Алпразолам или диазепам что лучше

Влияние алпразолама и клоназепама на иммунную систему, сосуды и клетки крови

Бензодиазепины относятся к одним из наиболее часто используемых анксиолитических и противосудорожных препаратов в мире. Эти препараты показаны для лечения генерализованных тревожных расстройств, лечения панических расстройств с агорафобией или без нее, седации, легкой анестезии и антероградной амнезии периоперационных явлений, контроля судорог и расслабления скелетных мышц (Iqbal et al., 2002 ).

Клоназепам, производное бензодиазепина, используется для лечения эпилепсии, психических и неврологических расстройств, включая панические расстройства. Он также используется для облегчения двигательных расстройств и синдрома беспокойных ног у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (Morishita, 2009 ). Алпразолам является одним из наиболее часто назначаемых бензодиазепинов короткого действия. Он заменил диазепам в рецептах, выписываемых для лечения тревожных расстройств. Этот сдвиг в структуре назначения лекарств был оправдан низкой вероятностью его накопления (по сравнению с диазепамом) и седативным эффектом многократных доз (Pinna et al., 1997 ). Был сделан вывод, что субхроническое введение алпразолама может оказывать неблагоприятное влияние на иммунную систему и кровеносные сосуды в большей степени, чем клоназепам, и эти токсические эффекты усугубляются стрессом.

Был сделан вывод, что алпразолам оказывает стимулирующее влияние на выработку кортизола (Arvat et al., 1999 ). С другой стороны, было показано, что клоназепам противодействует влиянию стресса на уровень кортизола

Все бензодиазепины, включая клоназепам и алпразолам, действуют путем усиления ГАМК-эргической нейротрансмиссии γ-аминомасляной кислоты посредством связывания на определенных сайтах BZD в комплексе GABA (A) рецептор-ионный канал. Однако было обнаружено, что BZD также действуют на периферические сайты бензодиазепиновых рецепторов (PBR) или транслокаторный белок 18 кДа (TSPO) (Gavish et al., 1999 ). Доказательства прямого иммуномодулирующего действия для BZD появились из недавних исследований, демонстрирующих присутствие TSPO на иммунных / воспалительных клетках (De Lima et al., 2010 ).

Отметим, что многие бензодиазепины вызывают длительное нарушение клеточных иммунных функций у экспериментальных животных после хронического введения в низких дозах. Исследователи обнаружили, что алпразолам вызывал сильное ингибирующее действие на пролиферативные реакции как B-, так и T-клеток. Он также уменьшал выработку IL-2 Т-клетками селезенки, IL-1 и фактором некроза опухоли (TNF) перитонеальными макрофагами. Кроме того, длительное снижение пролиферации лимфоцитов было описано у потомства крыс, подвергшихся воздействию диазепама или клоназепама во время беременности (Schlumpf et al., 1991 ).

Что касается токсического воздействия на дифференциальное количество лейкоцитов, Bautista-Quach et al. ( 2010 ) сообщили о случае панцитопении после перорального введения клоназепама по 0,25 мг два раза в день в течение примерно двух недель. В этом контексте было обнаружено, что диазепам ускоряет разрушение эритроцитов посредством ингибирования Ca +2- АТФазы на мембране эритроцитов (Seckin et al., 2007 ).

Интерлейкин 2 (IL-2) секретируется преимущественно активированными Т-лимфоцитами и натуральными киллерами (NK). Это необходимо для регуляции созревания Т-клеток в тимусе и может также повышать чувствительность антиген-активированных Т-клеток к апоптозу. Важность IL-2 в поддержке иммунного ответа делает этот цитокин и его рецептор главной мишенью как для активации, так и для подавления. Кроме того, его ингибирование является критическим для иммуносупрессии (Leo & Hsieh, 2008).

Стресс обычно считается иммунодепрессивным и увеличивает восприимчивость к инфекциям и раку. Как это ни парадоксально, но он также обостряет воспалительные и аутоиммунные заболевания. Несмотря на то, что стресс изменяет высвобождение различных гормонов и нейротрансмиттеров, механизмы, посредством которых стресс влияет на иммунные ответы, остаются неясными (Viswanathan et al., 2005 ; Salak-Johnson & McGlone, 2007 ).

