Алендроновая и ибандроновая кислота чем отличаются
Бифосфонаты в терапии постменопаузального остеопороза
Остеопороз — это прогрессирующее системное заболевание скелета, характеризующееся снижением плотности и нарушением микроархитектоники костной ткани с постоянным увеличением хрупкости костей и риска переломов. Актуальность проблемы остеопороза в современн
Остеопороз — это прогрессирующее системное заболевание скелета, характеризующееся снижением плотности и нарушением микроархитектоники костной ткани с постоянным увеличением хрупкости костей и риска переломов. Актуальность проблемы остеопороза в современной медицине вызвана прежде всего социальными и экономическими последствиями переломов. При этом проблема остеопороза в перспективе должна приобрести еще более глобальный характер, поскольку в современном обществе наблюдается увеличение продолжительности жизни, всеобщее постарение населения.
Большую часть людей, подверженных остеопорозу, составляют женщины. За первые 5 лет после наступления менопаузы потеря костной массы у женщины может составить до 1/3 от костной массы, утраченной за всю жизнь [7, 11]. В постменопаузе почти у 30% женщин отмечается остеопороз, а примерно у 54 % — остеопения, что предопределяет их уязвимость для развития остеопороза и остеопоротических переломов. Так, для 50-летней женщины риск перелома позвоночника составляет в среднем 15,5%, шейки бедра — 17,5%, костей запястья — 16,0%, а любого из трех участков скелета — 39,7%. Кроме того, 50% женщин старше 50 лет в течение своей последующей жизни переносят остеопоротический перелом [18].
Остеопороз — основная причина переломов шейки бедра, часто встречающихся у женщин старше 65 лет. У лиц пожилого возраста 90% переломов шейки бедра, как показали международные исследования, происходят на фоне остеопороза [7, 11]. К сожалению, наметилась четкая тенденция к увеличению частоты переломов шейки бедра на фоне остеопороза и в возрастной группе 50–60 лет. Последствия переломов шейки бедра катастрофические: 20% больных погибают в течение полугода, у половины выживших после перелома бедра снижается качество жизни, а треть нуждаются в длительном уходе и оказываются в зависимом состоянии [1, 2, 11]. Переломы проксимального отдела бедра считаются наиболее затратными, так как помимо прочего требуют госпитализации. По данным ВОЗ, именно переломы проксимального отдела бедренной кости ставят остеопороз на 4-е место среди всех причин инвалидности и смертности [1, 11, 18].
В настоящее время существуют эффективные программы профилактики и лечения остеопороза, включающие сочетание нефармакологических методов с современными противоостеопоротическими препаратами. Ранняя профилактика и лечение остеопороза позволяют замедлить развитие заболевания, снизить частоту переломов костей и улучшить качество жизни пациента. Основными целями лечения остеопороза являются замедление или прекращение потери костной массы, предотвращение возникновения переломов, уменьшение болевого синдрома и улучшение качества жизни. Среди средств патогенетической фармакотерапии остеопороза, в зависимости от преобладающего механизма действия, выделяют три основные группы: препараты, замедляющие костную резорбцию; препараты, стимулирующие костеобразование; лекарственные средства многопланового действия.
Среди препаратов, подавляющих костную резорбцию, бифосфонаты наиболее широко применяются в терапии остеопороза и другой патологии костей [4, 20, 22]. Это класс лекарственных препаратов, созданных на основе неорганических пирофосфатов, синтетические производные фосфоновых кислот, которые отличаются в своей химической структуре заменой атома кислорода в молекуле пирофосфата на атом углерода — Р-С-Р. Кроме того, в структуре боковых цепей бифосфонатов имеются два радикала, один из которых облегчает физико-химическое связывание бифосфонатов с гидроксиапатитом, а другой — определяет биологическое действие препаратов на костные клетки [2, 7]. Селективное действие бифосфонатов на костную ткань связано с их высоким сродством c кристаллами гидроксиапатита кости. Это свойство определяет их способность откладываться в местах образования новой кости. Бифосфонаты сохраняются в местах нового костеобразования до тех пор, пока не произойдет замена старой кости на новую кость [1, 8]. Основным фармакологическим эффектом бифосфонатов является снижение костного ремоделирования с более выраженным угнетением костной резорбции, чем костеобразования, а также снижение частоты активации ремоделирования. Препараты уменьшают или предупреждают отрицательное влияние на кость практически всех известных стимуляторов резорбции [4, 14]. Проникая в костную ткань, бифосфонаты концентрируются вокруг остеокластов, создавая высокую концентрацию в лакунах резорбции. В исследованиях in vitro было показано, что бифосфонаты влияют на глубину лакун резорбции, уменьшая ее.
Антирезорбционная активность отдельных препаратов из этой группы существенно варьирует, что связано с особенностями химической структуры.
