иммуностимуляция вакциной БЦЖ у больных меланомой I-II стадии оказалась неэффективной. Не оправдало надежду и адъювантное использование неспецифического стимулятора Corynobacterium parvum. В контролируемых исследованиях не отмечено статистически достоверного увеличения продолжительности жизни больных при иммуностимуляции данным препаратом по сравнению с леченными только хирургическим методом.
Большое число публикаций посвящено адъювантному применению у больных меланомой кожи левамизола. Spitler L. и соавт. (1980) в рандомизированном исследовании не отметили влияния данного препарата на безрецидивную и общую выживаемость больных. В то же время, Quizt J. и соавт. из Национального ракового института Канады в 1991 году опубликовали результаты кооперированного исследования, результаты которого дали авторам основания рекомендовать левамизол в послеоперационном периоде у больных меланомой кожи с высоким риском метастазирования. Однако в большинстве онкологических центров не подтверждается эффективность левамизола в комбинированном лечении меланом.
На протяжении последних 20 лет во всем мире идет активное изучение эффективности адъювантного применения интерферонов при меланомах кожи с высоким риском метастазирования. При этом основное внимание уделяется интерферонам-?, которые обладают антипролиферативным действием на опухолевые клетки, стимулируют клеточную дифференцировку, повышают активность клеток-киллеров, макрофагов, Т-лимфоцитов, участвуют в подавлении онкогенеза, регулируют процесс восстановления структурных дефектов ДНК (Kirkwood J.,1984). Первоначальный успех интерферонов при метастатической меланоме (лечебный эффект 15-20%) способствовал значительному росту их популярности в клинической практике и послужил основанием для изучения возможности их адъювантного применения на более ранних стадиях заболевания с целью снижения частоты дальнейшего метастазирования (таблица 1).
Таблица 1.
Рандомизированные исследования по оценке эффективности адъювантной терапии интерферонами при меланоме кожи.
Как в фильмах не будет: что должен знать о химиотерапии каждый пациент
Химиотерапия — страшно и невыносимо. Об этом говорит нам медиапространство, и неудивительно, что из-за такой гиперболизации многие пациенты боятся ее едва ли не больше, чем самого заболевания. Однако ни один фильм и ни один роман не рассказывает, что это такое, как работает и насколько оправдан страх лекарственного лечения. Вместе с химиотерапевтом клиники «Луч» и научным сотрудником СПбКнПЦСВМП(о) Марией Степановой мы составили инструкцию для пациентов и разобрались, что такое лекарственная терапия и от чего зависит схема лечения.
Что такое лекарственное лечение
Лекарственная терапия — один из вариантов лечения онкологических заболеваний. Ее возможности и эффективность зависят от типа злокачественного образования. В лекарственной терапии выделяется четыре вида: химиотерапия, наиболее изученный вид терапии; гормонотерапия; таргетная терапия (англ. target «цель, мишень») и иммунотерапия, самый молодой и мало изученный вид лечения. Чтобы понять, почему врач выбирает тот или иной вид терапии, давайте рассмотрим каждый из них более подробно.
Химиотерапия (ХТ)
Некоторые до сих пор ошибочно считают, что лекарственная терапия сводится исключительно к химиотерапии. Действительно, долгое время лекарственное лечение злокачественных опухолей отводилось цитостатикам, противоопухолевым препаратам, принцип действия которых — разрушение быстро делящихся клеток. В том числе — злокачественных.
— Для пациента, который беспокоится о выраженности тошноты важно знать, какие препараты входят в конкретно его схему лечения. Я всегда рассказываю об этом и при необходимости назначаю препараты для снижения побочных эффектов. Чаще всего это сочетание внутривенного и таблетированного вариантов противорвотных препаратов. Однако, плохое самочувствие может нагнать пациента уже дома, и тогда я обсуждаю это и назначаю препараты, которые он может принимать без надзора врача.
