Андрогенная депривационная терапия что это
Продолжительность андроген-депривационной терапии при раке простаты высокого риска: рандомизированное исследование III фазы
Актуальность
Долгосрочная андроген-депривационная терапия (АДТ) в комбинации с лучевой терапией (ЛТ) является стандартным видом лечения у пациентов с локализованным раком предстательной железы высокого риска (РПЖВР). Однако, оптимальная продолжительность АДТ пока не определена.
Цель исследования
Целью этого рандомизированного исследования, направленного на подтверждение превосходства, было сравнение результатов ЛТ в комбинации с АДТ продолжительностью 36 или 18 месяцев.
Дизайн, условия и участники исследования
С октября 2000 г. по январь 2008 г. были рандомизированы 630 пациентов с РПЖВР: 310 в группу ЛТ на область тазовых лимфоузлов и простаты в сочетании с АДТ продолжительностью 36 месяцев (группа долгой АДТ) и 320 в группу ЛТ на те же области с АДТ продолжительностью 18 месяцев (группа короткой АДТ).
Определение результатов и статистический анализ
Общая выживаемость (ОВ) и качество жизни (КЖ) были основными конечными точками. Показатели ОВ сравнивались с помощью модели регрессии Кокса, а данные по КЖ анализировались с помощью модели со смешанными эффектами.
Результаты и ограничения
При медиане периода наблюдения, равной 9.4 годам, 290 пациентов умерли (147 в группе долгой терапии по сравнению с 143 в группе короткой терапии). Пятилетние показатели ОВ (95%-ный доверительный интервал) составили 91% в группе долгой терапии (88–95%) и 86% в группе короткой терапии (83–90%), p = 0.07. Анализ КЖ продемонстрировал значимые различия (p
Побочные эффекты андроген-депривационной терапии и стратегии снижения их выраженности
Контекст
Андроген-депривационная терапия (АДТ) является ключевым компонентом лечения агрессивного и распространённого рака предстательной железы, но она также была ассоциирована с побочными эффектами, влияющими на состояние костной ткани, метаболизма, сердечно-сосудистой системы, половую активность, когнитивные функции и телосложение.
Цель
Произвести обзор доступной на данный момент литературы по побочным эффектам АДТ и стратегиям снижения вреда, причиняемого АДТ.
Сбор материала
Произведён поиск в базе данных Medline (через PubMed) с начала её функционирования до 1 августа 2013 г. на предмет исследований, документирующих побочные эффекты АДТ, и рандомизированных исследований, в которых изучались вмешательства, целью которых было уменьшение выраженности этих побочных эффектов.
Синтез материала
Побочные эффекты АДТ включают уменьшение минеральной плотности костной ткани; метаболические сдвиги, такие как увеличение массы тела, снижение мышечной массы, увеличение резистентности к инсулину; уменьшение либидо и сексуальная дисфункция; приливы крови к лицу; гинекомастию; уменьшение размеров яичек; анемию и утомляемость. В нескольких обсервационных исследованиях предполагается увеличение риска диабета и нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, хотя в большинстве опубликованных исследований сообщается, что АДТ не связана с большей кардиоваскулярной смертностью. Рандомизированные исследования показали положительный эффект от специальной терапии при некоторых побочных явлениях, включая остеопороз (бисфосфонаты, деносумаб, селективные модуляторы рецепторов к эстрогенам), маркеры метаболического синдрома (физическая активность, диета, метформин), гинекомастию (тамоксифен, профилактическое облучение), потерю мышечной массы (силовые и аэробные физические упражнения), приливы крови к лицу (венлафаксин, медроксипрогестерон, ципротерона ацетат, габапентин).
Заключение
АДТ часто является необходимым компонентом терапии при агрессивном раке предстательной железы, хотя и несёт известное вредное влияние, способное ухудшить состояние здоровья и качество жизни. Клиницисты должны быть осведомлены о вмешательствах, способных помочь уменьшить выраженность этих побочных эффектов.
Ключевые слова: андроген-депривационная терапия, рак простаты.