Ниже перечислим бифосфонаты в зависимости от их активности.
1 х — этидронатовая кислота (ксидифон, дидронель);
10 х — клодроновая кислота (бонефос, лодронат, остак), тилудроновая кислота (скелид);
100 х — памидроновая кислота (аредиа, аминомакс);
1000 х — алендроновая кислота (фосамакс, остеотаб);
10000 х — ризедроновая кислота (актонель), ибандроновая кислота (бонвива), золедроновая кислота (зомета, акласта).
Первое поколение бифосфонатов — этидронат, клодронат динатрий и тилудронат, не содержащих в своей структуре атомов азота, метаболизируются остеокластами внутриклеточно до цитотоксичных аналогов аденозин трифосфата. Блокируя синтез фарнезил-дифосфат синтазы, азотсодержащие бифосфонаты снижают образование мевалоната, который необходим для поддержания нормальной цитоархитектоники и жизнедеятельности остеокластов [21, 22]. Последние являются более сильными ингибиторами остеокластической активности и остеолизиса, чем препараты, не содержащие в своей структуре азота [24]. Структурные отличия в азотсодержащей цепочке бифосфонатов также влияют на их эффективность в отношении ингибирования костной резорбции.
Бифосфонаты захватываются остеокластами, где они нарушают формирование цитоскелета, необходимого для прикрепления остеокласта к костной ткани, а также снижают секрецию лизосомальных ферментов. Клеточный механизм действия бифосфонатов заключается в прямом ингибировании активности остеокластов, их подвижности, а также блокировании связывания остеокластов с костной тканью [20, 21]. Присутствие атома азота в боковой цепи объясняет особый механизм действия азотсодержащих бифосфонатов, связанный со способностью ингибировать процесс модификации белков в остеокластах, что ведет к апоптозу зрелых клеток и подтверждается появлением специфических изменений в клетке и структуре ядра [13, 24]. Действие азотсодержащих бифосфонатов, кроме того, ведет к потере клетками-предшественниками остеокластов способности дифференцировки и созревания, что в дальнейшем влечет за собой уменьшение популяции остеокластов. Однако точный молекулярный механизм действия бифосфонатов до сих пор не выяснен.
Наряду с антирезорбционными эффектами, бифосфонаты обладают тормозящим влиянием на процессы минерализации тканей скелета и мягких тканей [2, 21]. Остеобласты также являются потенциальными мишенями для бифосфонатов, поскольку влияют на функциональную активность остеокластов. Данные in vitro свидетельствуют о том, что под влиянием бифосфонатов остеобласты снижают секрецию остеокластстимулирующего фактора [1, 13, 14].
Помимо антирезорбционного действия, бифосфонаты обладают рядом анаболических эффектов, поскольку блокируют апоптоз остеобластов и остеоцитов и стимулируют образование новой кости [19, 21]. Важно отметить положительное влияние бифосфонатов на механическую прочность кости. Длительное применение бифосфонатов сопровождается положительными изменениями микроархитектоники кости, увеличением толщины трабекул. Так, гистоморфометрическое исследование костных биоптатов показало, что микроархитектоника кости у женщин, получавших лечение бифосфонатами в течение 5–10 лет, соответствует микроархитектонике пременопаузальных женщин [19]. Всасывание препаратов происходит частично в желудке, и в основном — в тонком кишечнике [2, 6]. При пероральном приеме бифосфонатов всасывается 1–10% препарата, однако от 20 до 50% всосавшегося препарата депонируется в костях. Процесс всасывания снижается при их приеме одновременно с пищей, а также в присутствии солей кальция и железа. Также абсорбционный процесс уменьшают средства антацидного ряда. В костной ткани они сохраняются в течение очень длительного времени, практически всю оставшуюся часть жизни индивидуума [1, 2, 20]. Бифосфонаты не метаболизируются в организме и выводятся с мочой в неизмененном виде.
К числу побочных эффектов бифосфонатов при пероральном использовании относятся прежде всего нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (6–30% случаев): тошнота, рвота, диспепсические явления, абдоминальные боли, изъязвления слизистой оболочки пищевода и желудка [6, 10, 15]. Риск побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта повышается при одновременном назначении вместе с нестероидными противовоспалительными препаратами. Редко наблюдаются мышечные и головные боли, кожные аллергические реакции и транзиторное повышение температуры. При внутривенном введении, особенно при несоблюдении правила медленной инфузии раствора, могут наблюдаться повреждения почек. Поскольку препараты этой группы проникают через плаценту и способны отрицательно влиять на плод, их не следует применять во время беременности.
