Аллергия на паклитаксел что делать
Аллергия на паклитаксел что делать
Многие химиопрепараты могут вызывать аллергические реакции, несмотря на это, лишь небольшое количество препаратов сопровождается этими реакциями более чем у 5 % больных. Из широко используемых в онкогинекологии препаратов причиной этого осложнения чаще всего служат именно таксаны и соединения платины, хотя иногда такие реакции могут быть вызваны блеомицином, доксорубицином, этопозидом, циклофосфамидом, ифосфамидом и метотрексатом.
В I фазе клинических исследований частота тяжелых аллергических реакций на паклитаксел была равна примерно 30 %, однако с применением адекватной профилактики частота этого осложнения составляет менее 10 %. Аллергию на паклитаксел часто приписывают входящему в его состав полиоксиэтилированному касторовому маслу (Cremophor EL).
Доцетаксел также вызывает аллергические реакции, хотя в его состав входит Tween 80. При соответствующей премедикации частота аллергических реакций на доцетаксел была снижена до 2—3 %. Появление аллергических реакций не препятствует использованию препарата в дальнейшем. Если дополнительное введение дифенгидрамина или кортикостероидов не позволяет закончить инфузию, то после приостановки химиотерапии (XT), можно с успехом провести системную десенсибилизацию.
Вероятность появления гиперчувствительности к производным платины варьирует от 5 до 20 %. Маловероятны реакции по отношению к таксанам, которые, как правило, появляются в течение первых минут после начала введения первой дозы.
Реакции на препараты платины, как правило, наблюдаются уже после того, как было проведено несколько циклов терапии. В одном исследовании применяли в среднем 8 курсов химиотерапии (XT) производными платины до того, как появилась гиперчувствительность. Не рекомендуется проводить премедикацию всем больным, получающим химиотерапию (XT) препаратами платины, но если отмечаются умеренные реакции гиперчувствительности, премедикация может быть эффективной.
Если имеются показания, то больным с тяжелыми реакциями можно попытаться провести системную десенсибилизацию, но успех не гарантирован.
Патогенез аллергической реакции первого типа
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Аллергия на паклитаксел что делать
Как-то незаметно стихли дискуссионные беседы касательно первой линии химиотерапии больных метастатическим раком молочной железы. Общепринятым является назначение антрациклин-содержащих комбинаций или таксанов у больных с впервые выявленным метастатическим раком. Однако по мере улучшения диагностики растет число больных с ранними раками, которым проводится предоперационная и адъювантная химиотерапия с включением антрациклинов и таксанов. У этой группы больных выбор химиотерапии первой линии представляется нетривиальной задачей. Усложняют ситуацию появившиеся новые противоопухолевые препараты, которые оспаривают пальму первенства у таксанов. К ним относится препарат иксабепилон и наб-паклитаксел. Иксабепилон полусинтетический аналог эпотилона B, который связывается с тубулином, полимеризуя его. При этом полимеризующая способность иксабепилона в эксперименте во много раз превосходит таковую паклитаксела. Иксабепилон в комбинации с капецитабином продемонстрировал преимущество перед капецитабином только при лечении больных метастатическим раком молочной железы ранее получавших антрациклины и таксаны [1]. Наб-паклитаксел в отличие от обычного паклитаксела использует в качестве растворителя не токсичный и аллергенный кремафор, а альбумин-связанные микрочастицы. Эта лекарственная форма паклитаксела не требует премедикации и вводится в течение одного часа. В рандомизированном исследовании было показано что наб-паклитаксел в дозе 260 мг/м 2 каждые 3 недели эффективнее паклитаксела в дозе 175 мг/м 2 каждые 3 недели при лечении больных метастатическим раком молочной железы [2]. Было показано, что еженедельное введение наб-паклитаксела обладает эффективностью в случае резистентности к таксанам.
В исследование было включено 799 больных, из которых у 44% в анамнезе была адъювантная химиотерапия таксанами. Наличие рецепторов стероидных гормонов было подтверждено у 72% пациенток, у 25% имелся тройной негативный рак и у 3% зарегистрирована амплификация HER-2. В таблице 1 представлены сведения об эффективности и токсичности изученных препаратов, а также результаты применения наб-паклитаксела в трехнедельном режиме по данным рандомизированного исследования [2].
