Активность фактора виллебранда что это
Недуг в наследство: чем опасна болезнь Виллебранда?
Клиническое течение болезни Виллебранда может существенно снизить качество жизни, приводить к ранней и стойкой утрате трудоспособности, а в тяжелых случаях даже к летальному исходу. Долгое время заболевание рассматривалось как одна из форм гемофилии, так как многие проявления болезни Виллебранда схожи с симптомами данной нозологии. Однако лечение гемофилии не всегда оказывалось эффективным в случае болезни Виллебранда. В связи с этим в марте 2015 г вступил в силу новый Перечень лекарственных препаратов, в котором лечение болезни Виллебранда было вынесено в отдельный пункт.
К наиболее патогномоничным симптомам болезни Виллебранда относят кровотечения из слизистых полости рта, носа, внутренних органов, а также появление долго не проходящих синяков. В отличие от гемофилии, которую обнаруживают еще при рождение, болезнь Виллебранда, особенно ее легкие формы, диагностируют лишь в подростковом возрасте или при проведение инвазивных вмешательств, когда кровотечение бывает трудно остановить. Выраженность проявлений может варьировать от легких форм до весьма тяжелых вариантов с длительными кровотечениями самой разнообразной локализации, формированием гематом и кровоизлияний в мягкие ткани, суставы и внутренние органы. При таких формах дети уже к 12-15 годам становились инвалидами и редко доживали до 30 лет.
Лечение болезни Виллебранда разделяют на специфическое и неспецифическое. Наиболее важным патогенетически обусловленным моментом, является введение гемопрепаратов, содержащих комплекс фактора VIII и фактора Виллебранда. Открытым остается вопрос, какие кровотечения следует лечить с помощью заместительной терапии и какая должна быть доза препаратов с фактором Виллебранда? Трансфузию следует начинать за несколько дней до предполагаемых хирургических операций, так как коррекция гемостаза происходит постепенно. Переливание тромбоцитарной массы или применение препаратов, воздействующих на тромбоциты, не эффективно, так как в данном случае дисфункция тромбоцитов возникает вторично. При легкой и средней степени тяжести и развитии кровотечений микроциркуляторного типа доказана эффективность аминокапроновой кислоты.
В настоящее время в России действует программа «7 нозологий», которая предназначена для лечения больных семью редкими и дорогостоящими нозологиями за счет средств федерального бюджета. Благодаря этой программе значительно сократился процент инвалидизации, улучшилось качество жизни пациентов и снизился риск жизнеугрожающих кровотечений. Преимуществом программы «7 нозологий» стало предоставление лекарственной помощи по нозологическому принципу, а не по статусу инвалидности. Крайне важно сохранить действующую систему лекарственного обеспечения и централизованную закупку препаратов, так как для некоторой категории пациентов эта программа становится единственной возможностью поддерживать и сохранять собственную жизнь.
Список используемой литературы:
Christine A. Lee, Rezan A. Kadir, Peter A. Kouides: Inherited Bleeding Disorders in Women.
Болезнь Виллебранда
Общая информация
Краткое описание
НАЦИОНАЛЬНОЕ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКОЕ ОБЩЕСТВО
Рекомендации утверждены на IV Конгрессе гематологов России (апрель 2018)
КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ по ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ БОЛЕЗНИ ВИЛЛЕБРАНДА
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
— Подключено 300 клиник из 4 стран
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
Мне интересно! Свяжитесь со мной
Классификация
Таблица 1. Классификация болезни Виллебранда 
Рисунок 1. Мультимерная структура фактора заболевания в зависимости от типа болезни Виллебранда.
БВ 2В типа включает различные варианты качественного дефекта vWF, выражающие-ся в его повышенном сродстве к GPIb тромбоцитов. Вследствие повышенного сродства vWF к GPIb связывание крупных высокомолекулярных мультимеров vWF с тромбоцита-ми происходит более эффективно, поэтому они быстрее подвергаются расщеплению под действием металлопротеиназы ADAMTS-13. Результатом этого является уменьшение ко-личества крупных мультимеров vWF. В редких случаях повышенное сродство vWF к GPIb не сопровождается потерей высокомолекулярных мультимеров vWF, и обнаруживается нормальная триплетная структура мультимеров vWF [4]. БВ типа 2B характеризуется по-вышенной ристоцетин-индуцированной агрегацией тромбоцитов (ristocetin-induced platelet aggregation – RIPA) под действием низких концентраций ристоцетина. У пациентов часто отмечается тромбоцитопения различной степени выраженности, которая может усили-ваться при стрессе или под действием DDAVP.
Клиническая картина
Cимптомы, течение
При типах БВ, характеризующихся выраженным снижением уровня FVIII (2A, 2N, 3), часто наблюдается смешанный (микроциркуляторно-гематомный) тип геморрагического синдрома. БВ 3 типа по своим проявлениям схожа с тяжелой формой гемофилии A ввиду почти полного отсутствия vWF и, как следствие, FVIII. При данном типе заболевания в клинической картине преобладают нарушения опорно-двигательного аппарата в результа-те рецидивирующих кровоизлияний в суставы (гемартрозов), гематомы мягких тканей различной локализации спонтанного характера, забрюшинные гематомы. Несмотря на идентичность клинических проявлений, у пациентов с БВ симптоматика менее выражена, чем у больных гемофилией, и всегда сочетается с кровотечениями по микроциркулятор-ному типу [5].