Повышенные уровни эндогенного кортикостероида были связаны с пониженным количеством клеток селезенки и функцией В-клеток у мышей (Shi et al., 2003 ). Кроме того, они вызывали нейтрофильный лейкоцитоз, лимфопению и снижение титра анти-SRBC и уровня IL-2, картина.

Источник

Бензодиазепиновые анксиолитики: востребованы ли они сегодня?

ФГБУ «Московский НИИ психиатрии Минздрава РФ»

РЕЗЮМЕ: В статье дан обзор исследований эффективности и безопасности бензодиазепиновых транквилизаторов (БТ) при тревожном синд­роме и отдельных тревожных расстройствах, включая паническое расстройство, генерализованное тревожное расстройство (ГТР), социально­фобическое расстройство и тревожно-депрессивные состояния. Приведены краткие сведения о ГАМКергической системе как мишени действия Бт, фармакокинетические и фармакодинамические показатели препаратов этой группы. Подробно рассматриваются многочисленные клини­ческие эффекты БТ, в том числе побочные эффекты и формирование зависимости. Большая часть статьи посвящена практическим аспектам применения БТ в комплексной терапии тревожных расстройств, включая их достоинства и недостатки; даны рекомендации по минимизации риска развития зависимости.

КОНТАКТ: profmosolov@mtu-net.ru

Появление группы бензодиазепиновых транкви­лизаторов (БТ) в конце 50-х годов прошлого века, начавшееся с открытия хлордиазепоксида [36], принципиально изменило терапевтический подход к лечению тревоги и нарушений сна и практически полностью вытеснило применявшиеся ранее в этих целях барбитураты. БТ оказались особенно востре­бованными в области пограничной психиатрии (ге­нерализованное тревожное расстройство (ГТР), различные невротические, психастенические, тре­вожно-невротические состояния и др.). В отличие от препаратов, используемых до появления БТ (преж­де всего барбитураты, мепробамат, нейролептики), в распоряжении психиатров оказались препараты с селективным анксиолитическим эффектом и ши­роким терапевтическим индексом. Многочисленные исследования показали высокую эффективность БТ при тревожном синдроме с наступлением эффекта уже в первую неделю лечения. По самой скромной оценке, БТ во всем мире за последние 25 лет прини­мало около полумиллиарда человек [24].

Несмотря на участие других механизмов в пато­генезе тревоги, влияние на ГАМКергическую систему остается незаменимым способом быстрого контроля тревожной симптоматики. Фактически БТ усилива­ют тормозное влияние ГАМКергических вставочных нейронов на возбуждающие амигдалярные нейроны и препятствуют выбросу глутамата. Любопытно, что аналогичное опосредованное действие на ГАМКерги­ческие вставочные нейроны оказывают селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) путем стимуляции серотониновых рецепторов, рас­положенных на этих нейронах. Механизм действия БТ показан на рис. 1.

Среди БТ наиболее распространенными и по­пулярными являются 1,4-бензодиазепины. К этой группе относятся хлордиазепоксид, лоразепам, клоназепам, нитразепам, диазепам, медазепам и фена­зепам.

Важнейшим психофармакологическим пара­метром, определяющим клинические показания к применению БТ, служит период полувыведения из организма. По периоду полувыведения БТ делятся на короткие (до 5 ч), средние (5-24 ч) и длительные (более 24 ч). Клинические эффекты БТ различаются в зависимости от двух фармакокинетических пока­зателей: начала эффекта и периода полувыведения. Эти данные приведены в табл. 1.

Таблица 1. Сравнительные фармакокинетические параметры бензодиазепиновых транквилизаторов [10]

Генерическое название

Время абсорбции при приеме внутрь ^ ч

Период

полувыведения,

Бензодиазепины с быстрым временем создания максимальной концентрации в плазме крови и корот­ким периодом полувыведения, как правило, эффек­тивны для кратковременного купирования острых состояний, а БТ с длительным периодом выведения успешно применяются при стойких формах трево­ги (например, ГТР). В связи с этим каждый БТ име­ет свой индивидуальный клинический профиль, что определяет показания к его применению. Эти данные приведены в табл. 2.