Одним из условий эффективного лечения остеопороза бифосфонатами при наличии у больного гипокальциемии является обязательная ее коррекция до начала терапии. Длительная терапия бифосфонатами эффективна при дополнительном приеме солей кальция (1–1,5 г/сут) и 500 МЕ витамина D [6, 8, 17]. Интервал между приемом бифосфонатов и других лекарственных препаратов должен составлять как минимум 1 ч.
В клинической практике бифосфонаты эффективно используются для лечения практически всех форм остеопороза, а также терапии гиперкальциемии, остеолитических состояний при злокачественных опухолях и метастазировании в кости [4, 21, 23].
До настоящего времени при остеопорозе на практике в основном использовались этидроновая и алендроновая кислоты как наиболее изученные препараты. Наибольший опыт лечения больных остеопорозом накоплен в отношении препаратов первого поколения (этидроновая кислота). Алендроновую кислоту, представителя группы аминобифосфонатов, при остеопорозе назначают по 70 мг 1 раз в неделю или по 10 мг ежедневно. Препарат, как и другие бифосфонаты, следует применять за 60 мин до приема пищи. Необходимо сохранять вертикальное положение тела в течение часа после приема.
Терапия остеопороза, являющегося тяжелым хроническим заболеванием, должна проводиться в течение длительного времени. В связи с этим нередко на практике возникает проблема приверженности больных к лечению, тесным образом связанная с эффективностью терапии. Широкие клинические перспективы имеет бифосфонат нового поколения бонвива (ибандроновая кислота), основное преимущество которого состоит не только в большей антирезорбтивной активности, но и в возможности применения 1 таблетки 1 раз в месяц при терапии больных остеопорозом [15, 16, 23]. Так, при изучении возможности ибандроновой кислоты вызывать угнетение костной резорбции на модели ретиноид-индуцированной костной резорбции было показано ее значительное преимущество по отношению к памидроновой и алендроновой кислотам [21].
Бонвива (ибандроновая кислота) относится к азотсодержащим бифосфонатам третьего поколения и используется в терапии остеопороза перорально по 150 мг 1 раз в месяц [16, 22, 24]. После всасывания бонвива быстро распределяется, и 40–50% дозы препарата, находящегося в системной циркуляции, связывается с костной тканью и накапливается в ней, что соответствует концепции о высоком сродстве препарата с гидроксиапатитом кости. После связывания с минералами кости высвобождение препарата осуществляется чрезвычайно медленно. Биодоступность не снижается, если принимать пищу не ранее чем через 1 ч после приема препарата. Как и другие бифосфонаты, бонвива не метаболизируется в организме и в неизмененном виде экскретируется с мочой. Клиренс ибандроновой кислоты зависит от функции почек. Часть препарата, связавшаяся с костной тканью, не элиминируется из организма до тех пор, пока в этом участке кости не завершится процесс костного ремоделирования. Согласно данным экспериментальных исследований, период полувыведения бонвивы из костей составляет около 1 года.
Клиническая эффективность бонвива была подтверждена данными ряда многоцентровых исследований по изучению влияния различных доз ибандроновой кислоты на минеральную плотность кости (МПК) и качество кости, риск развития новых переломов и переносимость препарата [16, 22, 24]. Результаты исследования MOBILE (многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое) показали, что при частоте введения ибандроновой кислоты 1 раз в месяц у женщин с постменопаузальным остеопорозом минерализация костной ткани поясничного отдела позвоночника повышается столь же эффективно, как и при ежедневном приеме 2,5 мг [16]. В исследование были включены 1609 женщин (возраст 55–80 лет) с продолжительностью постменопаузы 5 лет и более, имевших диагностированный остеопороз в поясничном отделе позвоночника (Т-критерий МПК от –2,5 CO и до –5,0 CO). Пациентам назначались несколько режимов приема бонвивы или плацебо: 2,5 мг бонвивы в сутки внутрь и плацебо 1 раз в месяц; 100 мг бонвивы внутрь 1 раз в месяц и ежедневный прием плацебо; 100 мг бонвивы внутрь 1 раз в месяц по 50 мг/сут 2 дня подряд (50/50 мг) и ежедневный прием плацебо; 150 мг бонвивы внутрь 1 раз в месяц и ежедневный прием плацебо. Кроме того, все участники исследования ежедневно принимали препараты кальция (500 мг) и витамина D (400 МЕ). Первичной конечной точкой при оценке эффективности было изменение показателей МПК поясничных позвонков через 1 год лечения по сравнению с исходным уровнем. Вторичные конечные точки эффективности включали динамику МПК поясничных позвонков через 2 года, МПК проксимального отдела бедра через 1 и 2 года терапии, изменение уровня маркеров костного обмена (С-телопептида α-цепи коллагена I типа (СТх) сыворотки крови) через 1 и 2 года. Через 1 год было отмечено достоверное повышение МПК поясничного отдела позвоночника относительно исходных показателей на 4,3% при приеме 50 мг/50 мг бонвивы, на 4,1% — при приеме 