Изолированный предсердный амилоидоз – состояние проблемы
Амилоидоз – группа заболеваний, отличительным признаком которых является отложение в тканях и органах фибриллярного гликопротеида – амилоида. При системном амилоидозе часто поражается сердце, а иногда встречается его изолированное вовлечение. Очень важна ранняя диагностика амилоидоза, учитывая крайне неблагоприятный прогноз при клинически значимом поражении сердца. Диагноз амилоидоза сердца должен быть подтвержден гистологическим исследованием эндомиокарда. В настоящее время современная неинвазивная диагностика амилоидоза сердца основана на проведении эхокардиографии, магнитно-резонансной томографии (МРТ) сердца с контрастированием и радионуклидных методов исследования. Дополнительно необходимо определять тип моноклональных иммуноглобулинов в сыворотке крови и мочи. Лечение амилоидоза сердца включает терапию сердечной недостаточности и подавление синтеза патологических белков-предшественников. Настоящий обзор посвящен особой форме амилоидоза сердца – изолированному предсердному амилоидозу.
Впервые термин «амилоид» был использован в 1831 году немецким ученым М. Шлейденом, который обнаружил аморфное внеклеточное вещество и ошибочно посчитал его крахмалоподобным из-за характерной реакции с йодом [1]. Немецкий патолог Рудольф Вирхов в 1853 г. предложил термин «амилоид» для обозначения вещества, откладывающегося в органах больных «сальной болезнью» (так называли амилоидоз в начале XIX века) при туберкулезе, сифилисе, лепре [2]. В настоящее время установлено, что полисахариды составляют не более 4% от массы амилоида, однако термины «амилоид» и «амилоидоз» закрепились.
Отличительным свойством всех типов амилоида является способность к двойному лучепреломлению в сочетании с дихроизмом, что проявляется свечением в поляризованном свете предварительно окрашенных конго-красным конгофильных амилоидных отложений с изменением красного цвета на яблочно-зеленый (дихроизм) (рис. 1). Окраска тиофлавином Т, позволяющая определить светло-зеленую флюоресценцию, более чувствительна, чем окраска конго-красным, но менее специфична, поэтому для более точной диагностики амилоидоза рекомендуют применять оба этих метода 3.
Рис. 1. Окрашенные конго красным образцы из правого предсердия [12]. Визуализируются участки накопления амилоида разной степени выраженности (флуоресцентная микроскопия)
В настоящее время особое значение придают установлению типа амилоидоза, так как некоторые его формы нуждаются в срочном лечении, а также отличаются в отношении прогноза 5. В то же время, несмотря на достижения в понимании патогенеза и генетических аспектов, вопрос о тактике лечении больных амилоидозом остается нерешенным [7,8].
Типы амилоидоза
Классификация и терминология в отношении амилоидоза не до конца однозначны. С клинической точки зрения различают системные (генерализованные) и локальные формы амилоидоза. Накопление AL-амилоида приводит к развитию первичного амилоидоза, ATTR-амилоида – семейного и старческого (сенильного) амилоидоза, AA-амилоида – вторичного амилоидоза [3]. Наиболее часто встречающиеся типы системного амилоидоза представлены в табл. 1.
ТАБЛИЦА 1. Классификация наиболее распространенных форм амилоидоза
Тип амилоидоза
Частота поражения сердца (%)
Частота клинических проявлений поражения сердца (%)
Тип белка*
Предшественник амилоида
Лечение
Примечание: *первой буквой A обозначают амилоид, следующие за ней буквы указывают на белок-предшественник. AL: амилоид легких цепей; ATTR: транстиретиновый амилоид; AA: амилоид сывороточного протеина А; AANF: амилоид мозгового натрийуретического пептида. Сенильный (старческий) амилоидоз обнаруживается у большинства пациентов после 80 лет, однако лишь у незначительной части приводит к значимой сердечной недостаточности. **Не всегда относят к системной форме амилоидоза. Ig – иммуноглобулины
Первичный
85
33
AL
Igλ, Igk
Химиотерапия, аутотрансплантация стволовых клеток
Семейный
10
25
ATTR
Транстиретин
Трансплантация печени
Вторичный
редко
редко
AA
АpoSAA
Контроль воспаления
Сенильный
Распространенность AANF-амилоидоз
С. Röcken и соавт. проанализировали 245 образцов ткани предсердий, полученных во время кардиохирургических вмешательств (средний возраст пациентов – 64 года). AANF-амилоидоз был выявлен у 16,3% больных [12]. O. Leone и соавт. исследовали 128 образцов миокарда ушек предсердия (66 – левого и 62 – правого) у 72 пациентов с постоянной или персистирующей фибрилляцией предсердий и 104 образца ушек предсердий у 52 пациентов с синусовым ритмом (контроль). Распространенность AANF-амилоидоза достоверно отличалась между двумя группами и составила 46% у пациентов с фибрилляцией предсердий и 12% в контрольной группе [13]. И, наконец, при прицельном исследовании миокарда предсердий у 100 пациентов в возрасте старше 80 лет AANF-амилоидоз был выявлен в 91% случаев [14]. У 4% пациентов отмечено сочетание ATTR- и AANF-амилоидоза [14]. Накопление амилоида подтверждалось при гистологическом изучении образца, окрашенного конго красным. Типирование амилоида проводилось при иммуногистохимическом исследовании с применением антител к ПНП человека и для дифференциальной диагностики – к человеческому транстиретину и компоненту амилоида Р.