Таблица 2. Влияние периода полувыведения БТ на их использование в клинической практике

Длительный период полувыведения

Короткий период полувыведения

Преимущества

Недостатки

Преимущества

Недостатки

Менее частый прием

Кумуляция (проблема для пожилых больных)

Более частый прием препаратов

Отсутствие рецидивов тревоги и бессонницы в промежутках между приемами

При лечении бессонницы высокий риск седации на следующий день после приема препарата

При длительном использовании снотворных реже развивается дневная сонливость

Рецидивы бессонницы (особенно после применения высокопотентных препаратов несколько ночей подряд)

Менее выраженные симптомы отмены

Рецидивы тревоги по утрам и в промежутках между приемами (для высокопотентных препаратов)

По клиническому действию транквилизаторы де­лятся на большие и малые (дневные), а также на анксиолитики и гипнотики.

Соотношение всех этих клинико-фармакологи­ческих свойств в спектре действия отдельного пре­парата определяет особенности его психотропного эффекта, клинические показания и побочное дей­ствие. В зависимости от преобладания в спектре того или иного компонента действия выделяют БТ с преимущественно противотревожным действием (хлордиазепоксид, диазепам, феназепам, оксазепам, лоразепам, клозепам, медазепам, алпразолам, грандаксин), БТ с преимущественно снотворным действием (нитразепам, флунитразепам, темазепам, триазолам, мидазолам, эстазолам) и БТ с преимущественно противосудорожным действием (клоназепам).

Наиболее мощными БТ с сильным противотре­вожным эффектом являются лоразепам (короткий период полувыведения), клоназепам, диазепам (осо­бенно в инъекционной форме), феназепам и алпра­золам. Высокопотентные БТ обычно назначают ко­роткими (1-2 недели) курсами. Это связано с тем, что для препаратов с коротким периодом полувыведе­ния значительно быстрее формируется зависимость и чаще встречается выраженный синдром отмены. Исключение составляет отечественный транквили­затор феназепам, который, обладая самым длитель­ным периодом выведения и мощным анксиолити­ческим действием, значительно реже дает синдром отмены [5, 12]. Другая группа БТ обладает умерен­ным аксиолитическим эффектом (хлордиазепоксид, клобазам, медазепам, оксазепам, тофизепам), они оказывают меньшее седативное и миорелаксирующее влияние, поэтому их иногда называют дневными транквилизаторами.

Паническое расстройство (ПР)

Генерализованное тревожное расстройство (ГТР)

Однако при длительной терапии БТ малоэффек­тивны [31]. Это связано с истощением противотре­вожного действия, а также с тем, что бензодиазепины не купируют депрессивную симптоматику. Так, в двой­ном слепом исследовании [30] диазепам был менее эффективен, чем имипрамин и тразодон, хотя и значи­тельно превосходил плацебо. Результаты этого иссле­дования приведены на рис. 2. На графике видно, что в отличие от антидепрессантов диазепам действовал значительно быстрее и уже на первой-второй неделе терапии значительно превосходил плацебо.

Социальное тревожное расстройство (СТР)

БТ эффективны для краткосрочного лечения СТР [23]. Так, клоназепам превосходил плацебо в двух ис­следованиях [18]. Несмотря на высокую (сопостави­мую с СИОЗС) эффективность бензодиазепинов, при их применении возникает множество нежелательных явлений, злоупотреблений; также достаточно высок риск рецидива после отмены БТ [28]. Несмотря на незаменимость БТ на начальном этапе терапии СТР (6 недель), в дальнейшем рекомендован переход на антидепрессанты нового поколения или кломипрамин из-за риска возникновения депрессии и возмож­ности физической зависимости [38].

БТ также активно применяются при сочетанной терапии депрессий, в составе которых значитель­ный удельный вес занимает тревога. Роль антиде­прессантов особенно велика в первые недели тера­пии. Данные Кохрановского обзора показывают [20] преимущество комбинации антидепрессантов и БТ по сравнению с монотерапией антидепрессантами. У пациентов, принимавших комбинацию препаратов, значительно быстрее уменьшалась выраженность тревожной симптоматики, а также скорее наступал антидепрессивный эффект. Однако эти выгоды от комбинирования препаратов не должны приводить к пролонгированию терапии БТ.