100 мг, на 4,9% — при ежемесячном приеме 150 мг и на 3,9% — при ежедневном приеме 2,5 мг бонвивы [9]. Прирост МПК поясничных позвонков через 2 года исследования составил 5,3%, 5,6% и 6,6% при приеме соответственно 50 мг/50 мг, 100 мг и 150 мг бонвивы и на 5,0% при ежедневном приеме препарата [25]. Достоверное увеличение показателей МПК бедра в целом, шейки бедра и области большого вертела отмечалось во всех группах лечения через 1 год после проведения терапии и сохранялось в течение второго года лечения. (рис.). По сравнению с ежедневным режимом приема препарата прием 150 мг бонвивы 1 раз в месяц сопровождался самым большим и прогрессивным увеличением показателей МПК во всех точках обследования проксимальных отделов бедренной кости (p Рисунок. Динамика повышения МПК бедра после 1 и 2 лет терапии ибандроновой кислотой (бонвива). Исследование MOBILE
В рамках исследования BONE проводились гистологические и гистоморфометрические анализы костных биоптатов в подгруппе пациенток, участвовавших в программе по оценке влияния интермиттирующего и ежедневного приема ибандроновой кислоты на качество и микроархитектонику костной ткани [6]. Полученные результаты показали, что как интермиттирующий, так и ежедневный прием бонвивы перорально ассоциировался с формированием новой кости без признаков нарушения минерализации костного матрикса, при этом отмечались признаки улучшения ее микроархитектоники.
Как было отмечено выше, эффективность терапии любого хронического заболевания тесно связана с приверженностью пациента лечению. Результаты многоцентрового исследования BALTO, посвященного сравнительной оценке приверженности пациентов лечению, показали, что 66,1% женщин с постменопаузальным остеопорозом предпочитают ежемесячный прием 150 мг бонвивы еженедельному приему 70 мг алендроновой кислоты [9].
Результаты приведенных и ряда других исследований также свидетельствовали о том, что относительно большая доза, которая была необходима для приема препарата в режиме 1 раз в месяц, не оказывала существенного влияния на переносимость бонвивы. Кроме того, прием бонвивы не ассоциировался с повышенным риском развития побочных эффектов со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта [16, 22, 24].
В заключение следует отметить, что бонвива является эффективным средством терапии остеопороза. Длительное его применение в комплексном лечении различных форм остеопороза приводит не только к прогрессивному увеличению МПК в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедренной кости, но и снижает риск переломов позвонков.
Литература
А. М. Мкртумян, доктор медицинских наук, профессор
Е. В. Бирюкова
МГМСУ, Москва
Алендроновая и ибандроновая кислота чем отличаются
Бисфосфонаты используют для лечения остеопороза больше 10 лет. Будучи производными пирофосфатов, которые используют для удаления извести с кальцифицированных промышленных труб и зубного налета, их чаще всего назначают в нашей стране для лечения остеопороза. Недавно проведенные рандомизированные исследования четко показали, что как алендроновая кислота (фосамакс), так и ризедронат (актонель) стабилизируют или повышают минеральную плотность костей (МПК), уменьшают количество маркеров костного ремоделирования и существенно снижают риск перелома позвонков, шейки бедренной кости и других внепозвоночных локализаций.
В крупных исследованиях было показано, что алендроновая кислота и ризедронат стабилизируют МПК и существенно снижают риск переломов при глюкокортикоидном остеопорозе, ризедронат официально одобрен FDA как средство профилактики глюкокортикоидного остеопороза.
Алендроновая кислота, по-видимому, обеспечивает существенное угнетение костного ремоделирования и после окончания курса лечения. Можно представить, какое преимущество имел этот препарат, если было бы доказано, что существенное снижение риска переломов сохраняется и после его отмены, давая возможность пациентам устраивать «лекарственные каникулы», экономя денежные средства.
Вполне возможно, что прием такого препарата в течение нескольких лет после наступления менопаузы может оказаться вполне достаточным, чтобы предотвратить возникновение переломов в течение длительного периода времени в будущем. С другой стороны, если есть преимущества лечения анаболическими средствами перед лечением бисфосфонатами, если длительное угнетение костного ремоделирования нежелательно и если начинают проявляться отсроченные побочные эффекты, — такое пролонгированное действие препаратов становится их минусом.
Так или иначе, 10-летний опыт использования бисфосфонатов показал их безопасность. Впрочем, понятно, что для получения исчерпывающих ответов на этот и другие вопросы необходимы дальнейшие исследования.
При приеме алендроновой кислоты возникает большая вероятность побочных желудочно-кишечных эффектов, чем при использовании ризедроната, который можно назначать при непереносимости остальных бисфосфонатов. Оба препарата имеют несколько дозировок и схем применения.