Adverse Effects of Androgen Deprivation Therapy and Strategies to Mitigate Them
European Urology, Volume 67 Issue 5, May 2015, Pages 825-836
Keywords: Androgen deprivation therapy, Prostate cancer
Настоящее и будущее гормональной терапии рака предстательной железы
В России рак предстательной железы (РПЖ) занимает второе место среди причин заболеваемости злокачественными новообразованиями и четвертое место среди смертности от них. 19% больных РПЖ имеют распространенное заболевание на момент диагностики и не подлежат радикальному лечению. Комбинированная терапия с применением гормональных препаратов играет здесь ведущую роль, в особенности у больных местнораспространенным РПЖ, не говоря уже о пациентах с распространенным раком. Поэтому так важно лечащему врачу верно оценить возможности применения гормональной терапии (ГТ) у больного и назначить правильное лечение. Как это сделать, обсуждали участники сателлитного симпозиума компании «Астеллас» в рамках XIV Международного конгресса Российского общества онкоурологов.
Эффективность гормональной терапии у больных метастатическим РПЖ: есть ли ресурсы для ее увеличения?
Борис Яковлевич Алексеев,
д.м.н., профессор, заместитель директора по науке Московского научно-исследовательского
онкологического института им. П.А. Герцена (филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России), ученый секретарь Российского общества онкоурологов
Давайте в первую очередь посмотрим, действительно ли все больные, которые нуждаются в ГТ, одинаковы. Причем возьмем их на одной и той же стадии метастатического РПЖ. У некоторых пациентов это первично диагностированный метастатический процесс, а у других метастазы развились после радикального лечения – простатэктомии, лучевой терапии. Некоторые больные достаточно молоды и сохранны, другие – пожилые пациенты, с букетом тяжелых сопутствующих заболеваний, от которых они могут умереть даже быстрее, чем от РПЖ. Различаются и объемы метастатического поражения. И, наконец, некоторые больные уже получили ГТ, например адъювантную терапию после дистанционной лучевой терапии.
Сравните двух пациентов. Первый – 55 лет без сопутствующих заболеваний, с впервые выявленным метастатическим гормон-чувствительным раком предстательной железы (мГЧРПЖ) с высокой степенью распространенности заболевания. Второй – 82 лет с хронической сердечной недостаточностью, артериальной гипертензией (АГ), двумя очагами в костях через десять лет после простатэктомии. Наши лечебные подходы, в основе которых лежит применение ГТ, должны быть разными. У пациента с прогрессией после радикальных методов лечения, с малым объемом метастатического поражения есть шанс достичь медианы выживаемости восемь лет и больше. А вот если у больного впервые выявлен метастатический процесс с большим объемом опухоли и высокой опухолевой нагрузкой, то выживаемость у него значительно хуже.
Стандарт терапии метастатического РПЖ еще четыре года назад был достаточно прост – кастрационная терапия в виде хирургической кастрации или медикаментозной кастрации агонистами или антагонистами лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ). Все другие методы лечения, сочетание их с ГТ, химиотерапией и другими вариантами лечения считались экспериментальными.
Сегодня для подавляющего большинства больных мы выбираем медикаментозную кастрацию. Прежде всего потому, что для мужчины очень важно не потерять этот орган безвозвратно. Преимущества терапии агонистами ЛГРГ – это отсутствие физической и психологической травмы, меньшая сердечно-сосудистая токсичность (если сравнивать с эстрогенами), более высокая эффективность (если сравнивать с монотерапией антиандрогенами, которые не должны сегодня применяться в монотерапии). Препараты удобны для применения, потому что существуют пролонгированные формы, они дают возможность проводить интермиттирующую терапию в результате обратимости эффекта супрессии тестостерона. Именно поэтому сегодня агонисты ЛГРГ являются основными препаратами, которые применяются для ГТ у больных РПЖ. 70% врачей, среди них и онкологи, и химиотерапевты, и лучевые терапевты, применяют именно аналоги ЛГРГ.
О чем мы должны помнить, когда проводим ГТ больным с метастатическим РПЖ? Необходимо добиться кастрационного уровня тестостерона в 50 нг/дл (или 1,7 нмоль/л). Но стремиться надо к достижению еще более низких значений, а именно 20 нг/дл (или 0,7 нмоль/л). Чем глубже мы подавляем уровень тестостерона, тем лучше результаты лечения у больных. Если не удается понизить уровень тестостерона, то можно подозревать, что выживаемость у больного будет хуже.
