Ангинальное действие что это

Привыкание к антиангинальным препаратам: клинически значимая проблема?

Под привыканием, или толерантностью, в фармакологии понимают потерю или ослабление эффекта препарата во время его регулярного применения Привыкание — достаточно распространенное явление. Хорошо известно, что привыкание развивается к некоторым анальгетика

Под привыканием, или толерантностью, в фармакологии понимают потерю или ослабление эффекта препарата во время его регулярного применения Привыкание — достаточно распространенное явление. Хорошо известно, что привыкание развивается к некоторым анальгетикам, барбитуратам, слабительным, алкоголю.

До недавнего времени считалось, что единственной группой антиангинальных препаратов, к которым может развиваться привыкание, являются нитраты. С феноменом привыкания к нитратам врачи знакомы очень давно, почти столько же, сколько эти препараты используются в клинической практике. Еще в 1888 г. была опубликована статья D.Stewart [1], где сообщалось о лечившемся нитроглицерином больном, которому со временем для достижения необходимого гипотензивного эффекта потребовалось принимать дозу, во много раз превышавшую первоначальную. Вскоре были описаны наблюдения над здоровыми людьми, регулярно контактировавшими с нитроглицерином на производстве. Оказалось, что головная боль, появлявшаяся у рабочих динамитных производств при первичном контакте с этим веществом (powder headache), постепенно уменьшалась и полностью исчезала через неделю [2]. Много позже, в 1961 году, был описан синдром возобновления головных болей в понедельник (Monday head), т. е. после кратковременного прерывания контакта с нитратами, у работников фармацевтических производств, выпускавших новый для того времени препарат — изосорбида динитрат [3]. Этот синдром хорошо иллюстрирует одно из свойств привыкания — его обратимость, т. е. довольно быстрое восстановление чувствительности к препарату после прекращения контакта с ним.

Долгое время было непонятно, имеют ли приведенные выше данные какое-либо значение для клиники. Некоторые авторы считали, что привыкание развивается практически у всех больных, регулярно принимающих нитраты длительного действия [4]. Другие, напротив, полагали, что явление привыкания имеет место лишь при контакте с большими дозами нитратов и не характерно при назначении этих препаратов больным в терапевтических дозах [5].

Вопрос о возможности развития привыкания к нитратам приобрел особую значимость в последние десятилетия, когда все шире стали использоваться препараты пролонгированного действия, способные в течение длительного времени поддерживать соответствующую концентрацию в крови.

Дело в том, что, как показали специальные исследования, риск развития привыкания прямо пропорционален длительности нахождения препарата в организме. Кроме того, чем более постоянной является концентрация препарата в крови, тем быстрее развивается привыкание к нему. Таким образом, при использовании нитратов пролонгированного действия риск привыкания к ним должен быть особенно высок.

Контролируемые клинико-фармакологические исследования, в которых изучалась возможность развития привыкания к нитратам, начали проводиться с конца 70-х годов и давали неоднозначные, а иногда и прямо противоположные результаты. Основная причина противоречий заключалась, видимо, в том, что привыкание у разных больных развивается по-разному. Проведенное нами специальное исследование подтвердило, что при регулярном приеме обычных таблеток изосорбида динитрата (нитросорбида) по 10 — 30 мг 4 раза в день в течение 6 недель при стабильной стенокардии напряжения у части больных (примерно 20%) к концу этого срока эффект может полностью исчезать (развитие полной толерантности к препарату), у части больных эффект ослабевает, но остается клинически значимым, а у примерно 40% больных признаков ослабления эффекта препарата не отмечается [6].

На рис. 1 представлен пример развития полного привыкания к изосорбида динитрату (нитросорбиду) у одного из больных стабильной стенокардией напряжения. Видно, что при однократном применении препарат оказывал достаточно выраженный эффект (проявлявшийся в увеличении продолжительности нагрузки после его приема через 2 и 5 ч). На фоне регулярного применения этот эффект практически исчез.

При использовании лекарственных форм нитратов более длительного, чем обычные таблетки изосорбида динитрата, развитие привыкания может наступать гораздо быстрее, а потеря эффекта может быть более значительной. В частности, выявлено, что при использовании так называемого трансдермального нитроглицерина — лекарственной формы, наклеиваемой на кожу и создающей в течение длительного срока (до 24 ч) постоянные концентрации препарата в крови, — признаки ослабления эффекта могут регистрироваться уже к концу первых суток лечения. При регулярном длительном применении таких препаратов развитие привыкания регистрируется в большинстве случаев, именно этим фактом в первую очередь и объясняется относительно невысокая эффективность этих препаратов.