Побочные явления и осложнения при терапии БТ

Переносимость БТ при правильной, индивиду­ально подобранной терапии достаточно высока даже с учетом современных стандартов. Производные 1,4-бензодиазепина до сих пор являются одной из наиболее безопасных групп препаратов в медици­не, что обусловлено достаточно широким коридором между терапевтическими и токсическими дозами. Данных о летальных исходах при лечения БТ в терапевтических дозах не выявлено [37], крайне редки летальные исходы даже при значительной передози­ровке бензодиазепнов [22]. Препараты не оказывают значимого влияния на сердечно-сосудистую, пече­ночную, эндокринную и мочевыделительную систе­мы [10, 13]. Однако при назначении БТ нужно учиты­вать возможность их взаимодействия с некоторыми препаратами, применяемыми как в психиатрической, так и в соматической терапии. Особенно стоит упо­мянуть о способности БТ в сочетании с барбитура­тами и опиатами угнетать дыхательный центр. Необ­ходимо учитывать это возможное осложнение и при назначении бензодиазепинов у пациентов с хрониче­скими обструктивными заболеваниями легких [3, 7]. Данные о некоторых побочных эффектах БТ приведе­ны в табл. 3. Парадоксальные реакции с неожиданны­ми вспышками агрессии, раздражительности, гнева, усилением симптомов тревоги и депрессии наблю­даются редко.

Таблица 3. Побочные эффекты бензодиазепиновых транквилизаторов

Группа эффектов

Описание эффекта

Седация, когнитивные нарушения (нарушение кратковременной памяти, трудности обучения, антероградная амнезия), синдром зависимости, парадоксальные реакции

Миорелаксация, нарушения моторной координации, дизартрия

Снижение сократимости миокарда и, как следствие, сердечного выброса. Невыраженная артериальная гипотония при передозировке. Сосудорасширяющее действие (диазепам)

Умеренное угнетающее действие на дыхательный центр преимущественно у пациентов, страдающих хроническими обструктивными заболеваниями легких

Замедление пассажа пищи по кишечнику (клоназепам, лоразепам)

Значительно более серьезным аспектом неа­декватного использования БТ является синдром от­мены. Наиболее часто этот феномен возникает при резкой отмене препарата или отмене после неоправ­данно длительного (более 1 месяца) курса терапии. Типичными симптомами отмены являются тревога, раздражительность, нарушения сна, головные боли, мышечные подергивания, тремор, повышенное пото­отделение, головокружение [32]. Различают легкий и тяжелый клинические варианты синдрома отмены. Для тяжелого варианта характерны:
• судорожный синдром;
• спутанность сознания;
• нарушение походки (атаксия);
• расстройства восприятия, кинестетические ил­люзии;
• деперсонализация, дереализация;
• мышечные подергивания;
• сенсорная гиперестезия (гиперакузия и др.).
Легкий вариант сопровождается:
• усилением тревоги;
• бессонницей;
• раздражительностью (дисфорией);
• тошнотой;
• сердцебиением;
• головными болями;
• повышением мышечного тонуса;
• тремором;
• повышенным потоотделением;
• снижением аппетита и массы тела;
• головокружением;
• нарушением концентрации внимания.

В подавляющем большинстве случаев для купиро­вания явлений синдрома отмены достаточно исполь­зовать отмененный препарат. Так, при опросе врачей общей практики и психиатров г Москвы из случаев, оцененных как синдром отмены, в 83 % отмечалась легкая форма расстройства, не потребовавшая ме­дикаментозного лечения [13]. Часто сложно отличить феномен отмены от проявлений основного заболе­вания, протекающего преимущественно с тревожной симптоматикой [32]. Есть данные об эффективности когнитивно-бихевиоральной психотерапии (КБТ) при синдроме отмены БТ. Так, назначение КБТ на этапе отмены БТ существенно снижало проявления синд­рома отмены [16].