Таблица 1. Эффективность и токсичность изученных препаратов [2,3].
| Паклитаксел еженедельно | Наб-паклитаксел еженедельно | Иксабепилон | Наб-паклитаксел трехнедельно | |
|---|---|---|---|---|
| Число больных | 283 | 271 | 245 | 97 |
| Эффективность | ||||
| Объективный эффект | 38% | 34% | 27% | 42% |
| Медиана PFS | 11.0 мес. | 9,3 мес. | 7,4 мес. | 5,5 мес. |
| Медиана OS | 27,4 мес. | 23,5 | 23,6 | 15,0 мес. |
| Токсичность | ||||
| Любая 3-4 ст. | 60% | 84% | 61% | — |
| Нейтропения 3-4 ст. | 18% | 51% | 7% | 30% |
| Сенсорная нейропатия 3-4 ст. | 17% | 25% | 22% | 10% |
Еженедельное введение паклитаксела продемонстрировало достоверную большую эффективность по сравнению с иксабепилоном (набор в эту группу был прекращен досрочно после проведения промежуточного анализа) и тенденцию к лучшим результатам в сравнении наб-паклитакселом. При этом отмечено достоверно меньшая гематологическая токсичность по сравнению с наб-паклитакселом и меньшая частота серьезных сенсорных нейропатий по сравнению с иксабепилоном. Таким образом, данное исследование убедительно показало, что еженедельное введение паклитаксела является оптимальной первой линий химиотерапии у больных метастатическим раком молочной железы. Иксабепилон проиграл как по эффективности, так и по токсичности и может быть рекомендован только при прогрессировании после таксанов отдельно или в сочетании с капецитабином. Похоже, что для еженедельного введения наб-паклитаксела была выбрана слишком высокая и непереносимая доза.
Еще более важным представляется переход на еженедельное введение паклитаксела при проведении адъювантной химиотерапии больным раком молочной железы. Об этом свидетельствуют результаты рандомизированного исследования Е1199. В это исследование были включены 4594 больных II-III стадиями рака молочной железы, которые получали 4 курса АС и затем 4 курса лечения таксанами [4]. При этом происходила рандомизация больных на получающих паклитаксел и доцетаксел, которые вводили либо еженедельно, либо один раз в три недели. При медиане наблюдения 12 лет не отмечено разницы в отдаленных результатах между больными, получавшей паклитаксел или доцетаксел. При этом было показано, что только еженедельное введение паклитаксела и трехнедельное введения доцетаксела увеличивают безрецидивную и общую выживаемость больных. Еженедельное введение паклитаксела было единственным режимом, улучшившим отдаленные результаты у больных тройным негативным фенотипом. Принимая во внимание меньшую токсичность и равную противоопухолевую эффективность еженедельного введения паклитаксела по сравнению с трехнедельным введением доцетаксела, данный режим введения является предпочтительным при проведении адъювантной химиотерапии больным раком молочной железы.
Таблица 2. Результаты различных режимов введения таксанов при проведении адъювантной химиотерапии.
| Режим | Число больных | 10-летняя выживаемость | |
|---|---|---|---|
| безрецидивная выживаемость | общая выживаемость | ||
| АС × 4 паклитаксел × 4 × 3 нед. | 1250 | 66,5% | 75,3% |
| АС × 4 паклитаксел × 12 нед. | 1231 | 70,7% | 77,7% |
| АС × 4 доцетаксел × 4 × 3 нед. | 1234 | 71,9% | 78,5% |
| АС × 4 доцетаксел × 12 нед. | 1233 | 67,1% | 75,9% |
В российской действительности паклитаксел вводится в дозе 175 мг/м 2 в/в капельно в течение 3 часов с предварительной премедикацией каждые 3 недели. Очевидно, что еженедельное введение в дозе 60-80 мг/м 2 в/в в течение часа обладает большей противоопухолевой активностью, хорошо переносится, не нуждается в премедикации (если при проведении первого введения не отмечено реакции гиперчувствительности). Низкая популярность еженедельного введения объясняется увеличением трудозатрат персонала, возможностью проводить данное лечение только в дневных стационарах, неудобным режимом для пациентов, которые живут вдали от места лечения. Переход на еженедельное введение паклитаксела является еще одним резервом для улучшения результатов лечения больных раком молочной железы.