Далеко не все агонисты ЛГРГ одинаковы. В частности, мы знаем, что есть препарат Элигард, это лейпрорелин с двойной дозировкой. Одномесячная форма – 7,5 мг (в отличие от 3,75 мг, как у других препаратов лейпрорелина), три месяца – 22,5 мг, шесть месяцев (а это единственный препарат в России с полугодовой формой) – 45 мг. За счет большей дозы, двойной концентрации активного вещества препарат Элигард в большей степени снижает уровень тестостерона – до 20 нг/дл (или 0,7 нмоль/л) у 96% больных. При применении других агонистов эта пропорция уже меньше – 60–70%. И 30–40% больных на других агонистах имеют более высокий уровень тестостерона, который ассоциирован с худшей выживаемостью.
Вне зависимости от того, какая депо-форма лейпрорелина используется, главное – правильно развести препарат, чтобы все действующее вещество было полностью распределено в этом объеме и введено больному.
Помимо этого есть еще один важнейший ресурс достижения лучших результатов лечения больных – применение комбинированного лечения. Первая комбинация, которую еще в 1970-е гг. предложил Фернан Лабри, – максимальная андрогенная блокада, сочетающая кастрационные методы терапии и применение различных андрогенов первого поколения, как стероидных, так и нестероидных. Но в 90-х гг. был проведен метаанализ исследований, который показал, что максимальная андрогенная блокада увеличивает пятилетнюю выживаемость больных менее чем на 3%, при этом значительно увеличиваются побочные эффекты от терапии. Поэтому уже с 2000-х гг. максимальная андрогенная блокада (с включением таких антиандрогенов, как ципротерон, флутамид и бикалутамид) не была рекомендована для применения в клинической практике. Сегодня так называемые старые антиандрогены (первого поколения) используются только для профилактики «синдрома вспышки» перед началом терапии аналогами ЛГРГ. И этот курс ограничен четырьмя неделями. Но сегодня появились другие варианты комбинированной терапии. В первую очередь это комбинация андроген-депривационной терапии с доцетакселом. Эффективность этого режима была показана в исследованиях GETUG, CHAARTED и STAMPEDE.
Исследование CHAARTED продемонстрировало, что комбинация кастрационной терапии с доцетакселом у больных с высокой опухолевой нагрузкой (более четырех костных метастазов, один из метастазов находится вне костей таза и позвоночника, есть висцеральные метастазы) позволяет добиться значительного преимущества в выживаемости. Почти на полтора года дольше жили больные с высокой опухолевой нагрузкой при проведении шести курсов доцетаксела в сочетании с андроген-депривационной терапией.
То же самое показало исследование STAMPEDE, в которое были включены не только больные с большим количеством метастазов, но и пациенты с местнораспространенным РПЖ высокого риска прогрессии. И в этой группе больных оказалось, что доцетаксел ведет к улучшению выживаемости. Его можно добиться, если комбинировать андроген-депривационную терапию с абиратероном, хорошо известным препаратом, который используют для лечения метастатического КРРПЖ. Добавление его в терапию больных высокого риска, как показали исследования LATITUDE и STAMPEDE, привело к достоверному улучшению выживаемости пациентов.
Финальный анализ исследования LATITUDE показал полуторагодичное преимущество в выживаемости больных, которые получали абиратерон в комбинации с андрогенной депривацией. Напомню, что этот препарат всегда применяется в комбинации с преднизолоном, который не всем больным можно назначить из-за серьезных побочных эффектов. Но преднизолон мы вынуждены назначать, чтобы купировать минералокортикоидную активность абиратерона.
В этом году мы получили результаты сразу трех исследований, два из которых подразумевали применение комбинации андроген-депривационной терапии с энзалутамидом, хорошо известным препаратом, который мы применяем для больных метастатическим КРРПЖ. В исследовании ENZAMET больных, которые еще не получали лечения, рандомизировали на две группы. В одной группе пациентам назначали энзалутамид, а в другой – стандартный нестероидный антиандроген. Терапия проводилась до развития кастрационной резистентности заболевания, после чего возможны были любые варианты лечения.
В протоколе исследования допускалось включение больных, которые получили ранее запланированную химиотерапию доцетакселом. Степень распространения метастатического процесса была высокой более чем у половины больных.
Исследование ENZAMET продемонстрировало достоверное увеличение общей выживаемости (ОВ) пациентов при применении энзалутамида по сравнению с группой больных, которые получали нестероидный антиандрогенный препарат. Через три года терапии оставались живы 80% больных, а в группе сравнения – только 72% пациентов. Снижение риска смерти при применении комбинации андроген-депривационной терапии с энзалутамидом составило 33%. Медиана времени без прогрессирования была значительно выше, чем в группе контроля.