Депозиты амилоидоза были выявлены во всех участках миокарда предсердий, в особенности в интерстиции субэндокардиального слоя и субэндокардиальном миокарде, а также в зонах анатомического расположения путей проведения нервного импульса в предсердиях. Интенсивность накопления в левом предсердии была выше, чем в правом [12,14].
Клиническое значение AANF-амилоидоза
Наличие AANF-амилоидоза в проведенных исследованиях коррелировало с длительностью зубца Р и возрастом. Независимыми предикторами его выявления служили фибрилляция предсердий и ревматические пороки сердца. По данным множественного регрессионного анализа, AANF-амилоидоз был единствен ным, не зависимым от пола и возраста фактором, ассоциированным с наличием фибрилляции предсердий [12]. Распространенность AANF-амилоидоза у пациентов с постоянной и персистирующей формой фибрилляции предсердий выше, чем у больных с синусовым ритмом. Степень накопления амилоидного белка при данной форме амилоидоза коррелировала с длительностью фибрилляции предсердий и женским полом [13]. Клинико-демографическими предикторами AANF-амилоидоза были возраст старше 80 лет, гипертрофия миокарда левого желудочка (толщина задней стенки более 14 мм) и наличие множественных рубцов в миокарде желудочков.
Патогенез
Хроническая сердечная недостаточность является ведущей причиной заболеваемости и смертности в развитых странах [15]. Механическое повреждение и влияние циркулирующих нейрогормонов и цитокинов при сердечной недостаточности приводят к процессу, называемому ремоделированием сердца [16]. Как правило, наблюдают два типа клеточного ответа: гипертрофию, дисфункцию и гибель кардиомиоцитов и повышенное отложение и перестройку внеклеточного вещества, часто ассоциированные с отложением амилоида. Инфильтрация амилоидом приводит к разрушению внеклеточного матрикса и развитию диастолической дисфункции из-за прогрессирующего утолщения и ригидности миокарда [17].
Мозговой натрийуретический пептид (МНУП) играет важную роль в поддержании гемодинамики. Однако связи между развитием AANF-амилоидоза и ухудшением сократительной способности миокарда сердца (фракцией выброса левого желудочка) показано не было. Это позволяет предположить, что процессы, ведущие к повышению уровня МНУП, не обязятельно способствуют отложению амилоида в предсердиях.
Так как распространенность AANF-амилоидоза у людей пожилого и старческого возраста очень высокая, считается, что он является неизбежным проявлением старения организма.
В проведенных недавно исследованиях была показана важная роль фиброза предсердий в развитии фибрилляции предсердий [18,19]. Участки фиброзной ткани создают электрическую неоднородность миокарда и включаются в цикл macro re-entry [18]. У пациентов с фибрилляцией предсердий и выраженным фиброзом предсердий также было показано повышение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [20,21]. Именно поэтому предполагается потенциальная эффективность терапии ингибиторов АПФ при фибрилляции предсердий [19,22]. Однако C. Röcken и соавт. выявили значимую обратную зависимость между количеством амилоида и степенью фиброза (рис. 2) [12]. Кроме того, в этом исследовании фиброз не оказывал влияния на частоту фибрилляции предсердий, поэтому авторы выделили группу пациентов, у которых терапия ингибиторами АПФ будет малоэффективной: пациенты с митральными и аортальными пороками или продвинутыми стадиями AANF-амилоидоза. Эти данные согласуются с результатами исследования F. Yo shi hara и соавт. [23], которые продемонстрировали обратную зависимость между уровнем МНУП и распространенностью коллагена в левом предсердии [12]. В любом случае, амилоид вызывает структурные изменения миокарда предсердий, нарушающие сократимость и проводимость кардиомиоцитов, а также токсическое повреждение путем накопления свободных радикалов, перекисного окисления липидов и апоптоза клеток. [24].
Рис. 2. Достоверная обратная корреляция между степенью фиброза (V %) и отдложением амилоида
Хотя AANF-амилоидоза встречается намного чаще AL-амилоидоза, его роль в патогенезе сердечных аритмий у пожилых людей остается не до конца ясной [24].
Изолированный предсердный амилоидоз: причина или следствие?
Вышеуказанные исследования поднимают закономерный вопрос, является ли AANF-амилоидоз причиной фибрилляции предсердий у пожилых людей. Мно го численные регрессионные анализы показали, что возраст, коронарная болезнь сердца, тип проведенной кардиохирургической операции, но не амилоидоз были значимыми предикторами развития фибрилляции предсердий. Присутствие амилоида коррелировало с возрастом пациентов, длительностью волны P и типом кардиохирургической операции. При этом фибрилляция предсердий не являлась значимым фактором риска формирования амилоида. Более того, AANF-амилоидоз встречается намного чаще, чем фибрилляция предсердий: среди восьмидесятилетних пациентов около 10% страдают фибрилляцией предсердий, а частота AANFамилоидоза в этой популяции достигает 90% 26. В исследовании C. Röcken и соавт. [12] было показано, что фибрилляция предсердий ассоциирована с более высоким содержанием амилоида по сравнению с таковым при синусовом ритме. Это свидетельствует о том, что фибрилляция предсердий способствует накоплению амилоида, но не запускает его формирование.