Ключевые слова: рак молочной железы, паклитаксел, доцетаксел, наб-паклитаксел, иксабепилон.
Аллергия на паклитаксел что делать
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России; СПб ГБУЗ «Консультативно-диагностический центр №85»
ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)»
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России
Нейротоксичность как побочный эффект при использовании таксанов у онкологических больных
Журнал: Российский журнал боли. 2020;18(3): 48-53
Ткаченко Е.В., Андреев В.В., Яценко А.В., Желтухин А.А., Горбунова К.В., Кондратьев С.В., Клюге В.А., Бриш Н.А., Алексеева Ю.В., Служев М.И., Каспаров Б.С., Бондарев Н.Э., Мимонов Е.А., Семиглазов В.В., Семиглазова Т.Ю., Беляев А.М. Нейротоксичность как побочный эффект при использовании таксанов у онкологических больных. Российский журнал боли. 2020;18(3):48-53.
Tkachenko EV, Andreev VV, Yatsenko AV, Zheltukhin AA, Gorbunova KV, Kondratev SV, Klyuge VA, Brish NA, Alekseeva YuV, Sluzhev MI, Kasparov BS, Bondarev NE, Mimonov EA, Semiglazov VV, Semiglazova TYu, Belyaev AM. Neurotoxicity as a side effect of taxanes in cancer patients. Russian Journal of Pain. 2020;18(3):48-53.
https://doi.org/10.17116/pain20201803148
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России
В обзоре представлены данные о классификации, механизмах развития и клинических проявлениях нейротоксичности. Проанализированы основные особенности нейротоксичности при использовании таксанов, включая кумулятивные дозы. Рассмотрены доказанные методы лечения и профилактики нейропатии, вызванной цитостатическими препаратами.
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России; СПб ГБУЗ «Консультативно-диагностический центр №85»
ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)»
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России
Даты принятия в печать:
Объем знаний, накопленных в области терапии онкологических заболеваний, огромен, значительно увеличилось число новых цитостатических, таргетных, иммуноонкологических препаратов. Многие современные противоопухолевые препараты характеризуются различными видами токсичности, в том числе и нейротоксичностью [1]. Нейротоксичность считается одним из самых специфических системных осложнений практически любой противоопухолевой химиотерапии, значительно ухудшающим качество жизни пациентов [2]. Возникает необходимость снижения дозы препаратов, нередко приходится полностью отменять необходимое лечение.
Цель обзора — анализ работ и клинических исследований, посвященных диагностике и лечению Паклитаксел-индуцированной нейротоксичности.
Механизм развития нейропатии, индуцированной терапией таксанами
Таксаны являются противоопухолевыми препаратами с широким спектром терапевтического применения и обычно используются для лечения солидных опухолей, таких как рак яичников, рак молочной железы, рак легкого, опухоли головы и шеи, саркома Капоши и др. [3].
Паклитаксел — первое таксановое производное с противоопухолевой активностью, выделен в 1967 г. из коры тиса тихоокеанского (Taxus brevifolia), в 1971 г. расшифрована его химическая структура (является дитерпеноидным таксаном). В настоящее время Паклитаксел получают также полусинтетическим и синтетическим путями.
Доцетаксел, близкий Паклитакселу по структуре и механизму действия, получают путем химического синтеза из природного сырья — игл тиса европейского (Taxus baccata) [4].
Фармакологическое действие Паклитаксела заключается в его связывании с цитоплазмой полимеризованных тубулинов, прерывании G2 фазы клеточного цикла и затем стабилизации микротрубочек. Следствием нарушения функционирования микротубулярного аппарата клетки является не только блокирование процесса деления, но и повреждение скелета клетки, нарушение ее подвижности, внутриклеточного транспорта и передачи трансмембранных сигналов [5]. Это нарушение происходит не только в раковых клетках, но и в клетках всего организма, что отражает многочисленные побочные эффекты, испытываемые пациентами, в том числе миелосупрессию, реакции гиперчувствительности и, самое главное, нейропатическую боль. Механизм нейротоксичности обусловлен действием препарата на микротрубочки нейронов и шванновских клеток, вызывающим аксональную дегенерацию и демиелинизацию [6]. Препараты таксанового ряда стабилизируют тубулин в состоянии полимера, что нарушает аксональный транспорт. Повышается проницаемость мембраны к ионам. Снижается потенциал покоя. Это ведет к спонтанной деполяризации (ранние симптомы) [7]. Нейротоксичность чаще возникает на фоне паклитаксела (около 60%) по сравнению с доцетакселом (около 15%) [8].