• Алендроновую кислоту выпускают в таблетках по 5 и 10 мг для ежедневного или 35 и 70 мг для еженедельного приема, а также в жидкой форме для приема внутрь.
• Ризедронат выпускают в таблетках по 5 мг для ежедневного и по 35 мг для еженедельного приема.
Бисфосфонаты принимают натощак, за 30-40 мин до приема пищи, жидкостей (кроме воды) или других медикаментозных средств, чтобы обеспечить максимальное всасывание. Препарат следует запивать 170-225 мл чистой воды и оставаться в вертикальном положении на протяжении часа, чтобы уменьшить риск развития контактного лекарственного эзофагита.
В продаже в нашей стране существует еще несколько бисфосфонатов.
• Этидроновая кислота стала первым доступным бисфосфонатом и доказала свою эффективность в стабилизации МПК и предотвращении переломов, но он до сих пор не одобрена FDA как средство лечения остеопороза. Стандартная доза — 2 таблетки по 200 мг, принимаемые в течение 14 дней каждые 3 мес. Из-за узкого терапевтического диапазона, неудобного режима приема и появления новых, более мощных бисфосфонатов II и III поколения этидроновую кислоту сегодня используют крайне редко.
• Ибандроновая кислота была одобрена FDA как средство для лечения остеопороза в 2003 г. в дозе 2,5 мг внутрь ежедневно. Она обеспечивает положительную динамику МПК и биохимических маркеров, снижает риск переломов позвоночника, но, к сожалению, не переломов внепозвоночной локализации.
• Золедроновая кислота, вводимая в/в в разных дозах и интервалах, существенно снижает количество биохимических маркеров и повышает показатели МПК у женщин в постменопаузе, так же как и другие бисфосфонаты. Хотя в настоящее время золедроновую кислоту используют при лечении костных метастазов, в некоторых предварительных исследованиях показано, что она может оказаться достойной альтернативой для больных с непереносимостью бисфосфонатов, принимаемых внутрь. Недостаток препарата — возможность развития остеонекроза верхней челюсти при его длительном применении.
• И, наконец, сходную с другими бисфосфонатами эффективность в снижении количества маркеров костного ремоделирования и стабилизации/повышении МПК имеет памидроновая кислота в виде внутривенных инфузий.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Опыт применения парентеральной формы ибандроновой кислоты в разных клинических ситуациях лечения постменопаузального остеопороза
В статье представлено два клинических случая, иллюстрирующих опыт применения ибандроната у пациенток с разной степенью тяжести постменопаузального остеопороза, в том числе у проходящих процедуры медицинской реабилитации.
Abstract. The article presents two clinical cases illustrating the experience of using ibandronate in patients with different clinical types of postmenopausal osteoporosis, including those undergoing medical rehabilitation procedures. Ibandronic acid is highly effective in reducing of vertebral fracture risk and in increasing spinal bone mineral density and also has a good tolerance, safety profile and a convenient administration regimen. Given the evidence base of clinical trials, ibandronate may be a treatment option for postmenopausal women with uncomplicated osteoporosis and with osteoporotic fractures. In particular, the appointment of the drug is justified in patients undergoing rehabilitation after an osteoporotic fracture and associated surgical treatment. Physical therapy in combination with the prescription of pharmaceuticals affecting the bone remodeling allows achieving better results in the rehabilitation of patients with osteoporotic fractures.
Резюме. В статье представлено два клинических случая, иллюстрирующих опыт применения ибандроната у пациенток с разной степенью тяжести постменопаузального остеопороза, в том числе у проходящих процедуры медицинской реабилитации. Препараты ибандроновой кислоты характеризуются высокой эффективностью в снижении риска развития переломов позвонков и по влиянию на уровень минеральной плотности кости в позвоночнике, хорошим профилем переносимости и безопасности, удобным режимом введения. Учитывая доказательную базу клинических исследований, ибандронат может быть вариантом выбора лечения у женщин в постменопаузе как с неосложненным остеопорозом, так и у перенесших остеопоротические переломы. В частности, назначение препарата оправдано у пациенток, проходящих реабилитационные мероприятия после остеопорозного перелома и связанного с ним оперативного лечения. Комплекс методов физической терапии в комбинации с назначением фармпрепаратов, влияющих на метаболизм костной ткани, позволяет достигнуть лучших результатов реабилитации пациентов с патологическими переломами на фоне остеопороза.
Остеопороз (ОП) – системное возрастное заболевание скелета, характеризующееся снижением прочности костной ткани и повышением риска развития переломов при незначительной травме. Чаще всего ОП страдают женщины в периоде постменопаузы (постменопаузальный ОП занимает 75% в общей структуре заболеваемости), однако он может развиться у пожилых мужчин и у лиц более молодого возраста при наличии факторов риска 3.