В нескольких исследованиях выявлено значимое повышение уровня МНУП пациентов с фибрилляцией предсердий 30, особенно ее клапанной формой 33. Содержание мРНК МНУП повышено у пациентов с клапанной патологией [34], что еще раз подтверждает предположение о том, что положительная корреляция между AANF-амилоидозом, типом хирургической операции и фибрилляцией предсердий обусловлена повышенным синтезом и секрецией МНУП, усиливающим накопление амилоида. В опытах на животных уровень МНУП повышался после индукции фибрилляции предсердий [35,36]. C. Röcken и соавт. сделали вывод о влиянии возраста и других неясных в настоящее время причин на формирование AANF-амилоидоза [12]. На развитие AANF-амилоидоза оказывают также влияние заболевания сердца (патология митрального клапана, персистирующая фибрилляция предсердий). В 1988 году Н. Hodkinson and А. Pomerance [37] описали связь между сенильным сердечным амилоидозом и фибрилляцией предсердий, однако они не представили информацию о типе амилоидного белка и не анализировали влияние пола и возраста. C. Röcken и соавт. также полагают, что присутствие амилоида предрасполагает к развитию фибрилляции предсердий, которая, в свою очередь, способствует накоплению амилоида в миокарде, что ведет к формированию «порочного круга» [12]. Любопытно, что авторы показали также обратную корреляцию между терапией блокаторами кальциевых каналов и амилоидозом. Точная причина таких взаимосвязей до сих пор не ясна и нуждается в уточнении [12].
Диагностика
Несмотря на сложности в диагностике амилоидоза, особенно на ранних стадиях заболевания, для некоторых типов амилоидоза все же существуют диагностические алгоритмы. Однако ни в одном из проанализированных исследований не была освещена проблема диагностики AANF-амилоидоза, вероятно, ввиду малой его изученности. Во всех ранее проведенных работах AANF-амилоидоз диагностировали путем исследования образцов периоперационных тканей миокарда.
«Золотым» стандартом диагностики амилоидоза сердца является эндомиокардиальная биопсия с гистологическим анализом препарата. Среди неинвазивных методов исследования особое значение имеют эхокардиография, МРТ сердца с гадолинием и радионуклидные методы диагностики. Эхокардиография не имеет высокой ценности на ранних стадиях заболевания, однако позднее позволяет выявить ряд признаков, таких как концентрическое симметричное утолщение стенок обоих желудочков и межжелудочковой перегородки без дилатации и утолщение стенок увеличенных в размерах предсердий, а также зернистую инфильтрацию миокарда [38]
При МРТ сердца снижение интенсивности сигнала от миокарда в сочетании c отсроченным контрастированием сигнала от суб эндокарда после введения гадолиния (из-за наличия амилоидных отложений) позволяет провести дифференциальную диагностику амилоидоза от других кардиомиопатий [39].
Радионуклидная диагностика амилоидоза сердца представляет особый интерес в оценке тяжести заболевания и прогноза [40]. Ряд радиофармпрепаратов обладают способностью накапливаться в амилоиде (99mТс-пирофосфат, mТс-3,3 дифосфоно-1,2-пропанокарбоксиловая кислота) [41,42]. Учитывая важную роль в патогенезе амилоидоза сердца нарушений ритма и проводимости сердца, особое значение имеют исследования миокарда c¹²³I мета-йод-бензил-гуанидином [43,44].
Лечение
Специфическая терапия AANF-амилоидоза не разработана. Более того, ее необходимость остается спорной, учитывая недостаточную изученность AANF-амилоидоза и его роли в формировании фибрилляции предсердий. В будущих исследованиях необходимо уточнить влияние AANF-амилоидоза на стратегии таких вмешательств, как катетерная аблация при фибрилляции предсердий и операция по типу «лабиринт» [19,22].
Заключение
Таким образом, в настоящее время не до конца понятна роль AANF-амилоидоза в формировании нарушений ритма сердца, в том числе фибрилляции предсердий, и сердечной недостаточности, не существует алгоритмов диагностики и лечения этого состояния, что требует дальнейших исследований.
Среди многочисленных версий амилоидогенеза наибольшее число сторонников имеют теория диспротеиноза, локального клеточного генеза, иммунологическая и мутационная теории. Теория локального клеточного генеза рассматривает лишь процессы, происходящие на клеточном уровне (образование фибриллярных предшественников амилоида системой макрофагов), в то время как образование и накопление амилоида происходит вне клетки. Поэтому теория локального клеточного генеза не может считаться исчерпывающей.
Амилоид представляет собой сложный гликопротеид, состоящий из фибриллярных и глобулярных белков, тесно связанных с полисахаридами. Амилоидные отложения накапливаются в интиме и адвентиции кровеносных сосудов, строме паренхиматозных органов, железистых структурах и т. д. При незначительных отложениях амилоида изменения выявляются лишь на микроскопическом уровне и не приводят к функциональным нарушениям. Выраженное скопление амилоида сопровождается макроскопическими изменениями пораженного органа (увеличением объема, сальным или восковым видом). В исходе амилоидоза развивается склероз стромы и атрофия паренхимы органов, их клинически значимая функциональная недостаточность.