Клинические проявления химиоиндуцированной периферической нейропатии
У пациентов нередко возникают системные неспецифические реакции: боль в суставах, головная боль, а также головные боли по типу мигрени и чувство ломоты во всем теле [9, 10]. Сенсорные симптомы обычно проявляются в виде спонтанных или вызванных аномальных ощущений, таких как парестезия, дизестезия, онемение, жжение, стрельба или электрошок, а также аллодиния или гипералгезия, вызванные механическими или тепловыми стимулами. Обычно симптомы проявляются на пораженных верхних и нижних конечностях (распределение по типу «чулок и перчаток») и прогрессируют в проксимальные области тела [9, 10].
В большинстве случаев подобные состояния имеют временный характер, однако при значительном повреждении нервных структур это может привести к инвалидизации. Действительно, 47% пациентов, получавших противоопухолевую терапию, испытывали симптомы периферической нейропатии спустя 6 лет после прекращения лечения [11].
Возникновение химиоиндуцированной периферической нейропатии (ХИПН) может изменяться в зависимости от количества циклов и продолжительности лечения, химического состава препарата, возраста, назначения других нейротоксических препаратов и наличия предрасполагающих состояний, таких как алкоголизм, диабет или ранее существовавшая нейропатия [12, 13].
Генетическая предрасположенность к таксан-индуцированной полинейропатии
Существует значительная вариабельность в эффективности и токсичности Паклитаксела у разных пациентов. Исследования показали, что такая межвидовая вариабельность связана с полиморфизмами в генах, кодирующих транспортеры лекарственных средств и ферменты метаболизма лекарственных средств [16].
Одним из важнейших белков, участвующих в метаболизме и распределении таксанов, является АТФ‐связывающий кассетный транспортер B1 (ABCB1, P‐гликопротеин, MDR1) [17]. Известно, что ABCB1 является важным фактором выживания и пролиферации эпителиальных клеток и злокачественных клеток во время канцерогенеза [18].
Существует более 50 однонуклеотидных полиморфизмов, зарегистрированных в гене ABCB1, и по крайней мере два из них (2677G>T/A и 3435C>>T) связаны с изменением экспрессии P-гликопротеина или белка множественной лекарственной устойчивости. P-гликопротеин функционирует как энергозависимый насос для выброса лекарственных веществ [19, 20].
Таксаны могут выбрасываться P‐гликопротеином через клеточные мембраны, соответственно, высокая экспрессия P-гликопротеина на опухолевых клетках увеличивает выход химиотерапевтических препаратов из опухолевых клеток, что приводит к резистентному фенотипу [21].
Результаты одного из исследований показали, что ответ на лекарственное лечение паклитакселом у больных раком яичников паклитаксел-индуцированная нейтропения и нейропатия связаны с биаллельным полиморфизмом в 2677 и 3435 локусах ABCB1 [22].
Другое исследование показало, что наличие ABCB1 2677 и 3435 вариантов у пациентов с распространенным раком молочной железы связано с показателями контроля заболевания и коррелировало с более короткой общей выживаемостью [23].
При раке желудка полиморфизм ABCB1 в 3435 локусе также связан с клиническими исходами паклитаксел‐содержащей химиотерапии [24].
J. Zhong и соавт. провели ретроспективное исследование, которое включало в общей сложности 122 пациента. Всего 53 (43,4%) пациента получали паклитаксел, 65 (52,5%) — доцетаксел и 5 (4,1%) — nab-паклитаксел. Не обнаружено никакой взаимосвязи между любыми аллелями ABCB1 и возрастом, полом, стадией, патологией, курением и статусом мутации EGFR. У пациентов, имевших полиморфизм ABCB1 3435 C>T SNP, чаще выявляли периферическую нейропатию (TT 88,2%, TC 22,2%, CC 21,6%, p=0,004). Полученные данные свидетельствуют о возможной генетической предрасположенности к возникновению таксан-индуцированной полинейропатии, регулируемой полиморфизмом ABCB1 [3].