Жизнеугрожающие кровотечения более характерны для БВ 3 типа. К ним относятся:
Диагностика
При проведении физикального обследования рекомендуется обращать внимание на наличие кожного геморрагического синдрома различной выраженности в виде множественных экхимозов и гематом мягких тканей [7]. Возможно выявление признаков поражения суставов в виде деформации, отека и локального повышения температуры кожи (острый гемартроз) и/или признаков нарушения подвижности, объема движений суставов, гипотрофии мышц конечности на стороне поражѐнного сустава, нарушение походки (деформирующая артропатия) при БВ 3 типа. При осмотре также могут быть обнаружены кровотечения из слизистых (носовые, десневые, луночковые, меноррагии). Осмотр позволяет определить тяжесть состояния пациента и необходимость проведения специфической заместительной и/или гемостатической терапии.
Таблица 2. Лабораторные критерии типов болезни Виллебранда 
3. Лабораторные данные (таблица 2).
Для исключения приобретенного дефицита vWF и с целью пренатальной диагностики рекомендуется исследование мутаций vWF.
Дифференциальный диагноз БВ у взрослых проводят со следующими заболеваниями:
Лечение
Поскольку БВ является комплексным заболеванием, возникающим в результате различных генетических дефектов и различающимся по степени тяжести, в терапии может использоваться широкий спектр лекарственных препаратов, помимо заместительной терапии плазматическими концентратами FVIII, содержащими vWF. Такие методы включают использование гормонов, антифибринолитических средств и десмопрессина (DDAVP) [16].
Рекомендовано в исключительных случаях при отсутствии специфических гемостати-ческих препаратов применение СЗП, криопреципитата. Однако это не должно являться постоянной практикой.
Таблица 3. Гемостатическая терапия по требованию при различных видах кровотечения 
Для экстренного контроля эффективности терапии допустимо использование теста АЧТВ или тромбоэластографии (необходимо получить нормальные или субнормальные значения), однако, данные этих тестов не позволяют дифференцировать значения активности выше 40% – 50%.
Таблица 4. Заместительная профилактическая терапия при БВ 
Для оценки результативности проведения гемостатической терапии возможно проведение интегральных тестов: тест генерации тромбина, тромбодинамика в динамическом наблюдении.
При необходимости возможно дополнительное назначение ингибиторов фибринолиза (транексамовой кислоты) в дозе 10 мг/кг в/в за 30 минут до операции или 20-25 мг/кг перорально за 2 часа до операции. В течение послеоперационной недели транексамовую кислоту назначают каждые 6-8 часов.
Необходим строгий мониторинг коагулограммы, активности факторов свертывания крови и скрининг на наличие ингибитора к ним. Обязателен контроль прокоагулянтной активности в послеоперационном периоде в течение 7-10 дней с определением активности vWF (по возможности) и FVIII:C, максимальный уровень FVIII:C не должен превышать 160% в связи с риском тромбоэмболических осложнений [19].
Поскольку БВ является комплексным заболеванием, возникающим в результате раз-личных генетических дефектов и имеющим различную степень тяжести, при терапии может использоваться широкий спектр лекарственных препаратов помимо заместительной терапии плазматическими концентратами FVIII, содержащими vWF, в том числе десмопрессин, гормональные препараты, антифибринолитические средства [15].
Повторное введение DDAVP в течение 48 ч вызывает истощение запасов vWF и мо-жет привести к тахифилаксии (снижению ответа на лечение), отсутствию адекватного ответа при последующем назначении этого препарата. При необходимости длительного лечения рекомендован переход на использование концентратов FVIII, содержащих vWF [20].
При назначении DDAVP необходимо помнить о связанных с препаратом нежелательных явлениях:
В РФ в настоящее время нет зарегистрированных препаратов DDAVP для лечения БВ.
В перименопаузе при патологии эндометрия и наличии маточных кровотечений возможно проведение абляции эндометрия [20].
Рекомендовано назначение ингибиторов фибринолиза (транексамовой кислоты) для предотвращения лизиса образовавших сгустков. Ингибиторы фибринолиза связываются с активными участками плазминогена, препятствуют его взаимодействию с фибрином и проникновению в формирующийся тромб. Антифибринолитические средства часто применяют (местно или системно) для купирования кровотечений из слизистых полости рта, носовых кровотечений, кровотечений после удаления зубов и меноррагий. Антифибринолитические средства можно комбинировать с DDAVP или концентратами факторов свертывания крови [2, 10].
Рецидивирующие желудочно-кишечные кровотечения без язвенного анамнеза могут быть обусловлены синдромом Heyde, при котором имеется сочетанная патология: аортальный стеноз, ангиодисплазия и желудочно-кишечные кровотечения. Причиной кровоточивости является оседание крупных мультимеров vWF на поврежденных аортальных клапанах в зоне измененного кровотока и постоянной повышенной нагрузки. Хирургическая коррекция аортальных клапанов приводит к нормализации кровотока, сохранению мультимерной композиции vWF и купированию кровотечений. Данная терапия должна проводиться в дополнение к профилактическому лечению концентратами факторов с воз-можной комбинацией с антифибринолитическими препаратами. Лечение пациентов проводится совместно с гастроэнтерологом и назначением противоязвенной терапии.
При проведении стоматологических процедур возможно применение транексамовой или других антифибринолитических препаратов с целью уменьшения необходимости в заместительной терапии концентратом фактора. Возможно использование местных гемостатических препаратов после удаления зубов. При обширных стоматологических процедурах (наложение швов, множественная экстракция зубов) может понадобиться госпитализация пациента в стационар.