Классификация
В соответствии с причинами различают первичный (идиопатический), вторичный (реактивный, приобретенный), наследственный (семейный, генетический) и старческий амилоидоз. Встречается различные формы наследственного амилоидоза: средиземноморская лихорадка, или периодическая болезнь (приступы жара, боли в животе, запор, диарея, плеврит, артрит, высыпания на коже), португальский нейропатический амилоидоз (периферическая полинейропатия, импотенция, нарушения сердечной проводимости), финский тип (атрофия роговицы, краниальная невропатия), датский вариант (кардиопатический амилоидоз) и мн. др.
В зависимости от преимущественного поражения органов и систем выделяют нефропатический (амилоидоз почек), кардиопатический (амилоидоз сердца), нейропатический (амилоидоз нервной системы), гепатопатический (амилоидоз печени), эпинефропатический (амилоидоз надпочечников), АРUD-амилоидоз, амилоидоз кожи и смешанный тип заболевания. Кроме этого, в международной практике принято различать локальный и генерализованный (системный) амилоидоз. К локализованным формам, как правило, развивающимся у лиц старческого возраста, относятся амилоидоз при болезни Альцгеймера, сахарном диабете 2-го типа, эндокринных опухолях, опухолях кожи, мочевого пузыря и др. В зависимости от биохимического состава амилоидных фибрилл среди системных форм амилоидоза выделяют следующие типы:
Симптомы амилоидоза
Клинические проявления амилоидоза отличаются многообразием и зависят от выраженности и локализации амилоидных отложений, биохимического состава амилоида, «стажа» заболевания, степени нарушения функции органов. В латентной стадии амилоидоза, когда отложения амилоида могут быть обнаружены только микроскопически, симптоматика отсутствует. По мере развития и прогрессирования функциональной недостаточности того или иного органа нарастают клинические признаки заболевания.
При амилоидозе почек длительно текущая стадия умеренной протеинурии сменяется развитием нефротического синдрома. Переход к развернутой стадии может быть связан с перенесенной интеркуррентной инфекцией, вакцинацией, переохлаждением, обострением основного заболевания. Постепенно нарастают отеки (сначала на ногах, а затем на всем теле), развивается нефрогенная артериальная гипертензия и почечная недостаточность. Возможно возникновение тромбоза почечных вен. Массивная потеря белка сопровождается гипопротеинемией, гиперфибриногенемией, гиперлипидемией, азотемией. В моче обнаруживается микро-, иногда макрогематурия, лейкоцитурия. В целом в течение амилоидоза почек выделяют раннюю безотечную стадию, отечную стадию, уремическую (кахектическую) стадию.
Амилоидоз сердца протекает по типу рестриктивной кардиомиопатии с типичными клиническими признаками – кардиомегалией, аритмией, прогрессирующей сердечной недостаточностью. Больные жалуются на одышку, отеки, слабость, возникающую при незначительных физических нагрузках. Реже при амилоидозе сердца развивается полисерозит (асцит, экссудативный плеврит и перикардит).
Поражение ЖКТ при амилоидозе характеризуется амилоидной инфильтрацией языка (макроглассией), пищевода (ригидностью и нарушением перистальтики), желудка (изжогой, тошнотой), кишечника (запорами, диареей, синдромом мальабсорбции, кишечной непроходимостью). Возможно возникновение желудочно-кишечных кровотечений на различных уровнях. При амилоидной инфильтрации печени развивается гепатомегалия, холестаз, портальная гипертензия. Поражение поджелудочной железы при амилоидозе обычно маскируется под хронический панкреатит.
Амилоидоз кожи протекает с появлением множественных восковидных бляшек (папул, узелков) в области лица, шеи, естественных кожных складок. По внешним признакам поражение кожи может напоминать склеродермию, нейродермит или красный плоский лишай. Для амилоидного поражения опорно-двигательного аппарата типично развитие симметричного полиартрита, запястного туннельного синдрома, плечелопаточного периартрита, миопатии. Отдельные формы амилоидоза, протекающие с вовлечением нервной системы, могут сопровождаться полинейропатией, параличами нижних конечностей, головными болями, головокружением, ортостатической гипотензией, потливостью, деменцией и т. д.
Диагностика
С клиническими проявлениями амилоидоза могут столкнуться различные клиницисты: ревматологи, урологи, кардиологи, гастроэнтерологи, неврологи, дерматологи, терапевты и др. Первостепенное значение для правильной постановки диагноза имеет всесторонняя оценка клинических и анамнестических признаков, проведение комплексного лабораторного и инструментального обследования.
С целью оценки функционального состояния сердечно-сосудистой системы назначается ЭхоКГ, ЭКГ. Обследование органов пищеварительного тракта предполагает проведение УЗИ органов брюшной полости, рентгеновской диагностики (рентгенография пищевода, желудка, ирригография, рентгенография пассажа бария), эндоскопических исследований (ЭГДС, ректороманоскопия). Об амилоидозе следует думать при сочетании протеинурии, лейкоцитурии, цилиндрурии с гипопротеинемией, гиперлипидемией (повышением в крови содержания холестерина, липопротеидов, триглицеридов), гипонатриемией и гипокальциемией, анемией, снижением количества тромбоцитов. Электрофорез сыворотки крови и мочи позволяет определить наличие парапротеинов.