Лечение химиоиндуцированной периферической нейропатии
Большинство пациентов при развитии ХИПН могут продолжить химиотерапию в прежних дозах. Однако при нарастании тяжести симптомов и при нарушении функции конечностей следует взвесить риск токсичности и потенциальную пользу от химиотерапии.
Нейротоксичность, индуцируемая противоопухолевыми препаратами, может приводить к стойким когнитивным нарушениям, которые связаны с изменениями циркулирующих факторов и компонентов спинномозговой жидкости, а также возникновением генных полиморфизмов. Кроме того, периферическая нейротоксичность, вызванная многими цитостатиками, включая препараты таксанового ряда, может привести к развитию нейропатической боли. Эти побочные эффекты могут сохраняться в течение многих лет после прекращения лечения и снижать качество жизни выживших больных раком. Кроме того, длительно сохраняющаяся ХИПН вызывает депрессию, тревогу и бессонницу. Таким образом, профилактические и терапевтические стратегии для ХИПН являются насущной необходимостью [25, 26].
Лекарственные препараты для лечения химиоиндуцированной периферической нейропатии являются малоэффективными и вызывают многочисленные побочные явления. Однако поиск более действенных методов лечения затруднен, так как физиопатология ХИПН имеет сложный механизм [27]. Таким образом, глубокое знание участвующих в развитии ХИПН молекулярных механизмов имеет решающее значение для обеспечения новых методов лечения на их основе вместо простого лечения симптомов.
Периферические сенсорные нейроны уязвимы к токсическому действию противораковых препаратов, так как периферическая нервная система лишена сложного сосудисто-нервного барьера, позволяющего осуществлять диффузию системно вводимых препаратов в дорсальные корневые ганглии (DRG) [28, 29]. Повреждение клеточных тел чувствительных нейронов приводит к дегенерации миелинизированных волокон (преимущественно) и, как следствие, к воспалительному процессу, гиперактивности оставшихся волокон и центральной сенсибилизации [30]. Описаны аксонопатия и потеря эпидермальной иннервации после лечения Паклитакселом, Винкристином или Иксабепилоном [7]. Кроме того, периферические и центральные воспалительные реакции представлены как важные механизмы боли, включая Паклитаксел-индуцированную невропатическую боль [31—36]. Кроме того, таксаны повышают активность как зависимых от напряжения кальциевых и натриевых каналов, так и транзиторных рецепторных потенциальных каналов в периферических нервах [27].
Доказано, что Паклитаксел способствует митохондриальной дисфункции и, следовательно, увеличенной продукции активных форм кислорода в дорсальных корневых ганглиях [37—40]. Химиотерапия вызывает нарушение клеточного дыхания и снижает продукцию АТФ, а стимулирование митохондриального дыхания и восстановление митохондриальной биоэнергетики оказывает протективное действие на развитие ХИПН [41]. Кроме того, уровень и активность супероксиддисмутазы (СОД) и каталазы, двух важных антиоксидантных ферментов, снижаются при лечении противораковыми препаратами, создающими дисбаланс между молекулами окислителя и антиоксиданта. Вместе эти эффекты запускают клеточные апоптотические пути, которые приводят к дегенерации периферических сенсорных волокон и связанному с ними воспалительному процессу [30].
Поскольку описанный механизм является ключевым в физиопатологии химиоиндуцированной периферической нейропатии, считается, что антиоксидантная терапия является эффективной альтернативой для предотвращения развития ХИПН [42]. Рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом (РАПП), являются важными членами семейства ядерных рецепторов, которые вызывают активацию нескольких генов, действуя в качестве лиганд-активированного фактора транскрипции [43].
Независимо от механизма, важно подчеркнуть, что РАПП, главным образом РАППγ, высоко экспрессируется в различных типах клеток. В центральной нервной системе РАППγ экспрессируется в коре головного и спинного мозга, а также в микроглии и астроцитах [44].