Пациенты с БВ могут быть вакцинированы. Особенно важно проведение вакцинации от гепатита В. При вакцинации предпочтение отдается оральному или подкожному введению препарата, по сравнению с внутримышечным или внутрикожным. Если для данной вакцины доступен только внутримышечный путь введения, необходима заместительная терапия для предотвращения развития гематомы. В этом случае необходимо проводить заместительную накануне вакцинации. В день вакцинации введение препарата не рекомендуется. Нельзя проводить вакцинацию во время кровотечения [19].
У всех женщин с БВ целесообразно в послеродовом периоде в течение 2—3 недель проводить лабораторный контроль с определением активности vWF и FVIII [23].
Тяжелую клиническую форму БВ (3 тип) можно диагностировать сразу же после рождения по образцу пуповинной крови, однако более клинически легкие формы БВ диагностировать у новорожденного практически невозможно, поскольку после рождения концентрация vWF значительно повышается. Нормальный результат теста может маскировать легкую форму БВ. Поэтому обследование ребенка следует отложить на несколько месяцев [24].
Лабораторные анализы лежат в основе диагностики и контроля у пациентов с БВ. Требования к условиям и технике отбора образцов и выполнения исследований не отличаются от стандартных. Важным аспектом лабораторных исследований является участие в системе контроля качества. При диагностике БВ оптимально участвовать не только в государственной, но и в международной системе контроля качества лабораторных исследований, охватывающей основные коагулологические параметры.
Пациентам с БВ нежелательно применение препаратов, ухудшающих функцию тромбоцитов или свертывания крови. Применение таких препаратов может привести к развитию тяжелых кровотечений, которые не контролируются введением концентратов факторов свертывания крови. Однако развившийся тромбоз может потребовать применения антикоагулянтов. Предпочтение надо отдавать препаратам кратковременного действия. Каждый раз необходимо анализировать соотношение пользы и риска от применения антикоагулянтов и антиагрегантов.
7. Следует поощрять регулярные занятия физическими упражнениями, способствующими развитию мускулатуры, защите суставов и улучшению физического состояния (например, лечебная гимнастика, плавание, терренкур).
8. Пациенты должны избегать ситуаций, связанных с высоким риском травм, в том числе занятия контактными видами единоборств, игр с тяжелым мячом, занятий на спортивных снарядах, и т.д.
Медицинская реабилитация
При БВ 3 типа возможно поражение опорно-двигательного аппарата, существенно лимитирующего социальную адаптированность пациентов. Пациентам с поражением опорно-двигательного аппарата рекомендовано проведение функциональной реабилитации, санаторно-курортного лечения в санаториях ортопедического профиля [2, 17, 19].
Активность фактора Виллебранда
Лаборатория гемостаза «Клиники Крови» выполняет исследование активности фактора Виллебранда высокоточным методом, на современном агрегометре.
Стоимость по прейскуранту – 3000 рублей.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ АКТИВНОСТИ ФАКТОРА ВИЛЛЕБРАНДА
Что такое фактор Виллебранда
Фактор Виллебранда – сложный белок – гликопротеин, синтезируемый клетками эндотелия (внутренней выстилки сосудов) и клетками-мегакариоцитами, находящимися в костном мозге. Он играет важную роль в реакциях свертывания крови. Фактор Виллебранда участвует в свертывании жидкой части крови – плазмы и в функционировании тромбоцитов – основных клеток крови, участвующих в гемостазе.
Показания к исследованию фактора Виллебранда
Определение фактора Виллебранда в крови целесообразно при выявлении кровоточивости, подозрении на наличие болезни Виллебранда, при снижении содержания VIII фактора свертывания в крови. Кроме того, определение этого фактора проводится для определения активности системных васкулитов – аутоиммунных заболеваний, сопряженных с массивным повреждением эндотелия сосудов.
Подготовка и взятие материала для исследования
Исследование проводится утром натощак, ужин накануне не позже 18 часов, затем до самого взятия крови прием пищи не допустим. Также перед взятием крови нежелательно проведение каких-либо инвазивных диагностических и лечебных манипуляций (эндоскопическое исследование и т.д.), физиотерапевтических процедур, необходимо избегать тяжелых физических нагрузок (спортивные тренировки и прочее), переохлаждения и перегревания. Взятие крови производится из вены.
Нормы (референтные показатели) у взрослых
ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ
Повышение уровня фактора Виллебранда наблюдается при массивном повреждении эндотелия (геморрагический васкулит, атеросклероз, сахарный диабет, опухоли, гестоз), при тромбозах и диссеминированном внутрисосудистом свертывании крови, а также может свидетельствовать о физиологической активации эндотелия с выходом из него фактора Виллебранда в кровоток (физическая нагрузка, беременность, стрессы, травмы, введение адреналина, вазопрессина). Медленное и длительно наблюдаемое увеличение имеет место при острых коронарных синдромах, циррозе печени, в послеоперационном периоде, онкологических заболеваниях, беременности, диабете, гемолитической анемии.
Понижение уровня фактора Виллебранда отмечается при гипотиреозе, системной красной волчанке и других аутоиммунных заболеваниях. Наследственные нарушения, выражающиеся в снижении количества фактора Виллебранда или изменении его функциональных свойств, вызывают болезнь Виллебранда (БВ) — наиболее часто встречающееся врожденное геморрагическое заболевание. БВ выявляется приблизительно у 1% населения; однако количество клинически значимых случаев меньше — около 1/100 000 человек.