Трагичность судьбы БТ заключается в том, что по­мимо мощного и быстрого фармакотерапевтическо­го действия эти препараты обладают и некоторым аддиктивным потенциалом. Способность производ­ных бензодиазепинов вызывать формирование ле­карственной зависимости, широко описано в литера­туре [1, 3, 4, 8, 35]. Так, в США к 1979 г. более 15 % пациентов, принимавших бензодиазепины, получали их более 1 года, а к 1990 г. это число увеличилось до четверти всех принимавших анксиолитики [14]. При проведении фармакоэпидемиологического иссле­дования амбулаторных больных выявлено, что среди пациентов, принимавших производные бензодиазепина, лишь 5,6 % принимали их менее полугода, а стальные получали их более длительное время [2]. Согласно обобщенным данным ВОЗ, собранным в 44 странах, зависимость развивается у 10 % паци­ентов при применении БТ менее 1 года и у 25-50 % больных при приеме более 1 года [37]. Приведенные данные показывают, что проблема злоупотребле­ния БТ связана в первую очередь с неоправданно длительными курсами лечения. В настоящее время проделана большая работа по определению дли­тельности курсов терапии бензодиазепинами, так как основной проблемой, приводящей к формирова­нию зависимости, является необоснованно длительный прием транквилизаторов этой группы. Начиная с 1990-х годов в связи с описанными проблемами в большинстве международных и отечественных ре­комендаций предлагается резко ограничить про­должительность лечения БТ сроком до 1 месяца или даже одной-двух недель для купирования острой тревожной симптоматики [6]. Был проведен ряд ме­роприятий, ограничивающих частоту назначений, приведших, тем не менее, к спорным результатам. Так, программа, проводившаяся в штате Нью-Йорк с 1988 по 1990 г. и ограничивающая выписку рецептов на транквилизаторы, привела к снижению их исполь­зования на 57 %, однако параллельно увеличилось злоупотребление другими психоактивными вещест­вами, в первую очередь барбитуратами и алкоголем [29]. Существует ряд рекомендаций по минимизации риска развития зависимости при применении БТ:
• ограничение длительности курса и дозы (контроль явлений тахифилаксии и скорости эскалации дозиро­вок, включая самопроизвольное повышение дозы);
• ограничение применения у лиц с признаками зависимости к психоактивным веществам в анамне­зе (алкоголь, наркотики, психостимуляторы, седа­тивные средства и др.);
• психообразование;
• постепенная отмена с крайне медленной титрацией (4-6 недель);
• терапия «прикрытия» (назначение анксиоли­тических препаратов другого механизма действия, бета-блокаторов или бензодиазепинов с более дли­тельным периодом полувыведения, подключение ак­тивной психотерапии);
• рациональная терапия с ограничением симпто­матического подхода и полипрогмазии;
• выявление пациентов с гипертрофированной установкой их на лечение и склонностью к само­лечению.

Таким образом, анализируя итоги 50-летнего опыта применения БТ, можно отметить удивительную широту их действия и клинических эффектов. Вме­сте с тем в настоящее время сформулирован базо­вый принцип применения препаратов этой группы, ограничивающий длительность курса терапии одним месяцем [6]. Ожидания того, что другие более совре­менные препараты вытеснят бензодиазепины из кли­нической практики, во многом не оправдались. Они по-прежнему имеют широкое применение, особенно в качестве дополнительной терапии к антидепрес­сантам или психотерапевтическим методам для бы­строго симптоматического купирования симптомов тревоги [33]. Хотя спектр применения БТ в настоя­щее время очерчен более узко, тем не менее новые препараты также не решили всех клинических задач, связанных с терапией тревожных расстройств. Анти­депрессанты достигают терапевтического эффекта в лучшем случае через три-четыре недели лечения. Влияние БТ на ГАМКергическую систему (наиболее мощную тормозную нейротрансмиттерную систе­му мозга) обуславливает широту терапевтического действия, мощность и быстроту наступления анк­сиолитического эффекта при достаточно высокой переносимости. Рациональное использование бензодиазепинов позволяет значительно повысить эф­фективность фармакотерапии всего спектра тревож­ных расстройств. Применение бензодиазепиновых транквилизаторов в клинической практике обладает следующими достоинствами:
• быстрота и мощность анксиолитического эф­фекта;
• вегетостабилизирующий эффект;
• высокая безопасность (в том числе при передо­зировке);
• редкие лекарственные взаимодействия;
• экономическая эффективность;
• возможность парентерального введения.