Если посмотреть по подгруппам, оказалось, что комбинация андроген-депривационной терапии с энзалутамидом приводила к увеличению выживаемости без прогрессирования, но не увеличивала общую выживаемость у тех больных, которые ранее получили запланированную химиотерапию доцетакселом. Комбинация андроген-депривационной терапии с энзалутамидом показала эффективность у больных как с высокой, так и низкой опухолевой нагрузкой в отличие от доцетаксела, который при низкой опухолевой нагрузке не дает значимых преимуществ перед андроген-депривационной терапией.
Что касается токсичности, она была абсолютно предсказуемой, нежелательные явления (НЯ) – утомляемость, усталость, гипертензия – регистрировались даже реже, чем в группе больных, которые получали нестероидные антиандрогены. И судороги наблюдались редко – лишь у семи больных.
Второй протокол исследования ARCHES также показал, что энзалутамид может улучшить результаты лечения больных мГЧРПЖ. Здесь вместо нестероидного антиандрогена больные получали плацебо. Комбинация андроген-депривационной терапии с энзалутамидом показала убедительное и значимое увеличение выживаемости без прогрессирования, то есть выживаемости до развития КРРПЖ. Медиана выживаемости без прогрессирования в группе комбинации андроген-депривационной терапии с энзалутамидом пока еще не достигнута, в группе плацебо она составила около 20 месяцев. Снижение риска прогрессии и смертности при применении комбинации андроген-депривационной терапии с энзалутамидом составило 61%. А вот время до начала следующей противоопухолевой терапии (у большего числа больных это цитотоксическая химиотерапия, которую хотелось если не избежать, то хотя бы отсрочить на более длительный период) было значительно дольше при применении энзалутамида по сравнению с одной только андроген-депривационной терапией.
Третье исследование TITAN с аналогичным дизайном продемонстрировало, что препарат апалутамид также показал увеличение как выживаемости без прогрессирования, так и ОВ у больных мГЧРПЖ. Снижение риска смерти составило 33%.
Заключение. Сегодня в подавляющем большинстве случаев необходимо проводить больным мГЧРПЖ комбинированную терапию. У больных с высокой опухолевой нагрузкой это может быть доцетаксел. У пациентов с любой опухолевой нагрузкой (с большим и малым числом метастазов, высоким или низким риском прогрессии) это может быть добавление к андроген-депривационной терапии абиратерона или энзалутамида. Безусловно, андроген-депривационная терапия – это основа терапии метастатического РПЖ. И когда она проводится, необходимо обязательно проводить систематический мониторинг уровня тестостерона, стремиться к достижению уровня тестостерона менее 0,7 нмоль/л (или 20 нг/дл), потому что такой показатель ассоциирован с улучшением выживаемости. Проводить андроген-депривационную терапию следует в комбинации. В России пока зарегистрирован доцетаксел, но я уверен, что в скором будущем у наших больных появится и энзалутамид в качестве комбинированной терапии у больных с мГЧРПЖ.
Неметастатический кастрационно-резистентный РПЖ: новый стандарт гормональной терапии
Всеволод Борисович Матвеев,
д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН, заместитель директора по научной и инновационной работе ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, президент Российского общества онкоурологов
Гормон-чувствительный рак, если он метастатический, рано или поздно переходит в КРРПЖ. В последнее время в связи с тем, что мы много оперируем пациентов с РПЖ, проводя активную локальную терапию в виде лучевой терапии или брахитерапии, все больше появляется пациентов, у которых развивается кастрационная рефрактерность при отсутствии отдаленных метастазов. Среди всей популяции пациентов с КРРПЖ около 15% не имеют отдаленных метастазов. Если посмотреть данные по РФ, то среди 20 000 пациентов с КРРПЖ у 3000 больных имеется неметастатический КРРПЖ. И количество их увеличивается.
Почему необходимо выделять этих пациентов в отдельную группу? Во-первых, критерий диагноза неметастатического КРРПЖ немного другой. У пациента должно отмечаться биохимическое прогрессирование без радиологического прогрессирования. Во-вторых, отдаленных метастазов у этих пациентов, как правило, не видно. Есть только повышение простатического специфического антигена (ПСА) в нескольких измерениях с интервалом не менее чем одна неделя. Наши возможности при лечении метастатического КРРПЖ включают энзалутамид, абиратерон, доцетаксел. Тем не менее сегодня мы будем говорить именно о энзалутамиде как о препарате, который эффективен у пациентов и с неметастатическим КРРПЖ.