— Получается, как в фильмах бывает редко?
— Крайне редко! Конечно, мутить будет, и многие сравнивают это ощущение с токсикозом во время беременности. В таких случаях я рекомендую пить чай с имбирем, использовать жевательные резинки, карамель с кислым вкусом, соленые и кислые продукты.
При химиотерапии используют множество препаратов с разным механизмом действия, ориентированным под разные особенности опухоли. Поэтому врачи используют либо монотерапию (один препарат), либо комбинированное лечение (два и более препарата). Это позволяет усилить противоопухолевый эффект и уменьшить вероятность развития устойчивости опухоли к лечению.
Выделяют также чувствительные к ХТ опухоли (например, герминогенные опухоли, хорионкарциномы, лимфомы) и опухоли, малочувствительные к ХТ (меланома, некоторые виды сарком). Чтобы найти оптимальные варианты лечения для увеличения продолжительности жизни, сейчас активно ведутся клинические исследования о возможности комбинировать этот вид терапии с иммунотерапией.
Гормональная терапия (ГТ)
При гормональной терапии применяются препараты, подавляющие выработку в организме его естественных гормонов или их взаимодействие с рецепторами. Самый частый вариант опухоли, где применяется данный вариант лечения, — рак молочной железы (РМЖ). При выполнении иммуногистохимического (ИГХ) исследования и наличии положительных рецепторов эстрогена и/или прогестерона, оптимальной опцией лечения является гормонотерапия. С ее помощью, можно остановить опухолевый рост и даже добиться полного или частичного исчезновения опухоли.
— Особенность применения этих препаратов, в том что они в подавляющем случае в таблетированной форме и имеют приемлемую токсичность по сравнению с ХТ. Это позволяет пациентам совмещать лечение с работой, хобби и путешествиями.
Таргетная терапия (ТТ)
В отличие от ХТ таргетные (целенаправленные) препараты атакуют только опухолевые клетки. Опухоль для ТТ — своего рода мишень, уничтожение которой означает прекращение репликации (воспроизведения) клеток и метастазирования.
Все началось с того, что врачи отметили недостаточный эффект от цитостатиков и начали внедрять иммуногистохимические параметры. Иммуногистохимическое исследование (ИГХ) выявляет в образце ткани белки, специфичные для того или иного вида клеток. Это позволяет отличать один вид опухоли от другого и выявлять маркеры, которые отвечают за лекарственную чувствительность опухолевой ткани.
— Таргетная терапия начинается с немелкоклеточного рака легкого: в порыве клинических исследований врачи разработали препарат, который начали применять в рамках клинических исследований. Широкое использование Ирессы в клинической практике сопровождалось преимущественно разочарованиями, связанными с редкостью проявления лечебного эффекта. Загадка разрешилась достаточно быстро: анализ нуклеотидной последовательности гена EGFR, проведенный тремя независимыми исследовательскими коллективами, установил, что опухоли легких, характеризующиеся чувствительностью к Ирессе или Тарцеве, содержат мутированную форму этого рецептора. Таким образом, с 2009 года Ирессу внедрили в клиническую практику для пациентов имеющих мутацию в гене EGFR. Особенность механизма действия ТТ, заключается в блокировании мутации, в результате чего опухоль не может делиться, — поясняет Мария.
Побочные эффекты при таргетной терапии менее выражены, и пациенту чаще всего не нужно находиться в стационаре. Некоторые таргетные препараты используются в таблетированной форме, во время их приема качество жизни пациента значительно не страдает, и пациенты могут вести привычный образ жизни.
Иммунотерапия (ИТ)
Иммунотерапия — самая молодая отрасль лекарственного лечения. Существует несколько групп иммунопрепаратов с разными механизмами действия. Одни воздействуют на звено образования кровеносных сосудов в опухоли и блокируют их развитие (после чего опухоль перестает получать питание и погибает), а другие активируют и направляют иммунные силы организма на борьбу с опухолью. занимает много времени, имеет свой спектр побочных эффектов, а также требует внимания врачей и тщательной оценки динамики состояния пациента.