Недостатками применения БТ являются:
• нарушения памяти;
• поведенческая токсичность (снижение уровня бодрствования и внимания, усиление эффектов ал­коголя, нарушение моторной координации);
• зависимость (толерантность, синдром отмены);
• противопоказания при беременности;
• невозможность длительного использования при хронических тревожных расстройствах.

Несмотря на экспансию современных антиде­прессантов при лечении тревожных расстройств и существенное усложнение выписки рецептов в РФ, применение бензодиазепиновых анксиолитиков при строгом соблюдении длительности курса тера­пии по-прежнему остается широко востребованным в психоневрологической практике.

Список литературы

Benzodiazepine anxiolytics: demand are they today?

Ladyjensky M.Y., Gorodnichev A.V., Kostyukova E.G.

Moscow research Institute of psychiatry Minzdrava Rossii

SUMMARY. Provides an overview of the studies of efficacy and safety benzodiazepine tranquilizers (BT) for anxiety syndrome and certain anxiety disorders, including panic disorder, generalized anxiety disorder, social anxiety disorder and anxiety-depressive state. Presents brief information on GABA-ergic system as targets of action of BT, pharmacokinetic and pharmacodynamic performance of this group of drugs. Detail numerous clinical effects of BT, including side effects and addiction. Much of the article is devoted to practical aspects of the use of BT in the integrated treatment of anxiety disorders, including their advantages and disadvantages; provides guidance on minimizing the risk of addiction.

KEY WORDS: benzodiazepines, anxiety disorder, anxiety, fenazepam.

Источник

Современные подходы к терапии депрессий и возможность использования алпразолама

Клиника психиатрии им. С.С. Корсакова Университетской клинической больницы № 3 ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова.

РЕЗЮМЕ: Представлен обзор современных психофармакологических методов терапии депрессий. Обсуждается эффективность антидепрессан­тов с моноаминергическим механизмом действия. Рассматривается возможность применения комбинированной терапии антидепрессантами и препаратами других фармакологических групп. Отдельное внимание уделяется некоторым средствам, антидепрессивный эффект которых реализуется через воздействие на ГАМКергическую систему.

КОНТАКТ: e-mail: clinica2001@inbox.ru.

Современная психиатрия располагает большим арсеналом антидепрессантов, различающихся по механизму действия, особенностям фармакокинети­ки и профилям клинической активности. Тем не менее продолжается поиск новых средств этой фармаколо­гической группы. Его необходимость связана с надеж­дами на большую оптимизацию психофармакотера­пии: повышение эффективности лечения, улучшение его переносимости, расширение возможности более дифференцированного назначения антидепрессан­тов. Действительно, по различным оценкам, у трети больных депрессиями не удается достичь терапев­тического эффекта 1 [16]. Следствием плохой пере­носимости лечения является отказ многих пациентов от его продолжения [4]. Эти ограничения приводят к невозможности проведения адекватной психофар­макотерапии у целого ряда больных.

Проблема оптимизации терапии депрессий реша­ется в нескольких направлениях: 1) поиск новых анти­депрессантов с традиционным механизмом действия (моноаминергическое действие) в расчете, что неко­торые различия их нейрохимической и клинической активности расширят возможности лечения; 2) попыт­ки использования комбинаций антидепрессантов с ле­карственными средствами других фармакологических групп в расчете на потенцирование или расширение спектра антидепрессивной активности; 3) углубленное изучение нейрохимических основ патогенеза депрес­сий и создание антидепрессантов с принципиально новыми механизмами действия в расчете, что они бу­дут полезны в случаях невозможности использования средств, доступных в настоящее время.