Категория этих больных тоже неоднородна. Существует группа пациентов, у которых мы видим быстро повышающийся уровень ПСА на фоне кастрационной терапии. Есть больные, у которых ПСА повышается очень медленно. Это пациенты, у которых риск развития метастазов значительно меньше. Больные, у которых метастазы появятся в промежуток времени менее десяти месяцев, имеют риск смерти в четыре раза больше по сравнению с пациентами, у которых время удвоения ПСА составляет больше десяти месяцев.
Как я уже говорил, пациенты после локальных видов лечения часто не имеют никаких признаков заболевания, по крайней мере, мы не видим этих признаков заболевания при рутинном рентгенологическом обследовании, при использовании КТ, сцинтиграфии и МРТ. Вопрос о начале лечения очень актуален, потому что при возникновении метастазов у пациента существенно ухудшается качество жизни, появляются болевой синдром и патологические переломы. Тогда необходимо применять дополнительные меры, такие как лучевая терапия, иногда ортопедическая операция.
Мы знаем об эффективности энзалутамида у пациентов с метастатическим КРРПЖ. Но насколько мы можем замедлить переход из неметастатической стадии в метастатическую при применении препарата? Этому было посвящено исследование PROSPER. Первичной конечной точкой была не просто оценка ОВ, а именно оценка выживаемости без метастазов, поскольку она определяет качество жизни больных, необходимость применения каких-то дополнительных лекарственных препаратов, ортопедических операций, лучевой терапии в сочетании с паллиативной. Вторичные точки исследования включали ОВ, время до прогрессии боли, время до начала следующей линии противоопухолевой терапии, время до прогрессии, качество жизни больных и безопасность проведения терапии. В исследование было включено 1400 пациентов с неметастатическим КРРПЖ. Время удвоения ПСА у этих больных было менее десяти месяцев. Одна когорта больных получала энзалутамид в стандартной дозе 160 мг/сут, вторая группа – плацебо.
Если мы посмотрим на характеристику пациентов, медиана времени удвоения уровня ПСА составила 3,8 и 3,6 месяца в группах энзалутамида и плацебо соответственно. И вот основные результаты исследования: снижение риска появления метастазов на 71%, медиана времени до появления метастазов в 2,5 раза больше у пациентов, которые получали энзалутамид, по сравнению с пациентами, которые получали плацебо. На 22 месяца увеличилась медиана выживаемости без метастазов, то есть пациенты, у которых еще не успели развиться метастазы (несмотря на то что они уже перешли в стадию КРРПЖ), получили почти два года жизни без отдаленных метастазов при условии, что лечение было вовремя начато.
Если посмотреть подгрупповой анализ, то препарат был эффективен у всех категорий пациентов. Он снижал риск ПСА-прогрессирования на 93% (медиана времени до ПСА-прогрессии увеличилась в девять раз) по сравнению с плацебо. Медиана времени до прогрессирования по уровню ПСА была примерно на 33 месяца больше по сравнению с плацебо. Время до первого применения следующего противоопухолевого препарата тоже было достоверно больше в два раза. Другими словами, энзалутамид обеспечивал снижение риска начала второй линии противоопухолевого лечения при метастатическом КРРПЖ на 79% и на 22 месяца увеличивался этот интервал до начала второй линии терапии.
Что могли получать пациенты уже после энзалутамида, если он был использован на этапе отсутствия метастазов? Исследование PROSPER показало, что тогда больным можно назначить все остальные методы терапии: абиратерон, доцетаксел и некоторые другие препараты.
ОВ, как я уже сказал, не была основной целью исследования. И при первом анализе не видно достоверных различий, потому что средняя продолжительность жизни пациентов без метастазов дольше, чем пациентов с метастазами, и составляет около 3,5 лет. Нужно дополнительное время, чтобы оценить, насколько раннее начало лечения неметастатического КРРПЖ влияет на общую выживаемость.
Качество жизни, о котором я говорил, было изначально высоким у пациентов, потому что у них на момент начала терапии не было проявлений заболевания, не было симптомов. И вполне понятно, что по мере прогрессирования заболевания и перехода неметастатического КРРПЖ в метастатический качество жизни должно неизбежно ухудшаться. Но если мы посмотрим на то, как ухудшалось качество жизни у пациентов, то заметим, что больные, которые получали энзалутамид, имели здесь существенное преимущество.