При наличии большого количества вариантов лекарственных средств для лечения ОП не всегда удается добиться адекватного прироста минеральной плотности кости (МПК) и качественной профилактики новых случаев остеопоротических переломов. Основной причиной этого служит низкая приверженность пациентов терапии, которая проявляется в низком проценте инициации лечения, несоблюдении схемы лечения, рекомендованной врачом, пропуске приема препарата или преждевременной его отмене [3]. Наиболее актуальна проблема низкой приверженности терапии для пероральных бисфосфонатов. Так, среди пациентов, проходящих лечение ОП алендроновой кислотой, менее половины продолжают ее прием спустя год после начала терапии [2]. В немецком исследовании только 56% пациентов с ОП продолжали принимать алендронат 1 раз в неделю через 6 месяцев лечения и 47% – через 1 год лечения [4].
Пациентам с тяжелым ОП, осложненным переломами, показаны реабилитационные мероприятия с целью восстановления утраченных или нарушенных после травмы функций, работоспособности, повышения качества жизни, а также укрепления мышечного корсета для снижения риска падений и новых переломов [5]. Кроме того, ОП и (или) высокий риск переломов имеет достаточно большой процент пациентов старшей возрастной группы, проходящих медицинскую реабилитацию по любому профилю, не связанному с ОП. Опрос 600 пациентов в возрасте 50 лет и старше, поступающих на 2-й этап реабилитации в ФГБУ «НМИЦ РК» Минздрава России, показал, что 38% из них имеют высокую абсолютную 10-летнюю вероятность развития переломов по FRAX, у 34,1% установлен диагноз ОП, 45,8% уже перенесли когда-либо как минимум один низкоэнергетический перелом 5. При этом эффективную патогенетическую терапию получали только 58,5% пациентов с установленным диагнозом ОП и 26,8% лиц с высоким риском переломов 5. Процедуры медицинской реабилитации могут создавать условия для травм и новых случаев переломов, если пациент имеет низкую прочность кости, поэтому при проведении реабилитационных мероприятий важно использовать у пациентов с высоким риском переломов щадящие физические методы и, конечно, назначать адекватную фармакологическую антиостеопоротическую терапию, которая будет снижать вероятность развития переломов, хорошо переноситься и обеспечивать высокую приверженность к лечению [3]. Одним из таких препаратов является бисфосфонат ибандроновая кислота.
Ибандроновая кислота (ибандронат) широко используется клиницистами для лечения пациенток с постменопаузальным ОП. Препарат имеет две фармакологические формы с уникальной кратностью и удобством дозирования: пероральная (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг) для назначения 1 раз в месяц и инъекционная (раствор для внутривенного введения 3 мг/3 мл) – 1 раз в 3 месяца. Интенсивное замедление костной резорбции и доказанная эффективность в снижении риска новых переломов в сочетании с удобным режимом введения, хорошим профилем безопасности и высокими показателями комплаенса обуславливают привлекательность использования данного препарата в клинической практике 11.
Ниже приведены описания клинических случаев, иллюстрирующие возможности использования парентеральной формы ибандроновой кислоты (препарат Виванат Ромфарм) у пациенток с постменопаузальным ОП разной степени тяжести, в том числе проходящих медицинскую реабилитацию.
Клинический случай № 1
На прием к эндокринологу ФГБУ НМИЦ РК в 2018 г. обратилась пациентка 59 лет с жалобами на умеренные боли в поясничном отделе спины, возникающие при физических нагрузках. Диагноз ОП был установлен за 4 года до момента обращения (в 2014 г., в возрасте 55 лет) в условиях поликлиники по месту жительства. Денситометрическое исследование методом рентгеновской абсорбциометрии было рекомендовано в связи с наличием значимых факторов риска ОП: ранняя менопауза (в 44 года), длительный анамнез курения (на момент обращения курила по 5-10 сигарет в день), перелом шейки бедра у бабушки. Употребляет алкоголь не более 1 единицы в неделю. Из рациона исключает красное мясо. Переломы отрицает, длительных периодов иммобилизации не было.
Для устранения дефицита витамина D, а также для коррекции ассоциированного с ним вторичного гиперпаратиреоза пациентке был назначен колекальциферол в общей лечебной дозе 300 000 МЕ (по 50 000 МЕ в неделю в течение 6 недель) и карбонат кальция 1250 мг в сутки (что соответствует суточному приему 500 мг Са 2+ ). Через 6 недель (после нормализации уровней 25(ОН)D и паратиреоидного гормона) назначена инъекционный препарат ибандроновой кислоты Виванат Ромфарм по 3 мг (3,0 мл) 1 раз в три месяца, внутривенно струйно. Выбор терапии был обусловлен неудовлетворительным комплаенсом и обострением хронического гастродуоденита в анамнезе при приеме перорального бисфосфоната – алендроновой кислоты, а также преимущественной потерей МПК в позвоночнике и наличием 2 компрессионных деформаций тел позвонков. Клинические исследования ибандроновой кислоты показали высокую эффективность препарата по снижению риска новых позвоночных переломов у женщин с постменопаузальным остеопорозом моложе 65 лет (см. раздел «Дискуссия»).