— По идее мы с помощью введения препаратов обучаем иммунную систему распознавать клетки опухоли и разрушать их. Это все равно что установить антивирус, — объясняет Мария.
Цели и оценка эффективности лекарственного лечения
Лекарственная терапия бывает трех видов: предоперационная (неоадъювантная), профилактическая (адъювантная) и паллиативная (поддерживающая).
— Как проходит лечение в каждом из случаев?
— Начнем с предоперационной лекарственной терапии. Например, в отделение поступает пациент с диагнозом рак желудка. Результаты КТ показывают, что отдаленных метастатических очагов нет, однако в связи с распространением первичной опухоли операция на первом этапе невозможна. В этом случае лечение выглядит так: четыре курса терапии, затем — операция, а после нее — еще четыре курса адъювантной терапии. Зачем еще? Формально опухоль убрали, но есть риск возврата образования, и адъювантная терапия помогает его отсрочить.
Паллиативную терапию врач выбирает, когда хирургические методы бессильны (например, при отдаленных метастазах в легкие, печень, лимфоузлы и т.д.). Тогда лечение, в первую очередь, направлено на поддержание качества жизни пациента и контроль заболевания, и продолжительность лечения зависит от его эффекта. В химиотерапии врачи пользуются REСIST 1.1 — системой критериев оценки ответа опухоли на терапию, а в иммунотерапии — irRECIST.
— Объясню, как это работает, на примере пациента с опухолью толстой кишки и с множественными метастазами в печени и легких. Чтобы оценить серьезность ситуации, мы проводим обследование, выявляем наиболее измеряемые очаги и проводим два-три цикла химиотерапии. Большая часть курсов ХТ — введение препарата. Между первым введением и вторым — 14-21 дней — и этот временной промежуток называется циклом.
Далее мы смотрим и сравниваем. Если опухоль уменьшилась более чем на 30% — это частичный ответ, и нужно продолжать терапию до шести курсов. Если она ушла — это полный регресс, и тоже добавляем четыре курса, чтобы закрепить результат. Если опухоль увеличилась или уменьшилась на 20% — это стабилизация, мы делаем еще два курса и снова смотрим: если ситуация не изменилась, пациент отправляется на химиотерапевтические каникулы до прогрессирования заболевания, а потом схема повторяется.
Но если опухоль на фоне лечения выросла больше чем на 20% — мы имеем дело с прогрессией, вероятнее всего, это говорит нам об агрессивности опухоли. В этом случае я объясняю пациенту, что с ним происходит и почему мы меняем лечение.
— Как уговорить пациента на лечение?
— К каждому нужен индивидуальный подход. Я всегда говорю: «Химия может ухудшить ваше состояние, но бояться этого не стоит — мы попытаемся подобрать оптимальную симптоматическую терапию, которое уменьшит нежелательные явления». Если после этого во время лечения появятся данные о плохой переносимости, мы подумаем об уменьшении дозы цитостатика. Бывают случаи, когда я буквально уговариваю пациента пойти на терапию и объясняю ему, за что мы боремся. И объясняю это вне зависимости от серьезности случая — если при агрессивной опухоли человек настроен бороться до последнего, моя обязанность ему эту возможность дать.
Материалы конгрессов и конференций
VI РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ
НЕОАДЪЮВАНТНАЯ И АДЪЮВАНТНАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ОРГАНОСОХРАНЯЮЩЕМ ЛЕЧЕНИИ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ
Основным видом лечения инвазивного рака мочевого пузыря является радикальная цистэктомия. Несмотря на такое объемное вмешательство, хирургия помогает излечить лишь около 50% больных этим заболеванием. У остальных пациентов развивается рецидив или появляются метастазы, что в конечном итоге становится причиной их гибели (1). Наиболее значимым клиническим прогностическим признаком является стадия заболевания. В связи с этим уже несколько десятилетий ведется поиск улучшения отдаленных результатов лечения за счет комбинации хирургического вмешательства и химиотерапии.