Болезнь Виллебранда у взрослых. Клинические рекомендации.
Болезнь Виллебранда у взрослых
Оглавление
Ключевые слова
концентраты факторов свертывания крови
мультимеры фактора Виллебранда
фактор свертывания крови VIII
хроническая постгеморрагическая железодефицитная анемия
Список сокращений
АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время
БВ – болезнь Виллебранда
СЗП – свежезамороженная плазма
СРБ – С-реактивный белок
ФАТ – функциональная активность тромбоцитов
FVIII – фактор свертывания крови VIII
FVIII:C – прокоагулянтная активность фактора VIII
vWF- фактор Виллебранда
vWF:RCo – ристоцетин-кофакторная активность
vWF:Ag– антиген фактора Виллебранда
vWF:AgII – антиген II фактора Виллебранда
vWF:CB – коллагенсвязывающая активность
RIPA- агрегация тромбоцитов, индуцированная ристоцетином
DDAVP – десмопрессин (1-диамино-8-D- аргинин вазопрессин)
Термины и определения
Антиген фактора Виллебранда – лабораторный показатель количества белка фактора Виллебранда.
Активность фактора Виллебранда – лабораторный показатель кофакторной активности фактора Виллебранда.
Анализ мультимеров фактора Виллебранда – анализ структуры фактора Виллебранда методом электрофореза.
Гемартроз – кровоизлияние в полость сустава.
Гематома — это ограниченное скопление крови при закрытых и открытых повреждениях органов и тканей с разрывом сосудов, в результате чего образуется полость, содержащая жидкую или свернувшуюся кровь.
Гематурия — наличие крови в моче сверх физиологических норм.
Гемофилия А – наследственный дефицит фактора свертывания крови VIII
Гемостатическая терапия – терапия, направленная на остановку кровотечения.
Коагулограмма – исследование свертывающей системы крови.
1. Краткая информация
1.1 Определение
Болезнь Виллебранда (БВ) — наиболее распространенная коагулопатия, связанная с недостаточной функциональной активностью или количественным снижением/отсутствием фактора Виллебранда (vWF).
1.2 Этиология и патогенез
БВ – фенотипически гетерогенная коагулопатия с аутосомно-рецессивным или аутосомно-доминантным типом наследования. Высокая вариабельность не только клинических проявлений со значительным количеством легких и малосимптомных форм, но и лабораторных показателей (FVIII, RIPA, vWF, vWF:СВ Ag-vWF) при БВ обусловлена генетическими мутациями в гене vWF. Поскольку природа генетических дефектов разнообразна, заболевание характеризуется широким клиническим полиморфизмом.
Существует ряд факторов, влияющих на течение БВ, среди которых выделяют:
1.3 Эпидемиология
Приблизительно у 70% пациентов с БВ болезнь протекает в легкой форме, у остальных 30% пациентов наблюдается среднетяжелая или тяжелая форма болезни [1, 18].
1.4 Кодирование по МКБ 10
D68.0 – Болезнь Виллебранда
1.5 Классификация
Комитетом по науке и стандартизации (Scientific and Standardization Committee – SSC) при Международном обществе по проблемам тромбоза и гемостаза (International Society on Thrombosis and Haemostasis – ISTH) в 2012 году пересмотрена и утверждена международная классификация БВ [3,19] (табл. 1).
Классификации БВ
Частичный количественный дефицит vWF
Качественные дефекты vWF
Качественные дефекты vWF со снижением vWF-зависимой адгезии тромбоцитов и изолированным дефицитом высокомолекулярных мультимеров vWF
Качественные дефекты vWF с повышением сродства к GPIb тромбоцитов
Качественные дефекты vWF со снижением vWF-зависимой адгезии тромбоцитов без изолированного дефицита высокомолекулярных мультимеров vWF
Варианты со значительным снижением способности связываться с FVIII
Практически полное отсутствие vWF
БВ типа 1 и 3
БВ типа 1 встречается наиболее часто, составляя от 55 до 70% всех диагностированных случаев. При БВ типа 1 количество vWF в определенной степени снижено, но функция каждой молекулы сохранена. БВ типа 3 – наиболее тяжелая форма болезни, так как vWF практически полностью отсутствует. Поскольку одной из функций vWF является связывание с FVIII и его защита от преждевременного протеолиза, для пациентов с БВ типа 3 характерно не только отсутствие vWF, но и очень низкая FVIII:C. Для купирования острых кровотечений таким пациентам необходимо вводить vWF и FVIII. БВ типа 3 встречается редко, только у 1–3% пациентов с БВ [4, 17, 20].
БВ типа 2
У пациентов с БВ типа 2 наблюдаются качественные дефекты vWF, которые у большинства пациентов выражаются в непропорциональном снижении vWF:RCo (vWF:CB) или vWF:FVIII по отношению к количеству vWF, определяемому по его антигену (vWF:Ag). Для диагностики и классификации подтипов БВ типа 2 используют анализ структуры мультимеров vWF (с помощью электрофореза в агарозном геле, в котором можно визуализировать мультимеры). Классификация подтипа БВ типа 2 является наиболее сложной задачей, вследствие гетерогенности функциональных и структурных дефектов [7, 12].