Как обстоит дело с безопасностью лечения энзалутамидом и НЯ? Препарат обладает очень выгодным профилем токсичности, у него минимальные побочные эффекты. АГ появилась лишь у 5% пациентов. Неблагоприятные сердечно-сосудистые события возникали только у пациентов, у которых уже были в анамнезе сердечно-сосудистые заболевания или сахарный диабет. Все остальные нежелательные явления 3–4-й степени не превышали 1%.
Таким образом, при неметастатическом КРРПЖ высокого риска, прогрессирующем на фоне кастрационной терапии, энзалутамид достоверно снижал риск появления метастазов или смерти на 71% и хорошо переносился. У пациентов с коротким временем удвоения ПСА на фоне андроген-депривационной терапии возможна немедленная терапия препаратом энзалутамид без подтверждения наличия метастазов. И, конечно же, после завершения этого исследования энзалутамид вошел во все рекомендации, включая NCCN и AUA, по лечению неметастатического КРРПЖ. Оба антиандрогена второго поколения – энзалутамид и апалутамид являются вариантами лечения у пациентов без метастазов при времени удвоения ПСА менее десяти месяцев.
Как я уже сказал, безопасность и эффективность препарата были доказаны во многих исследованиях и в первой линии терапии метастатического рака, и во второй. Например, в исследовании TERRAIN, где энзалутамид сравнивался с бикалутамидом, и в исследовании PROSPER препарат показал свои достоверные преимущества.
Заключение. Сегодня энзалутамид успешно применяется как у больных с неметастатическим КРРПЖ, так и с метастатическим КРРПЖ, где наряду с такими препаратами, как доцетаксел, абиратерон, кабазитаксел, радий-223, он существенно улучшает выживаемость пациентов. Около 10–15% наших пациентов с КРРПЖ на момент установления кастрационной резистентности не имеют отдаленных метастазов. До недавнего времени энзалутамид отсутствовал в рекомендациях, одобренных Минздравом России, для лечения больных неметастатическим КРРПЖ. Теперь пациенты смогут получать его бесплатно при отсутствии метастазов, так как исследование PROSPER показало достоверное улучшение выживаемости у данной категории пациентов и препарат одобрен для этого применения. С 2018 г. энзалутамид включен в рекомендации для терапии пациентов с неметастатическим КРРПЖ с высоким риском метастазирования (с временем удвоения ПСА менее десяти месяцев). Препарат одобрен в России для лечения КРРПЖ вне зависимости от наличия или отсутствия метастазов.
Ингибиторы андрогенного сигнала в лечении КРРПЖ: действительно ли абиратерон и энзалутамид равноэффективны и одинаково безопасны?
Мария Игоревна Волкова,
д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник урологического отделения НИИ клинической онкологии «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, ученый секретарь Московского регионального отделения Российского общества онкоурологов
Абсолютное большинство стандартов по терапии метастатического КРРПЖ уравнивают права абиратерона и энзалутамида. Как правило, в первой линии терапии оба препарата рекомендуются у пациентов с длительной эффективной предшествующей андрогенной депривацией на этапе ГЧРПЖ. Они предпочтительны при отсутствии симптомов и висцеральных метастазов. Во второй линии терапии некоторые рекомендации упоминают о том, что при длительной эффективной андрогенной депривации предпочтительно назначение ингибиторов андрогенного сигнала: или абиратерона с преднизолоном, или энзалутамида.
Несмотря на то что ингибиторы андрогенного сигнала вносятся медицинскими онкологами в одну и ту же фармакологическую группу, надо понимать, что это препараты с принципиально разным механизмом действия. Абиратерон – это ингибитор цитохрома 17-го типа, направленный на то, чтобы блокировать синтез андрогенов в опухоли. Этот препарат обладает системным влиянием на стероидогенез. А энзалутамид – это чистый антиандроген второго поколения. И хотя он имеет очень высокий аффинитет к андрогенному рецептору, все равно он именно антиандроген, который не обладает системным воздействием на обмен и стероидогенез в организме.