Многочисленные таблетированные лекарственные формы нитратов для приема внутрь значительно пролонгированного действия (они способны поддерживать концентрацию препараты в крови до 10-12 ч, а иногда и более) также с большой вероятностью приводят к развитию привыкания при длительном назначении.

Если же нитраты назначают таким образом, чтобы их действие продолжалось ограниченное время, и если в процессе лечения имеются периоды, когда препарата нет в организме (так называемый nitrate-free period), то выраженность привыкания к ним значительно меньше. На этой закономерности основан принцип так называемого прерывистого назначения нитратов, позволяющий снизить риск развития привыкания к ним.

Возникает вопрос, как же лечить нитратами больных ишемической болезнью сердца. С одной стороны, известно, что нитраты — самые эффективные антиангинальные препараты, и вполне естественно желание врача назначить именно эти средства и таким образом обеспечить достаточно длительный и равномерный их эффект. С другой стороны, именно при таких способах назначения риск развития привыкания наиболее высок. Ответ на этот вопрос, с нашей точки зрения, может быть только один: в лечении нитратами неприемлем рутинный подход, их необходимо назначать дифференцированно, учитывая тяжесть заболевания, особенности образа жизни больного.

Рисунок 1. Пример развития привыкания к изосорбида динитрату при его регулярном применении по 10 мг 4 раза в день в течение 1 месяца у больного с ишемической болезнью сердца и стабильной стенокардией напряжения. По оси абсцисс — время после приема препарата в часах. По оси ординат — продолжительность физической нагрузки на тредмиле до появления приступа стенокардии средней интенсивности в секундах. Зеленая линия — однократный прием препарата. Черная линия — прием препарата через месяц регулярного применения.

В целом следует стараться назначать нитраты лишь тогда, когда это крайне необходимо больному. Очевидно, что у большинства больных стабильной стенокардией напряжения приступы стенокардии возникают предсказуемо, в определенное время дня, при определенных физических или иных нагрузках. Поэтому больным стабильной стенокардией 1-го и 2-го функционального класса целесообразно назначать нитраты прерывисто, перед ситуациями, способными вызвать приступ стенокардии. Таким больным показаны лишь лекарственные формы короткого и умеренно пролонгированного действия — в первую очередь обычные таблетки изосорбида динитрата (нитросорбид, продолжительность его действия колеблется от 2 до 5 ч, в срднем 3,5 ч) либо так называемый буккальный нитроглицерин (тринитролонг) — препарат, содержащий нитроглицерин в специальных полимерных пленках, наклеивающихся на десну (это средство обладает достаточно выраженным антиангинальным действием в течение 2 — 3 ч). Принципиально ошибочным является назначение таким больным лекарственных форм нитратов значительной продолжительности действия.

Больным с более тяжелым течением стенокардии нитраты следует назначать более регулярно. При стенокардии напряжения 3-го функционального класса следует стремиться поддерживать эффект в течение дня. Для этого назначают либо нитраты обычной продолжительности действия (нитросорбид) 3 — 4 раза в день, либо нитраты значительной продолжительности действия 1 — 2 раза в день. При стенокардии 4-го функционального класса (когда приступы стенокардии могут возникать в ночное время) нитраты следует назначать таким образом, чтобы обеспечить эффект в течение всех суток. Для этого наиболее удобны лекарственные формы значительной продолжительности действия (их назначают 2 — 3 раза в день). При этом надо быть уверенным, что избранный препарат обладает достаточно выраженным эффектом, т. е. не уступает по выраженности эффекта обычным таблеткам для приема внутрь.

Следует отметить, однако, что у больных с тяжелым течением стенокардии, как правило, существует необходимость в комбинированной терапии антиангинальными препаратами, поэтому в тех случаях, когда наряду с нитратами назначаются антиангинальные препараты других групп, при назначении нитратов можно делать перерывы, чтобы уменьшить риск развития привыкания к ним.