Перед выполнением пятой инъекции (в 2019 г., через год после старта терапии) пациентке была проведена контрольная денситометрия, где был отмечен прирост МПК на 8% в зоне L1-L4 и на 5% в шейке левой бедренной кости. Пациентка не пропускала инъекции и отметила хорошую переносимость препарата. Нежелательных явлений на фоне терапии не наблюдалось, кроме слабо выраженной пост-дозовой реакции после первого введения ибандроната.
Клинический случай № 2
В 2019 г. в условиях отделения реабилитации дневного стационара ФГБУ «НМИЦ РК» была консультирована женщина 70 лет, проходящая курс медицинской реабилитации с диагнозом: «Последствия перелома дистального метаэпифиза лучевой кости слева со смещением костных отломков. Фиксация костных отломков пластиной». На момент госпитализации после травмы прошло 4 недели.
В анамнезе пациентка уже перенесла перелом правой лучевой кости три года назад. Ранее, в возрасте 60 лет, ей была установлена остеопения по результатам ультразвуковой денситометрии лучевой кости. Патогенетической терапии ОП пациентка не получала. Из фармакологических препаратов на постоянной основе женщина принимала антигипертензивную терапию и левотироксин в дозе 100 мкг в сутки по поводу первичного гипотиреоза средней степени тяжести на фоне хронического аутоиммунного тиреоидита.
В условиях дневного стационара пациентке была выполнена первая инфузия препарата. Также для восстановления функциональности левой верхней конечности пациентке была составлена реабилитационная программа с использованием механотерапии с биологической обратной связью, технологии виртуальной реальности, индивидуальных занятий лечебной гимнастикой с инструктором ЛФК для улучшения мелкой моторики левой руки и ее массажа по специальной методике.
На фоне курса реабилитации у пациентки объективно увеличилась сила в травмированной руке по данным тензодинамометрии ручным динамометром – с 5,5 кг до 11 кг, увеличился объем ротации и пронации, ушла отечность в области лучезапястного сустава, возросла общая выносливость по данным функциональных тестов. Кроме того, после курса лечения уменьшился болевой синдром с 7 до 3 баллов по визуально-аналоговой шкале, улучшились показатели качества жизни по данным опросников EQ-5D-5L и IOF Wrist Fracture Questionnaires – как по шкалам физического функционирования, так и по шкалам психологического благополучия.
При контрольном визите через 12 месяцев (2020 г.) у пациентки отмечалось хорошее самочувствие, отсутствовали нежелательные реакции. Не было пропущено ни одной инъекции ибандроновой кислоты, смещение графика уколов случилось дважды (задержка на 4 и 7 дней). Не зарегистрировано случаев новых переломов. По результатам контроля костной денситометрии через 12 месяцев после начала терапии выявлен прирост МПК в обеих диагностически значимых зонах скелета: в поясничном отделе позвоночника +5% и левой бедренной кости +4%. По данным лабораторных исследований снизились уровни в сыворотке крови биохимического маркера костного ремоделирования β-кросс лапс (β-cross laps) с 0,935 до 0,520 нг/мл, что указывает на замедление активности резорбции костной ткани.
Рекомендовано продолжение терапии препаратом Виванат Ромфарм с общей длительностью лечения 3 года.
Дискуссия
Ибандронат относится к азотсодержащим бисфосфонатам – фармакологической группе препаратов, широко используемых при лечении постменопаузального ОП. Его антирезорбтивная активность в десять раз выше, чем у алендроната, и в два раза выше, чем у ризедроната. Ибандронат ингибирует функцию остеокластов и процессы костной резорбции, не оказывая столь же значимого влияния на функцию костеобразования.
Препарат хорошо изучен в доклинических и клинических исследованиях. На группе эстрогендефицитных крыс с существеннои? потереи? костнои? ткани доказано, что ежедневное или интермиттирующее (каждые 25 днеи?) введение ибандроната предотвращает потерю МПК и развитие нарушений микроархитектоники костной ткани и, таким образом, поддерживает ее прочность [7].