В связи с этим абиратерон и энзалутамид индуцируют совершенно разные НЯ. Первый системно угнетает стероидогенез, вызывает гиперминералокортицизм, который проявляется в АГ, задержке жидкости и гипокалиемии. Соответственно, чтобы лечение абиратероном было безопасным, требуется назначение преднизолона для подавления гиперсекреции адренокортикотропного гормона. Энзалутамид не влияет на стероидогенез и не требует назначения преднизолона. В высоких (не зарегистрированных в клинической практике) дозах препарат может повышать риск судорог, чего не наблюдается при использовании абиратерона с преднизолоном.
В первой линии терапии КРРПЖ ингибиторы андрогенного сигнала изучались в двух очень похожих по дизайну рандомизированных исследованиях III фазы. В оба исследования включались пациенты с прогрессирующим бессимптомным или малосимптомным КРРПЖ с метастазами. Абиратерон изучался у пациентов со стадией M1A-B (с метастазами в кости и лимфоузлы), энзалутамид – у больных с метастазами в кости, лимфоузлы и висцеральными метастазами.
Оба препарата показали преимущество в ОВ по сравнению с группой контроля, а также в выживаемости без прогрессирования, равноэффективно увеличивая выживаемость как у пациентов с костными и лимфатическими метастазами, так и у больных с висцеральными метастазами в случае энзалутамида. Оба препарата в регистрационных исследованиях по первой линии терапии КРРПЖ показали благоприятный профиль безопасности. Но ожидаемые специфические НЯ были различны. Для абиратерона это АГ, отеки, гипокалиемия, печеночная токсичность, которая вообще является специфичным НЯ для цитохрома 17-го типа. Гипокалиемия была зарегистрирована у 19% больных в регистрационном исследовании, АГ – у каждого четвертого пациента. В исследовании PREVAIL характерным НЯ для энзалутамида являлась усталость. Печеночная токсичность была зарегистрирована у 1% пациентов, вошедших в этот протокол, судороги – менее чем у 1% больных.
Надо сказать, что история с судорожными припадками у больных, получающих энзалутамид, имеет свои корни в исследованиях ранних фаз, когда подбиралась доза для применения препарата в клинической практике. На ранних фазах исследования, естественно, применялись очень высокие дозировки энзалутамида, что, действительно, повышало риск судорог. Однако в исследовании IV фазы, в которое включались пациенты с фактором риска развития судорожных припадков, не было продемонстрировано увеличение риска судорожного синдрома у этой подгруппы пациентов, которые получали энзалутамид в стандартной дозе. Так что можно четко заявлять, что судорожные припадки при стандартных дозах энзалутамида развиваются с той же частотой, что и в популяции людей с таким же риском судорожных припадков, которые не получают препарат.
Какой препарат выбрать в первой линии терапии метастатического КРРПЖ? Единственное небольшое рандомизированное исследование (202 пациента, исследование II фазы) сравнивало энзалутамид с абиратероном в последовательном применении при метастатическом КРРПЖ. При этом не было выявлено различия в выживаемости, но было продемонстрировано, что энзалутамид обеспечивает более высокую частоту ПСА-ответа и более глубокое снижение ПСА по сравнению с абиратероном и преднизолоном. Интересная находка этого исследования – тот факт, что частота тяжелой АГ в два раза выше у больных, которые получают абиратерон, по сравнению с энзалутамидом – 21% против 12%.
В этом году был опубликован ретроспективный анализ данных 4000 пациентов, которые получали абиратерон или энзалутамид при равной медиане наблюдения. Группы пациентов были сопоставимы по возрасту, расе, индексу Чарлсона. При этом изначально частота сердечной недостаточности, сахарного диабета была выше в группе энзалутамида. У абиратерона была отмечена достоверно более низкая общая выживаемость по сравнению с энзалутамидом. Медиана ОВ в группах составила 26 и 29,3 месяца.
Также 1,5 года назад был опубликован систематический анализ данных 19 исследований, которые сравнивали абиратерон и энзалутамид у пациентов, включенных в клинические исследования. При этом ОВ оказалась недостоверно выше для энзалутамида по сравнению с абиратероном, а вот время до ПСА-прогрессирования и время до радиологического прогрессирования было достоверно больше у пациентов, которые получали энзалутамид в рамках клинических исследований. Кроме того, препарат продемонстрировал более высокую частоту объективных ответов (ЧОО). Время до ухудшения качества жизни и время до химиотерапии также оказалось больше.
Если провести непрямое исследование частоты НЯ в группах больных, получавших абиратерон и энзалутамид, то частота любых НЯ и НЯ 3–4-й степени тяжести была сопоставима при небольшом преимуществе энзалутамида. А вот частота печеночных и кардиоваскулярных НЯ, включая отеки, АГ и особенно гипокалиемию, была, конечно, выше у пациентов, которые получали абиратерон.