Тип 2A
У пациентов с БВ типа 2A наблюдаются изолированный дефицит высокомолекулярных мультимеров vWF и сниженная vWF-зависимая адгезия тромбоцитов. Это связано с повышенной чувствительностью к металлопротеиназе ADAMTS-13, которая расщепляет сверхвысокомолекулярные мультимеры vWF, а также с дефектами сборки мультимеров vWF вследствие нарушения димеризации (тип 2A, фенотип IID) или мультимеризации (тип 2A, фенотипы IIC, IIC Майами и IIE). При фенотипах IIC и IIC Майами БВ типа 2A повышается относительная доля протомеров. Более того, уменьшается доля крупных мультимеров vWF, поэтому при электрофорезе отсутствуют полосы, соответствующие протеолитическим фрагментам (например, триплетам). При фенотипе IIE БВ типа 2A нарушена триплетная структура мультимеров vWF, что выражается в отсутствии при электрофорезе внешних полос и образовании выраженных внутренних полос [12].
Тип 2B
Тип 2B БВ включает различные варианты качественного дефекта vWF, выражающиеся в его повышенном сродстве к GPIb тромбоцитов. Вследствие повышенного сродства vWF к GPIb связывание крупных высокомолекулярных мультимеров vWF с тромбоцитами происходит более эффективно, поэтому они быстрее подвергаются расщеплению под действием металлопротеиназы ADAMTS-13. Следствием этого является уменьшение количества крупных мультимеров vWF. В редких случаях повышенное сродство vWF к GPIb не сопровождается потерей высокомолекулярных мультимеров vWF, и обнаруживается нормальная триплетная структура мультимеров vWF [7]. БВ типа 2B характеризуется повышенной ристоцетин-индуцированной агрегацией тромбоцитов (ristocetin-induced platelet aggregation – RIPA) под действием низких концентраций ристоцетина. У пациентов часто отмечается тромбоцитопения различной степени выраженности, которая может усиливаться при стрессе или под действием DDAVP.
Тип 2M
Тип 2М БВ включает различные варианты качественного дефекта vWF, выражающиеся в снижении vWF-зависимой адгезии тромбоцитов без изолированного дефицита высокомолекулярных мультимеров vWF. Функциональный дефект обусловлен мутациями, в результате которых происходит нарушение связывания vWF с тромбоцитами или субэндотелием. Пониженное связывание с тромбоцитами снижает доступность мультимеров vWF для расщепления металлопротеиназой ADAMTS-13, в связи с этим распределение мультимеров vWF по молекулярной массе сохраняется без изменений после их секреции эндотелиальными клетками. У большинства больных БВ типа 2М наблюдается непропорционально низкая vWF:RCo относительно vWF:Ag.
Тип 2N
1.6 Клинические признаки
Основное проявление БВ – кровотечения и кровоизлияния, возникающие спонтанно или вследствие травмы.
Типичными для БВ являются следующие кровотечения/кровоизлияния:
Жизнеугрожающие кровотечения более характерны для БВ 3 типа. К ним относятся:
У большинства больных кровотечения обычно умеренно выраженны, протекают преимущественно по микроциркуляторному типу. Однако интенсивность и частота геморрагий варьируют в широких пределах – от легких, малосимптомных, до тяжелых клинических форм с частыми профузными кровотечениями, создающими угрозу жизни пациента.
2. Диагностика
Дифференциальный диагноз БВ у взрослых проводят со следующими заболеваниями:
Критериями установления диагноза БВ являются следующие показатели:[11, 17]
DDAVP вводится медленно в/в капельно в дозе 0,3 мкг/кг, в 50 мл физиологического раствора в течение 30 минут. Инъекции повторяют через 12 – 24ч, однако после 3 – 4 введения лечебный эффект снижается. Повторное лечение проводится через 7-10 дней. Препарат (неразведенный) может назначаться в виде подкожных инъекций или интраназально в виде спрея.
В РФ в настоящее время нет зарегистрированных препаратов DDAVP для лечения БВ.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – III).
Комментарии: при введении эстрогенов повышаются FVIII:C и vWF:RCo, и для контроля умеренно выраженных меноррагий может оказаться достаточным применение содержащих эстроген и прогестерон оральных контрацептивов, влагалищных колец или внутриматочных спиралей, высвобождающих эти гормоны. Гормоны можно назначать длительно для уменьшения выраженности менструальных выделений. Несмотря на необходимость дополнительного изучения данного вопроса, клинические данные указывают на то, что введение эстрогенов может использоваться для остановки тяжелых маточных кровотечений.
Комментарии: ингибиторы фибринолиза, связываясь с активными участками плазминогена, что препятствует его взаимодействию с фибрином и проникновению в формирующийся тромб. Антифибринолитические средства часто применяют (местно или системно) для купирования кровотечений из слизистых полости рта, носовых кровотечений, кровотечений после удаления зубов и меноррагий Антифибринолитические средства можно комбинировать с DDAVP или концентратами факторов свертывания крови.
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – V).
Комментарии: При легких формах БВ, когда DDAVP не может быть использован, и особенно в стоматологии (например, при удалении зуба).
Комментарии: Предпочтения должны отдаваться препаратам, имеющим следующие характеристики:
Возможно использование концентратов FVIII ** , стандартизованных (концентрат FVIII+vWF ** ) и не стандартизованных (концентрат FVIII ** ) по vWF.
Применение концентратов FVIII+vWF ** возможно для проведения терапии в следующих режимах:
Дозу концентратов плазматического FVIII ** , предназначенного для лечения БВ, необходимо рассчитывать по активности фактора, содержащегося в большей концентрации в данном лекарственном препарате (FVIII:C или vWF:RСo).