Согласно данным крупного рандоминизированного клинического исследования BONE, у женщин с постменопаузальным ОП терапия ибандронатом в течение трех лет эффективно снижает относительный риск развития переломов позвонков на 62% в сравнении с группой плацебо (p = 0,0001) [8]. Вторичный ITT-анализ этого исследования продемонстрировал, что данный эффект препарата наиболее выражен у женщин в постменопаузе моложе 65 лет, у которых относительный риск позвоночных переломов снижается на 92% в сравнении с плацебо (р = 0,0007).
По данным G. Bianchi и соавт. (2012), назначение ибандроната в инъекционной внутривенной форме в дозе 3 мг 1 раз в 3 месяца приводило к приросту МПК в бедренной кости на 2,0% в течение первого года терапии и на 3,2% – в течение второго года [15]. На этом фоне прирост МПК в поясничных позвонках составил 4,8% и 6,3% соответственно [15]. Также есть убедительные данные, что назначение ибандроновой кислоты способствует повышению качества и улучшению микроархитектоники костной ткани у женщин с постменопаузальным остеопорозом [11, 14, 16, 17].
Важной особенностью препаратов ибандроновой кислоты является высокий комплаенс и низкий процент досрочного прекращения лечения. Многие работы подтверждают обратную зависимость между кратностью приема лекарства и приверженностью пациента к лечению 19. То есть снижение частоты приема препарата с высокои? степенью вероятности приведет к большему удобству для человека и значимо улучшит его качество лечения. В исследовании BALTO, в которое были включены 342 женщины в постменопаузе, было показано, что большинство пациенток (66,1%) предпочли для лечения своего ОП прием перорального бисфосфоната 1 раз в месяц и только 26,5% больных хотели принимать данную терапию 1 раз в неделю (p = 0,0001) [20]. Эти данные были подтверждены в протоколе PERSIST, где, в сравнении с приемом алендроната 1 раз в неделю, прием ибандроната 1 раз в месяц обеспечивал в среднем на 20% лучшую приверженность к лечению [21]. Безусловно, самые большие преимущества и удобство при лечении ОП дает пациентке применение парентеральной формы ибандроновой кислоты с кратностью введения 1 раз в 3 месяца в виде простой внутривенной инфузии, которая при этом оказывает столь же высокий эффект в отношении прироста МПК в позвоночнике и бедренной кости, что и пероральная форма 150 мг [13, 14].
При пероральном приеме молекула бисфосфоната имеет свойство крайне медленно абсорбироваться в ЖКТ. Частый контакт со слизистой пищевода, особенно на фоне рефлюкса кислого содержимого желудка, может вызывать раздражение слизистой и даже развитие эзофагита [22]. Нежелательные явления со стороны верхних отделов ЖКТ негативно влияют на приверженность лечению и становятся наиболее частои? причинои? самоотмены препарата [18]. Таким образом, внутривенное введение один раз в три месяца будет характеризоваться значительно меньшим риском возникновения побочных эффектов.
Инъекционные препараты ибандроновой кислоты, например Виванат Ромфарм, могут служить удобным и безопасным вариантом антирезорбтивной терапии для пациентов с ОП, имея редкий режим введения (1 раз в три месяца) и низкую частоту побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, что будет обеспечивать высокий комплаенс и хороший результат лечения [23]. Как видно из приведенных клинических примеров, применение внутривенной формы ибандроновой кислоты в дозе 3 мг 1 раз в 3 месяца, в том числе в сочетании с курсами медицинской реабилитации и соблюдением рекомендаций по физической активности, обеспечивает эффективное воздействие на костный метаболизм, замедление процесса резорбции, прирост МПК и высокий клинический результат лечения постменопаузального ОП.
Выводы
Препараты ибандроновой кислоты характеризуются высокой эффективностью в отношении прироста МПК и профилактики переломов позвонков и непозвоночных переломов в группах высокого риска, хорошим профилем переносимости и безопасности, удобным режимом введения. В связи с этим препараты ибандроновой кислоты, в частности препарат Виванат Ромфарм, могут быть вариантом выбора лечения как у пациенток с неосложненным постменопаузальным ОП, так и у перенесших остеопоротические переломы. Реабилитационные мероприятия, рекомендуемые пациентам для восстановления функциональности после остеопорозного перелома, в том числе и связанной с ним хирургической реконструктивной операции, должны проводиться на фоне назначения патогенетической терапии ОП для снижения риска осложнений и новых переломов. Мероприятия физической терапии позволяют достигать лучших результатов при их назначении на фоне антиостеопоротической фармакологической терапии.
Литература/References
ФГБУ НМИЦ РК Минздрава России, Москва, Россия
Опыт применения парентеральной формы ибандроновой кислоты в разных клинических ситуациях лечения постменопаузального остеопороза/ Л. А. Марченкова, Е. В. Макарова
Для цитирования: Лечащий врач № 10/2020; Номера страниц в выпуске: 31-35
Теги: женщины, постменопауза, плотность кости, позвоночник