Еще одним направлением оптимизации терапии депрессий являются попытки применения комбина­ций антидепрессантов с лекарственными препарата­ми других фармакологических групп. Хотя эффектив­ность этого подхода изучается уже долгое время, он до сих пор не утратил своей актуальности. Исследу­ется возможность сочетания антидепрессантов с ли­тием 3 [28, 31, 37], L-триптофаном и 5-гидрокситриптофаном 4 [19, 48], гормонами щитовидной железы (тироксин, трийодтиронин) [25, 29], атипичными ней­ролептиками [1, 13, 34], ŵ3-жирными кислотами, неко­торыми витаминами и другими биологически активны­ми средствами. Предполагается, что эти комбинации потенцируют или расширяют спектр действия анти­депрессантов. Перечисленные лекарственные средс­тва, вероятно, усиливают активность моноаминергической системы головного мозга. Литий способствует высвобождению серотонина из пресинапса (особенно в лимбической системе), подавляет высвобождение норадреналина и дофамина и оказывает влияние на многие ферменты мозговой ткани [11, 31]. Гормоны щитовидной железы усиливают выброс серотонина в синаптическую щель (за счет снижения активности ау­тоингибиторных 5-НТ1А серотониновых рецепторов) и повышают активность норадреналиновой системы [25, 31,32]. Считается, что L-тироксин усиливает анти­депрессивный эффект антидепрессантов, а трийодтиронин ускоряет его развитие. Триптофан является ес­тественным предшественником синтеза серотонина. Атипичные нейролептики (кветиапин, арипипразол, клозапин) усиливают высвобождение моноаминов в синаптическую щель за счет блокады 5-НТ2А и 5-НТ2С серотониновых рецепторов [40].

Наиболее инновационным направлением оптимизации терапии депрессий является создание ан­тидепрессантов с принципиально новыми механиз­мами действия. Несмотря на то что это направление только начинает развиваться, уже достигнуты опре­деленные успехи. В последнее десятилетие были созданы антидепрессанты, нейрохимическая актив­ность которых слабо связана с моноаминергической системой. К ним относится мелатонинергический ан­тидепрессант агомелатин, который не влияет на внеклеточный уровень серотонина. Механизм действия агомелатина связан со стимуляцией мелатониновых МТ1-, МТ2- и блокадой серотониновых 5-НТ2С ре­цепторов. Одновременно обсуждается возможность реализации антидепрессивного эффекта агомела­тина через ГАМКергическую систему [51]. Счита­ется, что нейрохимическая активность агомелатина приводит к ресинхронизации циркадианных ритмов и, как следствие, к ослаблению симптомов депрес­сии [33]. В перспективе новыми нейрохимическими мишенями действия антидепрессантов могут стать различные виды центральных нейрорецепторов и ферментативных систем. Разные фазы клиничес­ких испытаний проходят средства, ингибирующие фосфодиэстеразу, влияющие на никотиновые (Н), нейрокининовые (NK1), глутаматные (NMDA, AMPA), вазопрессиновые, глюкокортикоидные рецепторы, рецепторы кортикотопин-рилизинг фактора (CRH1) и др. [26, 34, 38, 41, 53]. Активно изучаются сред­ства, влияющие на о1-рецепторы головного мозга. Установлено, что их экспериментальные агонисты обладают антидепрессивной активностью. Считает­ся, что влияние на о1-рецепторы способствует вос­становлению нейропластичности, нарушенной при депрессиях 5,6 [17, 20, 23, 35]. Интересно, что неко­торые хорошо известные антидепрессанты (флувоксамин и др.) также стимулируют о1-рецепторы.

Отдельного обсуждения заслуживает возмож­ность реализации антидепрессивного эффекта че­рез систему у-аминомасляной кислоты (ГАМК). Воз­можность использования некоторых ГАМКергических средств в качестве антидепрессантов привлекает исследователей давно. Об участии этой нейротрансмиттерной системы в развитии антидепрессивного эффекта свидетельствуют данные клинических на­блюдений и биохимических исследований.