В настоящее время принято считать, что переходноклеточный рак мочевого пузыря относится к химиочувствительным опухолям. Использование различных режимов, оценка их эффективности и влияния на выживаемость стало предметом многочисленных исследований в последние годы. В основном используется два вида химиотерапии: неоадъювантная и адъювантная. Для применения каждого имеются свои показания, может быть еще до сих пор четко не определенные, и оба обладают целым рядом преимуществ и недостатков. Конечно, существенную роль играет и спектр препаратов, который за последние годы расширился, а новые комбинации постоянно активно изучаются. Одним из принципов эффективности химиотерапии является сочетание препаратов с различными механизмами действия без усиления суммарной токсичности, чтобы каждый их них можно было использовать в адекватной дозировке с наибольшей терапевтической активностью. С появлением комбинированных схем, содержащих цисплатину, в различных сочетаниях удается достичь полной и частичной регрессии у 40-75% больных раком мочевого пузыря.
Неоадъювантная химиотерапия используется до цистэктомии или лучевой терапии, проводимой по радикальной программе. Основным преимуществом неоадъювантной химиотерапии является возможность предсказать ответ опухоли на проводимое лечение и в связи с этим перспективы сохранения мочевого пузыря. Ведущими задачами неоадъювантного лечения являются:
- 1) уменьшение объема опухолевого образования;
2) цитотоксическое воздействие на микрометастазы, не определяемые клиническими и лучевыми методами диагностики;
3) повышение абластичности операции и резектабельности опухоли.
Мочевой пузырь служит как бы маркером in vivo ответа опухоли на химиотерапию. В случае выраженной регрессии новообразования врач может продолжить лечение с надеждой на успех последующей терапии. В противоположном случае лечение необходимо приостановить и менять тактику ведения пациента. Регрессия микрометастазов вследствие проведенного лечения может быть теоретически сходной с первичной опухолью, однако, практически доказать это в клинических условиях невозможно. Размеры микрометастазов и их регрессия вследствие неоадъювантной химиотерапии также остаются предметом дискуссии.
Ряд пилотных исследований, предпринятых в этом направлении, показали, что органосохраняющая тактика с использованием неоадъювантной химиотерапии по своим результатам не уступает радикальному оперативному вмешательству. Хотя следует подчеркнуть, что основной целью при органосохраняющей тактике является увеличение продолжительности жизни пациента. Второй задачей, направленной на улучшение качества жизни, является сохранение мочевого пузыря.
Очень важным является отбор больных для органосохраняющего лечения. Наиболее принятыми критериями для него являются следующие:
Первые сообщения о комбинированном подходе в сочетании с неоадъювантной химиотерапией появились около 10 лет назад. Tester и соавторы (2) сообщили результаты лечения 53 больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря. Пациентам проведена комбинированная терапия, включающая трансуретральную хирургию, химиотерапию, лучевую терапию в дозе 40 Гр с одновременным введением цисплатины. Неоадъювантная химиотерапия проводилась по схеме CMV (цисплатин, метотрексат, винбластин). На основании оценки результатов неоадъювантной химиолучевой терапии решался вопрос о выборе дальнейшей тактики лечения. В случае отсутствия опухоли при биопсии (цитологии) после неоадъювантного лечения принималось решение о сохранении мочевого пузыря, в противоположном случае выполнялась цистэктомия. Из 53 больных 34 не нуждались в выполнении цистэктомии ввиду полной регрессии опухоли. После 4 лет наблюдения 45% жили без признаков новообразования. Наблюдаемая 5-летняя выживаемость составила 48%. Ретроспективный анализ показал, что основными прогностическими критериями являются наличие или отсутствие гидронефроза и стадия опухоли.