Существует еще один способ снижения вероятности привыкания к нитратам. Это препарат, который по фармакологическому действию ничем не отличается от нитратов, но реализация этого действия на биохимическом уровне происходит совершенно иначе. Называется он молсидомин и входит с нитратами в одну группу нитровазодилататоров. Антиангинальное действие молсидомина, в отличие от нитратов, не зависит от наличия так называемых сульфгидрильных групп, истощение запасов которых и является одной из причин развития привыкания. Недавно нами было проведено исследование, в котором удалось показать, что выраженность развития привыкания при регулярном применении молсидомина в течение 3 недель существенно меньше, чем при регулярном применении изосорбида динитрата в течение такого же срока. Поэтому в тех случаях, когда нитраты приходится назначать часто и в течение длительного срока, их целесообразно заменять на молсидомин.

Долгое время считалось, что нитраты — единственная группа антиангинальных препаратов, к которым может развиваться привыкание, хотя специальных исследований по изучению возможности развития привыкания к антиангинальным препаратам других групп — бета-адреноблокаторам и антагонистам кальция — практически не проводилось.

Рисунок 2. Влияние регулярной терапии нифедипином (60 — 120 мг в сутки) в течение 2 месяцев на частоту приступов стенокардии (ПС) и потребность в приеме нитроглицерина под язык (НГ) у 15 больных ишемической болезнью сердца и стабильной стенокардией напряжения

Проведенное нами в середине 80-х годов исследование позволило сделать вывод, что при регулярном применении верапамила в течение 6 недель у больных стабильной стенокардией напряжения эффект оставался неизменным (по сравнению с однократным применением), иными словами, к нему не возникало привыкания. Совершенно противоположная ситуация наблюдалась при длительном применении другого антагониста кальция — нифедипина. При регулярном приеме этого препарата в суточной дозе от 60 до 120 мг у больных наблюдалось практически полное исчезновение эффекта. На рис. 2 показана эффективность нифедипина в 1-ю неделю регулярного приема и в последнюю неделю двухмесячного приема этого препарата. Видно, что к концу периода лечения эффективность препарата (оцениваемая по его влиянию на частоту приступов стенокардии и потребность в приеме нитроглицерина) существенно снизилась.

Недавно нами было проведено сравнительное изучение возможности развития привыкания к двум антагонистам кальция различного механизма действия — нифедипину и дилтиазему. Оказалось, что регулярное применение обоих этих препаратов ведет к ослаблению их эффекта, однако выраженность ослабления эффекта нифедипина существенно больше.

Приведенные данные убеждают в том, что развитие привыкания к антиангинальным препаратам — вполне реальное явление в повседневной практике лечащего врача. Безусловно, клиническую значимость имеют лишь те случаи, когда эффект препарата уменьшается весьма значительно. Задача практического врача — знать, при лечении какими именно препаратами возможно развитие привыкания к ним, и уметь вовремя распознать это явление.

1. Stewart D. D. Remarkable tolerance to nitroglycerin. Philadelphia; Polyclinic: 172.
2. Laws G. C. The effects of nitroglycerin on those who manufacture it. JAMA, 1898; 31: 793-794.
3. Mc. Guiness B. W., Harris E. L. «Monday head»: an interesting occupational disorder. Brit. Med. J., 1961; 1: 745-747.
4. Needleman P., Johnson E. M. J. Mechanism of tolerance development to organic nitrates. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1973; 184: 709-715.
5. Danahy D. T., Aronow W. S. Hemodynamic and antianginal effects of high dose oral isosorbide dinitrate after chronic use. Circulation, 1977; 56: 205-212.
6. Марцевич С. Ю., Шакарова С. Ш., Метелица В. И., Стрельцов А. А. Толерантность к антиангинальному эффекту нитратов. Подходы к изучению. Тер. арх., 1984; 9: 46-50.

Источник

Обзор таблеток от повышенного давления нового поколения

Частое повышение показателей артериального давления (АД) – причина развития серьезных заболеваний (инсульт, инфаркт миокарда и пр.). Гипертоническая болезнь в России диагностируется у каждого третьего человека преклонного возраста. Для борьбы с гипертонией многим пациентам приходится принимать препараты на протяжении всей жизни, чтобы исключить осложнения.

Современные фармакологические компании предлагают большой выбор лекарственных средств, эффективных при гипертонии. Если не знаете, как выбрать таблетки от повышенного давления, ознакомьтесь с рейтингом, представленным ниже. В ТОП вошли лучшие медикаменты с учетом эффективности, стоимости и отзывов.

Классификация препаратов от повышенного давления

Причины гипертонии

Когда нужно вызвать врача на дом при повышении давления?