Восстановление по vWF:RCo у взрослых должно быть приблизительно 1,5–2% на введение 1МЕ vWF:RCo/кг массы тела. При инфузии дозы 50 МЕ/кг следует ожидать увеличения vWF:RCo в диапазоне 75 – 100 %. Таким образом, доза 40-50 МЕ vWF:RCo/кг массы тела рекомендована пациентам с низкой базовой активностью vWF:RCo. У детей уровень восстановления может быть ниже в силу физиологических особенностей.
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – I)
Таблица 2. Гемостатическая терапия по требованию при различных видах кровотечения
легкие кровотечения из слизистых (носовые, десневые)
обычно однократная доза
спонтанные или посттравматические умеренные кровотечения
обычно однократная доза
однократная доза + транексамовая кислота
FVIII:C и vWF:RСo > 50%
menses длительностью более
со 2-го дня menses через 24 ч в течение 2 – 4 дней
перед вмешательством и 36 ч. после FVIII:C и vWF:RСo > 80%
в течение 7-10 дней
FVIII:C > 50% – 3 дня далее
Комментарии: Современная терапия БВ базируется на принципе «домашнего лечения» (профилактическом или по требованию). Возможно самостоятельное введение препаратов пациентом на дому, если он прошел обучение и наблюдается в специализированном медицинском центре. Обязательными условиями для проведения «домашнего лечения» являются: наличие у пациента гемостатических препаратов (препарат находится там же, где пациент). Решение о применении гемостатического препарата принимает пациент или его родственники в соответствии с рекомендациями гематолога.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – IV)
Комментарии: такие кровотечения могут существенно нарушать повседневную деятельность и приводить к нарушению функции суставов (артропатии). Артропатия также наблюдается у пациентов с БВ типа 2N, особенно в тех случаях, когда FVIII:C составляет менее 10%, и у пациентов с тяжелой формой БВ типа 1, у которых количество vWF и активность FVIII:C могут быть снижены. В таких случаях рекомендуется назначать профилактическое лечение концентратами факторов свертывания крови FVIII+vWF.
Таблица 3. Заместительная профилактическая терапия при БВ
Доза FVIII+vWF**, МЕ/кг массы тела
после первого кровотечения
после 2-3 кровотечений
Носовые/из слизистой ротовой полости, ведущие к анемизации
после 3-4 кровотечений в год
3-4 дня ежедневно при menses
женщины детородного возраста
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – III).
Комментарии: Использование неочищенных препаратов (свежезамороженной плазмы или криопреципитата) возможно в исключительных случаях и не должно являться постоянной практикой.
Поскольку частая смена МНН может привести к повышению риска развития ингибитора к факторам, желательно создать условия для применения пациентом одного наименования в течение длительного времени (на протяжении многих лет). При этом предпочтение отдается тому препарату, который лучше всего переносится пациентом, имеет лучшие фармакокинетические индивидуальные показатели и наиболее удобен в использовании, исходя из конкретных условий.
Смена МНН у конкретного пациента при отсутствии зарегистрированных нежелательных явлений на введение используемого препарата и удовлетворительном клиническом ответе на терапию нежелательна и возможна после 100 экспозиционных дней введения концентратов факторов свертывания крови.
Концентраты факторов свертывания крови вводятся внутривенно. Чаще всего используется болюсная инфузия со скоростью, рекомендованной производителем. В редких случаях возможно применение непрерывной инфузии при наличии подобного опыта.
Во всех случаях необходимо сразу использовать достаточную дозу и соблюдать кратность введения препарата. Использование неадекватно низкой дозы и несоблюдение режима введения приводит к снижению эффективности, ухудшению состояния и увеличению расхода препарата. Неадекватно высокая доза может привести к развитию тромбозов и неоправданно повышает расход препарата.
Имеющиеся индивидуальные колебания фармакокинетических параметров у каждого пациента требуют персонифицированной оценки фармакокинетической кривой. В случае если у пациента такой анализ проведен, расчет дозы и кратности введения должен проводиться специалистом с учетом имеющихся данных.
Для экстренного контроля эффективности терапии допустимо использование теста АЧТВ или тромбоэластографии (необходимо получить нормальные или субнормальные значения), однако, данные этих тестов не позволяют дифференцировать значения активности выше 40% – 50%.
Учитывая вариабельность фармакокинетических показателей у каждого конкретного пациента, заместительная терапия требует клинического и, при необходимости, лабораторного контроля. Клинический контроль должен проводиться гематологом при обращении пациента, родителями и самим пациентом постоянно. В основе клинического контроля лежит оценка динамики геморрагических проявлений и ее сопоставление с проводимой заместительной терапией. Лабораторный контроль включает определение активности дефицитных факторов в крови, тестов восстановления факторов и оценку фармакокинетической кривой (с расчетом периодов полувыведения факторов).
Для оценки результативности проведения гемостатической терапии возможно проведение интегральных тестов: тест генерации тромбина, тромбодинамика в динамическом наблюдении.
3.2. Оперативное лечение
У пациентов с БВ хирургическое вмешательство может потребоваться для лечения как проявлений заболевания, так и не связанных с БВ заболеваний.
Комментарии: Цель гемостатической терапии – достижение уровня FVIII:C > 50%. Ориентировочные дозы и режимы введения препаратов представлены в таблице 2. Нагрузочная доза концентратов факторов составляет 50-60 МЕ/кг массы тела пациента. Поддерживающие дозы обычно ниже и составляют 25-40 МЕ/кг массы тела пациента каждые 12-24 часа. Через 24-48 часов концентрат вводится в режиме раз в день или через день в течение послеоперационной недели.