Подобные исследования были проведены затем еще в ряде зарубежных клиник (3, 4, 5). Данные, представленные Kachnic и соавторами (6), показали, что 5-летня выживаемость составила 52%, и 43% больных сохранили мочевой пузырь без опухоли. Серия последующих исследований (7, 8, 9, 10, 11) показала, что органосохраняющая тактика с использованием неоадъювантной химиолучевой терапии позволяет добиться 5-летней выживаемости у 42-62% больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря. В эти же сроки наблюдения у 40% удается сохранить мочевой пузырь без признаков опухоли.
Следовательно, неоадъювантная химиотерапия в сочетании с ТУР или лучевой терапией является одним из компонентов органосохраняющего лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря. Крайне важным является отбор пациентов. Используя эту тактику можно добиться выживаемости, сравнимой с цистэктомией, и у 60-70% больных сохранить нормально функционирующий мочевой пузырь. Неоправданным является органосохраняющее лечение у пациентов в стадии Т3б-Т4, а также при обструкции мочеточника. Появление новых эффективных комбинаций химиопрепаратов, оптимизация лучевой терапии позволяют надеяться на дальнейшее развитие этого метода как альтернативы радикальной цистэктомии.
Адъювантная терапия используется после хирургического вмешательства или лучевой терапии. Как правило, такое лечение проводится у пациентов с высоким риском развития рецидива после радикальной операции. Основным преимуществом этого вида лечения является то, что оно выполняется после патологоанатомического исследования удаленного препарата. Следовательно, наиболее точно определяется стадия (Т) и последующий прогноз заболевания. Затрудняет оценку лечения отсутствие измеряемой опухоли, чтобы хотя бы относительно определить эффективность проводимого лечения. Кроме этого большинство больных раком мочевого пузыря пожилого возраста, что ограничивает проведение химиотерапии ввиду сопутствующих заболеваний.
Патологоанатомические исследования определяют глубину прорастания опухоли, лимфатическую и сосудистую инвазию, поражение регионарных лимфоузлов, «края резекции» в случае частичной цистэктомии. Внедрение в хирургическую практику ортотопической пластики (сохранение части мочеиспускательного канала) мочевого пузыря также связано с вероятностью развития местного рецидива. Современные иммуногистохимические методы дают возможность определить ряд маркеров, которые в той или иной мере позволяют судить о дальнейшем прогрессировании заболевания.
Наибольшее число исследований по использованию адъювантной терапии проведено у больных после радикальной цистэктомии. Практически нет данных по эффективности этого вида лечения после выполнения резекции мочевого пузыря (частичной цистэктомии). Показания к таким операциям у больных мышечно-инвазивным раком в настоящее время значительно сужены. Как правило, это опухоли, располагающиеся в области верхушки или передней боковой поверхности, когда можно свободно провести мобилизацию стенки мочевого пузыря, отступив 2-3 см от видимого края новообразования. При этом обязательно должна быть выполнена регионарная лимфаденэктомия с одной или двух сторон.
Адъювантная химиотерапия применяется также после глубокой трансуретральной резекции. Такой подход использовался английскими урологами, которые в последующем провели ряд исследований. В первоначальном сообщении после выполнения ТУР в качестве адъювантной химиотерапии использовался метотрексат в дозе до 2 г/м2 каждые 3 недели. Из 54 пациентов в стадии Т3 у 31 (57%) отмечена полная регрессия опухоли в течение 3-х лет наблюдения (12). В последующем исследовании эти же авторы сочетали метотрексат с цисплатином после трансуретрального удаления опухоли (13). Средний период наблюдения за этими пациентами составил 32 мес. Из 36 больных в стадии Т3 25 (60%) были живы и не имели опухоли на эти сроки наблюдения.
В ряде исследований было показано, что адъювантная химиотерапия может удлинить безрецидивный период заболевания, однако, не влияет существенно на продолжительность жизни пациента.