В этом году был опубликован еще один систематический анализ, по своей методологии имеющий лучшее качество, чем анализ полуторагодичной давности. В него вошли данные десяти рандомизированных исследований у пациентов, которые получали абиратерон или энзалутамид. Мы не видим достоверного преимущества ОВ у пациентов, получавших энзалутамид. Однако беспрогрессивная выживаемость (выживаемость без радиологического прогрессирования) оказалась достоверно больше у пациентов, получавших энзалутамид. При этом риск радиологического прогрессирования оказался на 31% меньше у пациентов, которые получали ингибитор андрогенных рецепторов, по сравнению с ингибитором стероидогенеза. Кроме того, энзалутамид представлял преимущество по сравнению с абиратероном в отношении ПСА-прогрессирования, времени до ухудшения качества жизни и времени до химиотерапии. В клинической практике эти конечные точки лечения имеют важное значение в терапии каждого пациента.
Во второй линии терапии КРРПЖ после доцетаксела оба ингибитора андрогенного сигнала изучались в клинических исследованиях III фазы. Оба препарата показали свою эффективность с достоверным преимуществом ОВ по сравнению с плацебо. В исследовании абиратерона медиана ОВ составила 15,8 месяца, в исследовании энзалутамида – 18,5 месяца. Оба препарата хорошо переносились больными, и после доцетаксела оба ингибитора андрогенного сигнала показали ожидаемый профиль токсичности со склонностью к увеличению частоты кардиоваскулярной токсичности у больных, получающих абиратерон, и увеличение частоты усталости у больных, получающих энзалутамид.
В метаанализе 19 исследований ОВ оказалась недостоверно выше для энзалутамида по сравнению с абиратероном. Время до ПСА-прогрессирования, до радиологического прогрессирования было достоверно больше у больных, получавших энзалутамид, при этом риски ПСА-прогрессирования и радиологического прогрессирования были существенно снижены у пациентов, которые получали антиандроген.
Кроме того, во второй линии терапии, по данным метаанализа, энзалутамид предоставлял преимущества по сравнению с абиратероном в отношении ЧОО. А вот время до прогрессирования боли и время до первого скелетного осложнения было одинаково для обоих препаратов.
Если обратиться к спектру НЯ во второй линии терапии, вы видите, что они развивались с одинаковой частотой как у больных в исследованиях абиратерона, так и у больных в исследованиях энзалутамида. Однако частота тяжелых НЯ все-таки была несколько выше при использовании ингибитора стероидогенеза. Частота печеночных и кардиоваскулярных НЯ, включая отеки, АГ и гипокалиемию, была выше у больных, получающих абиратерон.
Интересны данные о переносимости абиратерона и энзалутамида пациентами старше 75 лет, которые были включены в регистрационные исследования. В исследовании AFFIRM почти не регистрировались кардиоваскулярные НЯ, включая АГ и гипокалиемию, у пациентов пожилого и старческого возраста, которые нередко имеют профиль сопутствующих заболеваний, пересекающийся с профилем токсичности препаратов, которые мы применяем для лечения.
Заключение. В настоящее время энзалутамид является единственным ингибитором андрогенного сигнала. И я хотела бы еще раз подчеркнуть, что ингибитор андрогенного сигнала – это не фармакологическая группа, это просто некое общее название не-химиотерапии для лечения КРРПЖ. Энзалутамид – единственный препарат, который пока зарегистрирован по всем показаниям, включая неметастатический КРРПЖ, первичный нелеченый КРРПЖ у больных с метастазами и доцетаксел-резистентные опухоли.
Таким образом, энзалутамид и абиратерон – это препараты с принципиально разным механизмом действия. Энзалутамид имеет доказанную эффективность при неметастатическом КРРПЖ и в настоящее время включен в перечни ЖВНЛП и ОНЛС. Энзалутамид по сравнению с абиратероном обеспечивает большую ОВ, большую выживаемость без ПСА-прогрессии, выживаемость без радиологического прогрессирования, ЧОО, увеличивает время до химиотерапии и ухудшения качества жизни при метастатическом КРРПЖ. Энзалутамид по сравнению с абиратероном обладает лучшим профилем безопасности в отношении кардиоваскулярной токсичности.