Мониторинг прокоагулянтной активности в послеоперационном периоде обязателен (контроль FVIII:C), максимальный уровень FVIII:C не должен превышать 160% в связи с риском тромбоэмболических осложнений.
Коагулогические тесты должны проводиться в течение 7-10 дней в послеоперационном периоде с определением активности vWF (по возможности) и FVIII:C.
Транексамовая кислота в дозе 10 мг/кг в/в за 30 минут до операции или 20-25 мг/кг перорально за 2 часа до операции. В течение послеоперационной недели транексамовую кислоту назначают каждые 6-8 часов.
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – II).
Комментарии: Анестезиолог должен иметь опыт лечения пациентов с нарушениями свертываемости крови. Необходим строгий мониторинг коагулограммы, активности факторов свертывания крови и скрининг на наличие ингибитора к ним. Дозирование и продолжительность терапии концентратом фактора свертывания крови зависят от типа оперативного вмешательства. При необходимости проведения таких диагностических процедур, как люмбальная пункция, пункция артерии, эндоскопическое исследование с биопсией, ведение пациента такое же, как при хирургическом лечении. В случае, если у пациентов с тяжелым течением БВ не удается достичь контроля гемостаза введением концентрата FVIII+vWF** (или FVIII**, содержащим vWF) возможно проведение трансфузии тромбоконцентрата.
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – III).
Комментарии: Она может быть назначена в связи с повышенным риском тромбоза больным, получающим высокие дозы концентрата FVIII+vWF** с учетом коморбидности.
3.3. Иное лечение
Комментарии: Эти препараты применяются совместно с заместительной терапией и призваны оптимизировать гемостатический эффект. Например, длительные, часто рецидивирующие носовые кровотечения могут потребовать прижигания слизистой носа или лазерной терапии.
Комментарии: Гормоны можно назначать длительно для уменьшения продолжительности и обильности менструальных выделений.
В перименопаузе при патологии эндометрия и наличии маточных кровотечений возможно проведение абляции эндометрия.
Комментарии: Рецидивирующие желудочно-кишечные кровотечения без язвенного анамнеза могут быть обусловлены синдромом Heyde, при котором имеется сочетанная патология: аортальный стеноз, ангиодисплазия и желудочно-кишечные кровотечения. Причиной кровоточивости является оседание крупных мультимеров vWF на поврежденных аортальных клапанах в зоне измененного кровотока и постоянной повышенной нагрузки. Хирургическая коррекция аортальных клапанов приводит к нормализации кровотока, сохранению мультимерной композиции vWF и купированию кровотечений. Данная терапия должна проводиться в дополнение к профилактическому лечению концентратами факторов с возможной комбинацией с антифибринолитическими препаратами. Лечение пациентов проводится совместно с гастроэнтерологом и назначением противоязвенной терапии.
4. Реабилитация
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – II)
Комментарии: При БВ 3 типа возможно поражение опорно-двигательного аппарата, существенно лимитирующего социальную адаптированность пациентов. Пациентам с поражением опорно-двигательного аппарата необходима функциональная реабилитация. Разработка реабилитационных мероприятий должна проводиться совместно специалистами по реабилитации, курортологии и гематологами, имеющими опыт лечения пациентов с нарушениями свертывания крови.
Лечение можно проводить в санаторно-курортных организациях в климатической зоне проживания пациента, а также на бальнеологических курортах.
Целесообразно проведение школ психологической адаптации для пациентов с гемофилией.
5. Профилактика и диспансерное наблюдение
Комментарии: Целесообразно проведение диспансеризации пациентов 1 раз в год в специализированном центре, если центр располагает достаточной клинико-лабораторной базой.
Основные принципы предотвращения возникновения геморрагических эпизодов является проведение профилактического лечения.
Диспансерное наблюдение за пациентами с БВ должно включать:
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – II).
Комментарии: Ключевыми аспектами оценки улучшения состояния здоровья и качества жизни пациентов с БВ являются: предотвращение развития геморрагического синдрома, регресс или остановка прогрессирования костно-суставных и мышечных дегенеративных изменений, отсутствие спонтанных кровоизлияний.
6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания
Гарантированное бесперебойное обеспечение концентратами FVIII+vWF/FVIII** у пациентов с БВ, обучение применению этих препаратов членов семьи больных БВ является приоритетом в организации помощи пациентам с БВ.
При лечении кровотечений необходимо придерживаться следующих принципов:
Стоматологическая помощь.
Рекомендуются плановые стоматологические осмотры проводить не менее 2 раз в год. Обычные осмотры стоматолога и чистка зубов могут проводиться без заместительной терапии факторами. Однако необходимо иметь в свободном доступе гемостатические препараты (концентраты факторов свертывания, DDAVP, антифибринолитические препараты). [2, 9, 20, 22]
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – IV).
Комментарии: Для больных БВ важно соблюдение гигиены полости рта, что помогает предотвратить развитие пародонтоза и кариеса. Для чистки зубов необходимо использовать мягкую зубную щетку.
Комментарии: При оказании стоматологической помощи важно тесное взаимодействие хирурга-стоматолога и врача гематолога. Удаление зуба или хирургические процедуры должны выполняться под строгим контролем гемостаза и после консультации гематолога.
При проведении стоматологических процедур возможно применение транексамовой или других антифибринолитических препаратов с целью уменьшения необходимости в заместительной терапии концентратом фактора. Возможно использование местных гемостатических препаратов после удаления зубов.