Тем не менее, при наличии показаний для выполнения такого вида лечения нужно придерживаться следующих положений и рекомендаций.
- 1. Адъювантная химиотерапия должна проводиться с включением препаратов платины.
2. В настоящее время M-VAC и комбинация гемзар-цисплатин являются наиболее эффективными в лечении инвазивного рака мочевого пузыря.
3. Большое значение для последующего течения заболевания имеют факторы прогноза. Более благоприятный исход у пациентов с хорошим статусом активности, отсутствием прорастания в соседние органы и стенки таза, а также у больных, где имеется только поражение лимфатических узлов.
4. В связи с нарушением функции почек не все больные могут перенести комбинированную химиотерапию с препаратами платины. У таких пациентов может быть использована комбинация гемцитабин/карбоплатин или метотрексат/карбоплатин/винбластин.
Таким образом, использование неоадъювантного и адъювантного режимов химиотерапии в комбинированном лечении рака мочевого пузыря расширяет возможности органосохраняющей тактики. Строгий отбор больных, разработка новых лекарственных комбинаций, оптимизация методов лучевой терапии позволяют надеяться на улучшение результатов и сохранение высокого качества жизни этих пациентов.
Список литературы:
1. Матвеев Б.П., Фигурин К.М., Карякин О.Б. Рак мочевого пузыря. Москва, 2001.
2. Tester W, Porter A, Heaney J, et al: Neoadjuvant combined modality therapy with possible organ preservation for invasive bladder cancer. J Clin Oncol 14:119-126, 1996.
3. Farah R, Chodak GW, Vogelzang NJ, et al: Therapy for invasive bladder carcinoma (a preliminary report). Int J Radiat Oncol Biol Phys 20:413-417, 1991.
4. Vogelzang NJ, Moormeier JA, Awan AM, et al: Methotrexate, vinblastine, doxorubicin and cisplatin followed by radiotherapy or surgery for muscle invasive bladder cancer: The University of Chicago experience. J Urol 149:754-757, 1993.
5. Schultz TK, Herr HW, Zhang ZF, et al: Neoadjuvant chemotherapy for invasive bladder cancer: Prognostic factors for survival in patients treated with MVAC with 5-year follow-up. J Clin Oncol 12:1394-1401, 1994.
6. Kachnic LA, Kaufman DS, Griffin PP, et al: Bladder preservation by combined modality therapy for invasive bladder cancer. J Clin Oncol 15:1022-1029, 1997.
7. Kaufman DS, Shipley WU, Griffin PP, et al: Selective preservation by combination treatment of invasive bladder cancer. N Engl J Med 329:1377-1382, 1993.
8. Sauer R, Birkenhake S, Kuhn R, et al: Efficacy of radiochemotherapy with platin derivatives compared to radiotherapy alone in organ-sparing treatment of bladder cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 40:121-127, 1998.
9. Tester W, Porter A, Asbell S, et al: Neoadjuvant combined modality therapy with possible organ preservation for invasive bladder cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 25:783-790, 1993.
10. Orsatti M, Curotto A, Canobbio L, et al: Alternating chemo-radiotherapy in bladder cancer: A conservative approach. Int J Radiat Oncol Biol Phys 33:173-178, 1995.
11. Housset M, Maulard C, Chretlen YC, et al: Combined radiation and chemotherapy for invasive transitional cell carcinoma of the bladder. A prospective study. J Clin Oncol 11:2150-2157, 1993.
12. Hall RR, Newling DWW, Ramsden PD, et al: Treatment of invasive bladder cancer by local resection and high dose methotrexate. Br J Urol 56:668, 1984.
13. Hall RR, Roberts JT, Marsh MM: Radical transurethral surgery in chemotherapy aiming at bladder preservation. In: Splinter T, Scher HI, eds. Neoadjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer. New York, Wiley Liss, 163, 1990.