Общепринятые показатели АД – 120/80. Параметры могут незначительно варьировать в зависимости от времени суток, физической активности и возраста человека.

Таблица – Показатели артериального давления и рекомендации

Источник

АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА — соединения, обладающие свойством предупреждать или снимать приступы грудной жабы (angina pectoris).

По механизму терапевтического действия антиангинальные средства делят на две группы. К первой относят вещества, увеличивающие приток крови к миокарду, — амилнитрит (см.), нитроглицерин (см.), эринит (см.), папаверин (см.), эуфиллин (см.), прениламин (см. Дифрил), карбохромен (см.), дипиридамол (курантил), вераиамил (изоптин), хлорацизин (см.), валидол (см.) и др.; ко второй — соединения, снижающие энергетические траты сердца, — пропранолол (см.) и др. Это деление условно, так как ряд веществ первой группы (хлорацизпн, верапамил, нитраты) обладает также свойством уменьшать потребность сердца в кислороде.

Почти все антиангинальные средства, увеличивающие кровоснабжение миокарда (кроме валидола и нитратов), вызывают этот эффект благодаря миотропному сосудорасширяющему действию. Валидол устраняет спазм венечных сосудов рефлекторно, возбуждая рецепторы слизистой полости рта. Нитроглицерин и другие нитраты наряду с миотропным оказывают и нейротропное спазмолитическое действие на коронарные сосуды, блокируя рефлекторные суживающие влияния на них путем воздействия на вазомоторные центры.

Механизм терапевтического действия нитратов при грудной жабе не выяснен. Несмотря на высокую терапевтическую эффективность нитроглицерина, его сосудорасширяющее действие выражено значительно слабее, чем у других корона рорасширяющих средств (папаверин, дипиридамол, прениламин). Это несоответствие можно объяснить, вероятно, тем, что нитроглицерин расширяет сосуды сердца только при их спазме. Устранение неврогенного тонуса, поддерживающего этот спазм, приводит к нормализации венечного кровотока. Терапевтический эффект нитроглицерина при грудной жабе можно объяснить также быстрым снижением артериального давления при простом, доступном больному способе введения препарата, что приводит к уменьшению энергетических трат сердца в самый критический момент.

Коронарорасширяющие средства благодаря усилению кровотока увеличивают доставку к сердцу кислорода. Некоторые из них (эуфиллин, папаверин) одновременно увеличивают и потребность миокарда в кислороде. В связи с этим существует мнение, что эти вещества вызывают «злокачественное» расширение сосудов сердца и при коронарной недостаточности могут лишь усилить кислородное голодание миокарда. Однако при специальном изучении эуфиллина и папаверина в клинике и в эксперименте доказана их эффективность при коронарной недостаточности. Очевидно, терапевтический эффект у этих средств проявляется главным образом в тех случаях, когда коронарные сосуды сохраняют способность расширяться в ответ на повышение энергетических потребностей миокарда.

Увеличение кровоснабжения участка ишемии миокарда при помощи коронарорасшпряющпх средств может быть обеспечено улучшением коллатерального кровообращения вследствие расширения уже существующих анастомозов между венечными артериями или путем стимуляции развития коллатералей в миокарде (при помощи папаверина, хлорацизина, дипирндамола).

Уменьшения потребности сердца в кислороде можно достигнуть путем снижения его нагрузки. В связи с этим стали применять вещества, подавляющие функцию щитовидной железы, поскольку гормоны тироксин и трийодтиронин повышают частоту и силу сокращений сердца и увеличивают поглощение миокардом кислорода. Однако назначение таких веществ при коронарной болезни нецелесообразно, так как пониженная функция щитовидной железы может способствовать развитию атеросклероза — процесса, лежащего в основе патогенеза коронарной болезни. Важным этапом в лечении коронарной болезни явилось применение β-адреноблокаторов. Уменьшая влияние симпатичесских нервов на сердце, они снижают частоту и силу сокращений миокарда, уменьшают сердечный выброс и таким образом снижают энергетические траты. Эффективность пропранолола и других β-адреноблокаторов при коронарной болезни установлена в результате многих исследований. Вследствие снижения поглощения сердцем кислорода под влиянием пропранолола уменьшается и коронарный кровоток, так как объемная скорость венечного кровообращения соответствует тнергетической потребности миокарда.