При обширных стоматологических процедурах (наложение швов, множественная экстракция зубов) может понадобиться госпитализация пациента в стационар.
Лечение болезни Виллебранда во время беременности и родов
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – IV).
Комментарии: При легких и среднетяжелых формах БВ (тип 1, тип 2) концентрация vWF в плазме крови обычно возрастает к III триместру беременности, в некоторых случаях до нормальных значений, и на этом этапе зачастую отсутствует необходимость проведения гемостатической терапии.
В I и II триместрах беременности концентрация vWF повышается незначительно, что увеличивает риск самопроизвольного аборта со значительной кровопотерей.
При тяжелых формах БВ (тип 1, тип 2, тип 3) активность vWF во время беременности возрастает недостаточно. При необходимости гемостатической терапии при этих типах БВ следует использовать концентраты, содержащие vWF [4, 16, 21]. Доза концентрата определяется в зависимости от уровня фактора VIII у пациентки, определенного в 28 – 30 недель беременности.
При соответствующей профилактике женщины с БВ могут рожать самостоятельно, с проведением эпидуральной анестезии, если FVIII:C составляет не менее 40%.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – IV)
Комментарии: Кесарево сечение можно проводить при FVIII:C не менее 50% Вакуумэкстракция является опасной и не должна проводиться в отношении плодов, у которых подозревается БВ.
У женщин с БВ повышен риск первичного и вторичного послеродового кровотечения, поскольку повышенная концентрация vWF в плазме крови снижается сразу же после родов. Риск более высок у женщин с БВ типа 2 по сравнению с женщинами с БВ типа 1.
После родов концентрацию vWF у всех женщин с БВ необходимо определять в течение, по крайней мере, 2–3 недель. Значительное снижение концентрации vWF вскоре после родоразрешения может служить показанием к применению DDAVP.
Выбор сроков и методов родоразрешения по стандартным акушерским показаниям. В большинстве случаев беременность и роды у пациенток с БВ протекают без осложнений и даже оказывают благоприятное воздействие на клиническое течение заболевания. Выписка пациенток из стационара должна производиться не ранее седьмых суток после родов (самопроизвольных) и в среднем на десятые сутки после оперативного родоразрешения.
БВ у новорожденных
Комментарии: Генетический риск наследования болезни Виллебранда составляет 50% независимо от пола плода. Поскольку БВ в большинстве случаев наследуется по аутосомно-доминантному типу, заболевание могут наследовать дети обоих полов. Тем не менее, дородовую диагностику БВ обычно не проводят, поскольку риск развития кровотечений у новорожденных в большинстве случаев невелик.
Тяжелую форму (тип 3) БВ можно диагностировать сразу же после рождения по образцу пуповинной крови, однако более легкие формы БВ диагностировать у новорожденного практически невозможно, поскольку после рождения концентрация vWF значительно повышается. Нормальный результат теста может маскировать легкую форму БВ. Поэтому обследование ребенка следует отложить на несколько месяцев.
Проведение лабораторных исследований
Лабораторные анализы лежат в основе диагностики и контроля у пациентов с БВ. Требования к условиям и технике отбора образцов и выполнения исследований не отличаются от стандартных. Важным аспектом лабораторных исследований является участие в системе контроля качества. При диагностике БВ оптимально участвовать не только в государственной, но и в международной системе контроля качества лабораторных исследований, охватывающей основные коагулологические параметры.
Вакцинация
Пациенты с БВ могут быть вакцинированы. Особенно важно проведение вакцинации от гепатита В. При вакцинации предпочтение отдается оральному или подкожному введению препарата, по сравнению с внутримышечным или внутрикожным. Если для данной вакцины доступен только внутримышечный путь введения, необходима заместительная терапия для предотвращения развития гематомы. В этом случае необходимо проводить заместительную терапию за 1-2 дня до и через 1-2 дня после вакцинации. Нельзя проводить вакцинацию во время кровотечения.
Нежелательная медикаментозная терапия.
Пациентам с БВ нежелательно применение препаратов, ухудшающих функцию тромбоцитов или свертывания крови. Применение таких препаратов может привести к развитию тяжелых кровотечений, которые не контролируются введением концентратов факторов свертывания крови. Однако развившийся тромбоз может потребовать применения антикоагулянтов. Предпочтение надо отдавать препаратам кратковременного действия. Каждый раз необходимо анализировать соотношение пользы и риска от применения антикоагулянтов и дезагрегантов.
Обучение пациентов и членов их семей.
Обучение пациентов и членов их семей – необходимое условие обеспечения адекватной помощи больным БВ. Обучение начинается сразу после установления диагноза и проводится на постоянной основе врачами и медицинскими сестрами центра, в котором наблюдается пациент. Обучение проводиться индивидуально при посещении центра и в рамках пациентской школы.
Основные направления обучения пациента и членов его семьи: что такое БВ, особенности детей, страдающих БВ, навыки оценки состояния ребенка, навыки оценки симптомов, характера и тяжести кровотечения, хранение и использование концентратов факторов свертывания крови, показания и дозы заместительной терапии, навыки проведения инфузии в домашних условиях, уход за венами, применение других гемостатических препаратов, физическая активность, психологическая и социальная адаптация, профессиональная ориентация, юридические аспекты.
Помимо врачей и медсестер к обучению пациентов и членов их семей необходимо привлекать психологов, юристов и членов общественных организаций, представляющих интересы больных с нарушениями свертывания крови.
Критерии оценки качества медицинской помощи
Уровень достоверности доказательств
Уровень убедительности рекомендаций