Окончательная диагностика амилоидоза возможна после обнаружения амилоидных фибрилл в пораженных тканях. С этой целью может производиться биопсия почки, лимфатических узлов, десен, слизистой оболочки желудка, прямой кишки. Установлению наследственного характера амилоидоза способствует тщательный медико-генетический анализ родословной.
Лечение амилоидоза
Отсутствие полноты знаний об этиологии и патогенезе заболевания обусловливают трудности, связанные с лечением амилоидоза. При вторичном амилоидозе важное значение имеет активная терапия фонового заболевания. Рекомендации по питанию предполагают ограничение приема поваренной соли и белка, включение в рацион сырой печени. Симптоматическая терапия амилоидоза зависит от наличия и выраженности тех или иных клинических проявлений. В качестве патогенетической терапии могут назначаться препараты 4-аминохинолинового ряда (хлорохин), диметилсульфоксид, унитиол, колхицин. Для терапии первичного амилоидоза используются схемы лечения цитостатиками и гормонами (мельфолан+преднизолон, винкристин+доксорубицин+дексаметазон). При развитии ХПН показан гемодиализ или перитонеальный диализ. В отдельных случаях ставится вопрос о трансплантации почек или печени.
Прогноз
Течение амилоидоза носит прогрессирующий, практически необратимый характер. Заболевание может отягощаться амилоидными язвами пищевода и желудка, кровотечениями, печеночной недостаточностью, сахарным диабетом и др. При развитии хронической почечной недостаточности средняя продолжительность жизни больных составляет около 1 года; при развитии сердечной недостаточности – около 4 месяцев. Прогноз вторичного амилоидоза определяется возможностью терапии основного заболевания. Более тяжелое течение амилоидоза отмечается у пожилых пациентов.
Новая эра в лечении амилоидоза сердца: обзор конгресса кардиологов
В рамках сателлитного симпозиума «Новая эра в лечении амилоидоза сердца» эксперты обсудили алгоритмы диагностики и терапии ATTR-амилоидоза – заболевания, характеризующегося накоплением белка транстиретина в интерстиции тканей и органов, включая сердце.
С 21 по 23 октября в Санкт-Петербурге прошел Российский национальный конгресс кардиологов, организованный Российским кардиологическим обществом. Крупнейшее ежегодное мероприятие объединило в онлайн- и оффлайн-формате более 7 тысяч кардиологов, терапевтов, флебологов, сердечно-сосудистых хирургов, неврологов и специалистов многих других специальностей. Симпозиумы, лекции, пленарные заседания и дискуссионные клубы Конгресса были посвящены наиболее актуальным вопросам современной кардиологии: внедрению новых технологий, работе над типичными ошибками, улучшению организации медицинской помощи, ведению коморбидных пациентов и, конечно, разбору сложных нозологий. Отдельный сателлитный симпозиум «Новая эра в лечении амилоидоза сердца», организованный при поддержке компании Pfizer, был посвящен этому редкому и сложному в диагностике состоянию. Ведущие эксперты рассказали о том, как заподозрить транстиретиновый амилоидоз, на какие диагностические алгоритмы можно опираться, и какую терапию можно считать оптимальной.
В своем вступительном слове председатель симпозиума, Альберт Сарварович Галявич, д.м.н., главный кардиолог Поволжского федерального округа, вице-президент Российского кардиологического общества, член-корреспондент Академии наук Республики Татарстан, отметил, что Конгресс проходит уже в 28й раз, но тема амилоидоза впервые обсуждается настолько обстоятельно и подробно, что можно без сомнения считать важной вехой.
Первый спикер, Жиров Игорь Витальевич, д.м.н., ведущий научный сотрудник отдела заболеваний миокарда и сердечной недостаточности ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России, профессор кафедры кардиологии РМАНПО. начал свой доклад «Красные флаги транстиретиновой амилоидной кардиомиопатии» с экскурса в этиологию и патогенез заболевания.
Амилоидоз – это группа заболеваний, характеризующихся накоплением в интерстиции различных органов и тканей белка специфической фибриллярной структуры. Понятие «амилоидоз» объединяет более 30 различных по своей патофизиологии состояний, в основе каждого из которых лежит нарушение синтеза 30 различных белков-предшественников. Однако 95% амилоидных кардиомиопатий связаны всего с двумя белками: белком, образованным из легких цепей иммуноглобулинов (AL-амилоидоз), и белком-транстиретином (ATTR-амилоидоз) 1. Определение белка-предшественника является краеугольным камнем ведения пациента с амилоидной кардиомиопатией.
Транстиретин (ТТР) – это белок-переносчик тироксина, ретинола и других веществ, выполняющий жизненно важные функции. По наследственным или возрастным причинам происходит нарушение синтеза ТТР в печени, и образующиеся мономеры, попадая в кровь, образуют токсичные промежуточные продукты и амилоидные фибриллы [4].