Однако экспрессия РАППγ более выражена в нейронах, чем в астроцитах или микроглии [45]. РАППγ является наиболее хорошо изученным членом семейства ядерных рецепторов РАПП, и установлены как лиганд-зависимые, так и лиганд-независимые режимы модуляции его активности. В этом контексте на изучении модуляции РАППγ в настоящее время сосредоточены научные исследования, проводимые с целью создания лекарственных препаратов. Исследования касаются, главным образом, метаболических и нейродегенеративных расстройств, а также других состояний, при которых поражение центральной нервной системы проявляется в виде нейропатической боли [44].
Тиазолидиндионы, или «глитазоны», относятся к классу соединений, которые являются агонистами РАППγ и могут быть использованы для лечения сахарного диабета 2-го типа и метаболического синдрома [46]. Нейровоспаление в спинном мозге является важным признаком нейропатической боли и способствует ее хронизации. Исследования нейропатической боли, индуцированной паклитакселом, с использованием мышиной модели показали повышенное иммунное окрашивание Iba1 (маркер микроглии) и повышенный уровень NF-kB, цитокинов и хемокинов в спинном мозге мышей, получавших паклитаксел [34, 36]. Кроме того, высвобождение кининов и активация их рецепторов (B1 и B2 рецепторы) в спинном мозге, по-видимому, играют роль в развитии паклитаксел-индуцированной нейропатической боли у мышей [47].
Показано, что блокада нейроинфламмации спинного мозга с использованием природных соединений, моноклональных антител или антагонистов (для рецепторов кинина B1, B2 или β-рецептора интерлейкина 8-го типа) предотвращает развитие боли у мышей, получавших паклитаксел [34, 36, 47].
Безопасная и эффективная терапия для предотвращения или лечения ХИПН по-прежнему является неудовлетворенной клинической потребностью. Препараты, обычно эффективные при хронических болевых состояниях, такие как габапентин и трициклические антидепрессанты, не смогли облегчить ХИПН. Физиопатология ХИПН включает в себя сложный механизм, в котором митохондриальное нарушение и окислительный стресс являются ключевыми элементами, ведущими к гибели клеток, повреждению нейронов и воспалительному процессу. Агонисты РАППγ могут защищать клетки от повреждения митохондрий и вредного воздействия окислительного стресса, а также препятствовать синтезу важных химических медиаторов, таких как цитокины и хемокины. Поэтому применение агонистов РАППγ для лечения ХИПН вызвало интерес ученых и клиницистов. Росиглитазон и пиоглитазон продемонстрировали антиноцицептивный эффект на моделях хронической боли, в том числе нейропатической боли, индуцированной препаратами на основе платины, за счет повышения антиоксидантной защиты и снижения окислительного стресса [48].
Несмотря на активный поиск новых лекарственных средств, Американское общество клинической онкологии (ASCO) до сих пор не одобряет назначение других фармакологических или нутрицевтических препаратов, кроме дулоксетина. Причина — отсутствие доказательств эффективности и безопасности других видов терапии [49, 50].
Несколько классов препаратов, показавших свою эффективность в лечении нейропатической боли, таких как антидепрессанты и противосудорожные средства (габапентин, прегабалин и амитриптилин), прошли доклинические и клинические испытания и не подтвердили ожидаемого эффекта [51, 52]. Примерно в трети исследований получены успешные результаты применения дулоксетина, основанные на доказательствах эффективности и безопасности. Дулоксетин является единственным препаратом, рекомендованным ASCO для лечения ХИПН [53, 54].
При проведении терапии, направленной на коррекцию неврологических проявлений периферической токсичности, необходимо учитывать, что регресс симптоматики наблюдается, как правило, после завершения химиотерапии. Больные солидными злокачественными опухолями наряду с химиотерапией нередко получают и другое сопутствующее лечение, поэтому целесообразно ограничить назначение препаратов, направленных на коррекцию проявлений нейротоксичности, необходимым минимумом. Признано целесообразным совместное ведение таких пациентов онкологом и неврологом.
Заключение
В последние годы достигнуты значительные успехи в области лечения онкологических заболеваний. Но, несмотря на это, существующие на сегодняшний день методики не позволяют защитить пациента от тяжелых побочных эффектов, возникающих в процессе лечения. Хроническая боль существенно ухудшает качество жизни онкологических больных. Поэтому необходим дальнейший поиск методов лечения и профилактики нейропатии, вызванной цитостатическими препаратами, для уменьшения выраженности побочных эффектов и улучшения качества жизни пациентов.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.