В 80-[ гг прошлого века было обнаружено, что бензодиазепиновый транквилизатор алпразолам, основ­ные эффекты которого связаны со стимуляцией ГАМКА- рецепторов, обладает антидепрессивной активнос­тью. Об этом свидетельствовали результаты плацебо контролируемых исследований [36, 45, 52]. Од­новременно сравнительные слепые исследования продемонстрировали, что алпразолам ослабляет проявления депрессий различной тяжести и различ­ного генеза почти в той же степени, что и трицикли­ческие антидепрессанты [27, 36, 49, 50] (табл. 1). Полученные результаты нашли отражение в ряде фундаментальных руководств по клинической пси­хиатрии, в которых алпразолам рассматривался в группе «атипичных антидепрессантов» с «умеренной антидепрессивной активностью» [10]. Долгое время он рекомендовался не только в качестве анксиолитика при тревоге в рамках различных симптомокомплексов (особенно невротического регистра) [3, 5, 7, 8, 9, 22, 24], но и для ослабления депрессивного аф­фекта. Многие авторы указывали на предпочтитель­ность его применения при синдромах, в структуре которых наблюдается сочетание тревожной и депрес­сивной симптоматики [15]. Однако после внедрения в психиатрию принципов доказательной медицины результаты исследований антидепрессивной актив­ности алпразолама уже не выглядели столь обнаде­живающе. Основываясь на них, некоторые психиат­ры стали отрицать эффективность алпразолама при лечении депрессий [2]. Результаты метаанализов, проведенных в последние годы, вновь подтвердили антидепрессивную активность этого бензодиазепинового транквилизатора. В одном из них были обобщены данные 22 рандомизированных контролируемых исследований с участием 2693 больных [52]. Было выявлено, что алпразолам более эффективен, чем плацебо, и примерно так же эффективен, как три­циклические антидепрессанты. Однако необходимо отметить невысокую валидность результатов иссле­дований, включенных в метаанализ (короткий период наблюдения, разнородность критериев эффективнос­ти и др.). Поэтому его авторы подчеркивают предва­рительность сделанных выводов и необходимость дальнейшего изучения эффективности алпразолама при лечении депрессивных расстройств.

Таблица 1. Результаты исследований эффективности алпразолама при лечении депрессивных расстройств

Препараты сравнения

Материал и методы исследования

Основные результаты

Источник

Рандомизированные двойные-слепые исследования

Алпразолам / Имипрамин / Плацебо

1) алпразолам и имипрамин эффективны 1 в отношении тревоги, фобий и депрессии;

2) равная эффективность 2 алпразолама и имипрамина при лечении депрессии

Алпразолам / Имипрамин / Диазепам / Плацебо

1) алпразолам и имипрамин эффективны 1 в отношении симптомов депрессии;

130 больных непсихотической депрессией средней и тяжелой степени.

1) оба средства эффективны 3 в отношении симптомов депрессии;

2) равная эффективность обоих средств в отношении симптомов депрессии 2 ;

104 больных невротической или реактивной депрессией.

1) оба средства эффективны 3 в отношении симптомов депрессии;

2) равная эффективность обоих средств через 4 недели наблюдения 2 ;

3) амитриптилин более эффективен в первые 2 недели терапии 2 ;

43 больных депрессией умеренной тяжести.

1) оба средства эффективны 3 в отношении симптомов депрессии;

1) оба средства эффективны 3 в отношении симптомов депрессии;

Мета-анализы сравнительных рандомизированных исследований и обзоры литературы

7 рандомизированных исследования

Эффективность алпразолама при лечении депрессий

11 рандомизированных исследований

1) равная эффективность обоих средств при лечении депрессий;

2) необходимы дальнейшие исследования с длительным периодом наблюдения

20 рандомизированных исследований

Равная эффективность обоих средств

Таким образом, накопленные в настоящее время данные свидетельствуют, что развитие антидепрес­сивного эффекта может быть связано с различны­ми нейрохимическими механизмами в их тесной взаимосвязи. Для лечения депрессий, кроме анти­депрессантов с традиционным моноаминергическим действием, предлагается использовать средства, влияющие на многие другие нейротрансмиттерные системы головного мозга, в т. ч. ГАМКергическую.

Список литературы

Modern approaches to therapy of depression and possibility of usage of Alprasolam

Danilov D.S.

The Korsarov S.S. Clinic of psychiatry of the University clinical hospital № 3 GBOY VPO the Sechenov I.M. First Moscow State Medical University

ADDRESS FOR CORRESPONDENCE: 119021, Moscow, Rossolimo st, 11, building 9. Tel: 8 (499) 255-30-81. e-mail: clinica2001@inbox.ru.

SUMMARY: A review of modern psychopharmacological methods of therapy of depression is represented. The efficiency of antidepressants with a monoaminergetic mechanism of action is discussed. A possibility of usage of combined therapy by depressants and preparations of other pharmacological groups is considered. Special attention is paid to some medical drugs, which realize its antidepressive effect through influence upon Gamma-amino-butyric system.

Источник