Транстиретиновый амилоидоз (ATTR-КМП) разделяют на наследственный/вариантный (hATTR)и дикий/сенильный тип (ATTRwt). Спикер подчеркнул, что вопреки устоявшемуся мнению, ATTR-амилоидоз, и особенно его дикий тип, не является редким заболеванием и, по мнению экспертов, 17% всех случаев сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса, связаны именно с ATTR-КМП. На аутопсиях ATTR-амилоид обнаруживается в 25% случаев у пациентов старше 80 лет, и в 37% случаев у пациентов старше 95 лет 5. Россия не является эндемичной зоной для наследственной формы ATTR-амилоидоза, поэтому с большей вероятностью врачам предстоит встретиться именно с диким типом.
К отложению транстиретинового амилоида при наследственном типе наиболее тропны ткани сердца и периферическая нервная система, тогда как при диком типе основным органом-мишенью является миокард, поражение которого и определяет прогноз заболевания. Своевременно возникшее подозрение на амилоидоз сердца и грамотная дифференциальная диагностика типа амилоида, вызвавшего заболевание, самым решающим образом влияют на продолжительность жизни пациента.
«Красные флаги» ATTR-амилоидоза – это клинические, визуализируемые и лабораторные признаки, которые помогают врачу заподозрить амилоидоз сердца. К ним относятся [2, 5, 6, 8-10]:
Лабораторные гематологические исследования – определение концентрации свободных легких цепей и иммунофиксация сыворотки крови и мочи, могут помочь не только заподозрить амилоидоз, но провести дифференциальную диагностику AL- и ATTR-амилоидоза [5, 6].
Продолжила выступление профессора Жирова и подробнее рассказала о диагностике ATTR-амилоидозав своем докладе «Диагностический алгоритм при ATTR амилоидозе. Дайджест международных руководств и рекомендаций» Адашева Татьяна Владимировна, д.м.н., профессор кафедры поликлинической терапии МГМСУ им. А.И. Евдокимова, член президиума РНМОТ.
По словам спикера, еще несколько лет назад постановка диагноза амилоидоза сердца носила исключительно академический интерес и не представляла особой значимости для пациента, так как специфических средств его лечения не существовало. Сегодня же, с появлением эффективных средств терапии, своевременность постановки диагноза имеет огромное значение. Согласно профилю выживаемости, амилоидную кардиомиопатию можно назвать злокачественным заболеванием, так как продолжительность жизни таких пациентов гораздо меньше, чем при гипертрофических, дилатационных и воспалительных поражениях миокарда.
На данный момент ситуация с диагностикой выглядит достаточно печально: четверть пациентов получает диагноз амилоидоза только через 6-12 месяцев после первого обращения к врачу, трети пациентов требуется более 5 визитов, и чуть менее чем в половине случаев первый полученный диагноз оказывается неверным [11].
Уже очень многие страны Европы, Азии, Америки имеют свои консенсусы, алгоритмы диагностики амилоидоза, которые дают возможность найти баланс между разными методами. Профессор Адашева подчеркнула, что правильно пройденный алгоритм диагностики при определенных обязательных условиях снимает необходимость в проведении эндомиокардиальной биопсии и гистологическом подтверждении диагноза.
Первым этапом диагностического процесса является, безусловно, клиническое подозрение, о котором подробно рассказал профессор Жиров. На следующем этапе необходимо отличить транстиретиновый амилоидоз от AL-амилоидоза на основании наличия моноклональной секреции с помощью оценки соотношения легких цепей и иммунофиксации сыворотки крови и мочи. Положительный результат с большой вероятностью свидетельствует об AL-амилоидозе, так как случаи сочетания двух типов амилоидоза очень редки. В случае отрицательного результата греческий алгоритм рекомендует проведение радиоизотопного исследования для подтверждения транстиретинового амилоидоза [12].
Спикер обратила внимание, что летом 2021 г., с выходом нового консенсусного документа Европейского общества кардиологов, достаточно сильно изменились представления о роли радиоизотопного исследования миокарда, которое теперь глобально ложится в основу диагноза ATTR-КМП [13].
Транстиретин способен накапливать определенную радиометку (пирофосфат), что позволяет с большой долей уверенности установить транстиретиновую природу кардиомиопатии. Новые рекомендации предписывают проводить радиоизотопное исследование в два этапа: на первом – устанавливается факт диффузного поглощения пирофосфата миокардом, на втором – определяетсястепень накопления препарата миокардом относительно накопления его в ребрах [14]. Степень накопления 1 требует или последующего повторного радиоизотопного исследования, или проведения эндомиокардиальной биопсии. Степень накопления 2-3, выявленная в результате грамотно проведенной сцинтиграфии в сочетании с однофотонной эмиссионной КТ, позволяет с уверенностью поставить диагноз ATTR-КМП без проведения гистологического исследования. После установки диагноза можно приступать к лечению препаратом тафамидис ЛП-007319 [15], который показан пациентам как с диким, так и вариантным типом ATTR-КМП [16]. После установки диагноза и начала терапии также рекомендуется проведение генетического исследования для установления типа (дикого или наследуемого) транстиретинового амилоидоза для дальнейшего генетического консультирования членов семей пациентов с наследуемой формой ATTR-КМП.
В заключение своего доклада профессор Адашева отметила, что сцинтиграфия, как простой в исполнении, доступный и недорогой метод, позволяет существенно упростить процесс диагностики. Но все же решающую роль в улучшении прогноза заболевания на индивидуальном уровне играет изначальная настороженность врача в отношении амилоидоза, особенно в случаях хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса, и своевременная инициация диагностического алгоритма.
Андреев Денис Анатольевич, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой кардиологии, функциональной и ультразвуковой диагностики, директор Клиники кардиологии, ФГБУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» МЗ РФ, начиная свое выступление «Важность ранней диагностики для своевременного лечения пациентов с ATTR-КМП», также подчеркнул, что необходимость активного привлечения внимания к теме амилоидоза и его своевременной диагностики резко возросла с появлением методов терапии, способных радикально изменить судьбу пациентов.
В недалеком прошлом возможности терапии амилоидоза сердца ограничивались назначением диуретиков, антагонистов минералокортикоидных рецепторов и антикоагулянтов, так как другие средства не переносятся пациентами или переносятся в минимальных дозах. Появившийся с тех пор препарат тафамидис ЛП-007319 действительно снижает смертность и частоту госпитализаций в связи с осложнениями со стороны сердечно-сосудистой системы у пациентов с транстиретиновой амилоидной кардиомиопатией [17].
Внедрение сцинтиграфии с применением остеотропных агентов (костных трейсеров) в диагностический алгоритм позволяет поставить диагноз на ранних этапах, еще до появления клинической симптоматики, МРТ-, ЭКГ- и лабораторных признаков заболевания [18]. Однако не стоит думать, что диагностический процесс можно свести к одному радиоизотопному исследованию. Диагностический алгоритм должен быть выполнен в полном объеме, потому что результаты только сцинтиграфии не могут свидетельствовать о типе амилоидоза. 5-10% положительных результатов сцинтиграфии (накопление 2-3 степени) обусловлены AL-амилоидозом [19], и неправильный диагноз может быть фатальным для пациента. В случае отрицательных результатов сцинтиграфии профессор Андреев рекомендует врачам опираться на свое клиническое впечатление. Если другие признаки подсказывают существование амилоидоза, пациента стоит отправить в специализированный центр.
2021 г. принес в практику врача такое понятие как «скрининг» на амилоидоз сердца. Базовым исследованием является Эхо-кардиография. Выявленное на ЭхоКГ увеличение толщины стенок ЛЖ более 12мм в сочетании с любым другим «красным флагом» (достаточно и возраста пациента более 65 лет) дает повод заподозрить амилоидоз и назначить соответствующие исследования [13]. Особое внимание, по личному опыту спикера, стоит обращать на пациентов с гипертрофией ЛЖ более 15 мм, и без гипертрофии ЛЖ при наличии фенотипа рестриктивной кардиомиопатии или снижении фракции выброса ЛЖ при нормальных размерах ЛЖ.
Профессор Андреев акцентировал внимание слушателей на том, что диагностика не может быть направлена только на выявление ATTR-амилоидоза, и клинический фенотип болезни не может быть основанием для типирования амилоидоза. От того, имеется у пациента AL или ATTR-амилоидоз, принципиально зависит тактика его ведения – «гематологическая» (химиотерапия) или «кардиологическая» (тафамидис ЛП-007319).
Тему организации помощи пациентам с подозрением на амилоидоз продолжил в своем докладе «Практические аспекты организации диагностики и лечения амилоидоза сердца в регионе» председатель симпозиума Галявич Альберт Сарварович.
Амилоидоз – заболевание многоликое и далеко неочевидное, поэтому пациенты чаще всего поступают в региональные стационары с диагнозом хронической сердечной недостаточности (ХСН), ИБС, постмиокардитического кардиосклероза, гипертонической болезни, гипертрофической или дилатационной кардиомиопатии. Эти диагнозы, к сожалению, редко пересматриваются, и пациенты живут с ними годами, в то время как настоящее заболевание прогрессирует и декомпенсируется. Обязательным условием, позволяющим установить правильный диагноз, является, конечно, наличие подготовленных специалистов и методов диагностики, включая ЭхоКГ, сцинтиграфию, МРТ и биопсию тканей.
Согласительный документ рабочей группы ESC, появившийся летом текущего года [13], дает понятный алгоритм постановки или исключения диагноза AL или ATTR-амилоидоза на основании сцинтиграфии и гематологических исследований – определения моноклонального белка с помощью иммунофиксации белков сыворотки и мочи и оценки уровня свободных легких цепей иммуноглобулинов в сыворотке крови.
Применение нового руководства в наших реалиях и проведение необходимых исследований пациентам, не отвечающим на терапию ХСН, не только возможно, но и необходимо. Следование такому полноценному алгоритму диагностики может кардинально изменить прогноз и продолжительность жизни больных, так как сегодня появился препарат Виндамэкс® (тафамидис 61 мг ЛП-007319), который может существенно помочь пациентам с транстиретиновым амилоидозом [17].
«Возможности для своевременной диагностики в регионах есть, надо просто умело ими воспользоваться», – отметил профессор Галявич. «Большую проблему, однако, представляет низкая осведомленность врачей-терапевтов и кардиологов об амилоидозе сердца».
О лечении ATTR-амилоидоза подробно рассказала Моисеева Ольга Михайловна, д.м.н., профессор, директор Института сердца и сосудов, руководитель и главный научный сотрудник отдела некоронарогенных заболеваний сердца НМИЦ им. В.А. Алмазова в своем докладе «Транстиретиновый амилоидоз: от поддерживающей к болезнь-модифицирующей терапии».
Лечение ATTR-амилоидоза, как и большинства орфанных заболеваний, складывается из двух блоков – поддерживающей и специфической терапии. Поддерживающее лечение призвано предотвратить дальнейшее прогрессирование и минимизировать проявления сердечно-сосудистых осложнений: ХСН, нарушений ритма и нарушений проводимости. В его рамках также требуется назначение антикоагулянтов.
ХСН у больных амилоидозом имеет свои особенности [20]. Как правило, у пациентов отмечается системная гипотензия и автономная дисфункция, поэтому стандартная терапия ХСН в этих случаях малоприменима, и обычно приходится использовать малые дозы препаратов. Пациентам с ХСН и амилоидозом можно с осторожностью назначать бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ/сартанов, петлевые диуретики. Обязательно назначение антагонистов альдостерона. Важно помнить, что верапамил имеет свойство связываться с амилоидными фибриллами, поэтому при амилоидозе сердца противопоказан. Дигоксин также имеет такое свойство, поэтому при необходимости его назначения, следует регулярно проводить мониторинг его концентрации.
Возможности антиаритмической терапии при ATTR-амилоидозе крайне ограничены, и единственным препаратом, который можно использовать для профилактики желудочковых нарушений ритма и пароксизма и фибрилляции предсердий, является амиодарон [20].
Механическая дисфункция предсердий при амилоидозе приводит к высокому риску тромбообразования даже при сохранении синусового ритма, поэтому антикоагулянтную терапию рекомендуется начинать максимально рано и независимо от оценки риска по шкале CHA2DS2-VASc. Однако необходимо взвешивать эффективность и безопасность антикоагулянтной терапии в связи с существованием амилоидной васкулопатии или дефицита X фактора [20].
Тафамидис ЛП-007319 – первый и единственный препарат в России, одобренный к применению у взрослых пациентов с ATTR-КМП для специфического лечения транстиретинового амилоидоза, обусловленного транстиретином дикого типа или наследственной формой заболевания, который снижает смертность от всех причин и частоту госпитализаций в связи с осложнениями со стороны сердечно-сосудистой системы. Виндамэкс® (тафамидис ЛП-007319) относится к группе стабилизаторов тетрамерной структуры транстиретина. Он связывается с участками присоединения тироксина, препятствует диссоциации ТТР, и, следовательно, сдерживает процесс амилоидогенеза [6, 16, 17].
В 2017 году были опубликованы результаты многоцентрового клинического исследования по применению двух доз тафамидиса (20 мг и 80мг) у больных ATTR-КМП [21]. Анализ результатов показал, что через 18 месяцев от начала терапии тафамидисом отмечалось снижение смертности больных с ATTR-КМП на 30% и снижение частоты госпитализаций на 32%. Примечательно, что эффективность тафамидиса не зависела и от типа, наследственного или дикого, амилоидной кардиомиопатии [17, 21].
Длительный прием тафамидиса в рамках исследования положительно повлиял на качество жизни пациентов и показатели их физической активности. Изменение дистанции в тесте 6-минутной ходьбы и количества баллов по Канзасскому опроснику для больных кардиомиопатией не различалось у пациентов с диким и вариантным типами ATTR-КМП. Показатели снижения уровня нутрийуретического пептида к 30 месяцу наблюдения у пациентов с различным генотипом также принципиально не отличались [17, 22, 23].
Проведение ковариантного анализа [22] выявило преимущества дозы тафамидиса в 80 мг в отношении большей стабилизации TTR и снижения уровня натрийуретического пептида. При анализе отдаленных результатов – через 51 месяц после начала приема препарата – эти преимущества стали еще более очевидны.
Чуть позже была предложена иная форма тафамидиса в варианте свободной кислоты, содержащей дозу 61 мг. Было показано, что препарат в дозе 80 мг стабилизирует транстиретин в такой же степени, как и свободная кислота тафамидиса в дозе 61 мг. Именно второй вариант препарата был введен на российский рынок.
«Очень важно вовремя поставить диагноз транстиретинового амилоидоза и назначить препарат, который предупреждает образование и отложение амилоида в миокарде, тем самым сдерживая прогрессирование сердечной недостаточности», – заключила профессор Моисеева.
Амилоидоз встречается гораздо чаще, чем диагностируется. Сегодня на вооружении отечественных клиницистов имеется эффективныйалгоритм для диагностики этого заболевания и эффективное средство лечения, которые можно и нужно использовать.
Рис. 1. Окрашенные конго красным образцы из правого предсердия [12]. Визуализируются участки накопления амилоида разной степени выраженности (флуоресцентная микроскопия)
Рис. 2. Достоверная обратная корреляция между степенью фиброза (V %) и отдложением амилоида