Уменьшения потребности сердца в кислороде можно достигнуть также путем повышения эффективности процессов энергетического обмена в миокарде. Такое действие оказывает, напр., хлорацизин. Этот препарат активирует окислительное фосфорилирование, в результате чего снижается поглощение сердцем кислорода при неизмененном уровне образования макроэргических фосфорных соединений. Итогом таких изменений является повышение эффективности деятельности сердца под влиянием хлорацизина: несмотря на уменьшение затрат кислорода и субстратов окисления, артериальное давление, сердечный выброс и частота сердцебиений при применении этого вещества не уменьшаются.

Библиография: Гацура В. В. Фармакологическая регуляция коллатерального коронарного кровообращения, М., 1969, библиогр.; Каверина Н. В. Фармакология коронарного кровообращения, М., 1963, библиогр.; Gregg D. E. Coronary circulation in health and disease, Philadelphia, 1950, bibliogr.; Parratt J. R. Some aspects of the pharmacology of prospective antianginal drugs, Acta cardiol. (Brux.), Suppl. 13, p. 191, 1969, bibliogr.; Russek H. I. Are the xanthines effective in angina pectoris? Amer. J. med. Sci., v. 239, p. 187, 1960, bibliogr.

Источник

Лечение пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца: алгоритм антиангинальной терапии

Опубликовано в журнале:
АтмасферА. Новости кардиологии 1*2021
DOI: 10.24412/2076-4189-2021-12343

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является одной из главных причин смертности в современном мире, а стенокардия как основное проявление этого заболевания значительно ухудшает качество жизни пациентов. На сегодняшний день в распоряжении врача имеется большой арсенал антиангинальных препаратов разного механизма действия с доказанным антиишемическим эффектом и возможностью комбинированного применения. Предложенный в клинических рекомендациях современный алгоритм антиангинальной терапии позволяет успешно достичь одной из основных задач в лечении стабильной ИБС – устранения приступов стенокардии.

Ключевые слова: рекомендации, стенокардия, качество жизни, антиангинальная терапия, никорандил.

Юрий Александрович Карпов – докт. мед. наук, профессор, рук. отдела ангиологии ФГБУ “НМИЦ кардиологии” МЗ РФ, Москва.

Стенокардия, или angina pectoris, как причина значительного нарушения качества жизни, известная врачам более 200 лет, со времен У. Гебердена, остается в центре внимания. Это связано и с высокой распространенностью ишемической болезни сердца (ИБС), и с большим ее вкладом в смертность в современном мире, а также с появлением новых эффективных стратегий медикаментозного и инвазивного лечения [1, 2]. Недавно в проспективном когортном исследовании, включавшем российских мужчин (10 953 человека в возрасте 35-71 лет; средний возраст 48,8 года) и охватившем более чем 30-летний период наблюдения, было установлено, что стенокардия и/или перемежающаяся хромота являются независимыми предикторами риска сердечно-сосудистой смертности и смертности от всех причин [3].

Наряду с классическим вариантом стенокардии на основе обструктивного поражения крупных коронарных артерий были выделены вазоспастическая и, совсем недавно, микрососудистая, с принципиально другим механизмом развития ишемии миокарда [2]. Как указывается в клинических рекомендациях, цели фармакологического лечения пациентов с ИБС заключаются в уменьшении симптомов стенокардии и ишемии, вызванной физической нагрузкой, а также в предотвращении сердечно-сосудистых событий [2, 4]. Профилактическое направление лечения нацелено на предупреждение развития инфаркта миокарда (ИМ) и смерти, связанной с ИБС, за счет снижения риска острых тромботических событий и желудочковой дисфункции. Стратегии включают фармакологические вмешательства и изменение образа жизни, как подробно описано в новых европейских рекомендациях 2021 г. по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в клинической практике [5].

Оптимальное лечение пациентов со стабильной ИБС, как она называется в рекомендациях Российского кардиологического общества (РКО), или с хроническим коронарным синдромом (ХКС) по терминологии рекомендаций Европейского общества кардиологов (ЕОК), можно определить как лечение, которое удовлетворительно контролирует симптомы и предотвращает сердечно-сосудистые события, с максимальной приверженностью пациента и минимальными нежелательными явлениями [2, 4, 6, 7]. Однако универсального определения оптимального лечения у пациентов со стабильной ИБС не существует, и медикаментозная терапия должна быть адаптирована к особенностям и предпочтениям каждого пациента [8].

Общая стратегия терапии, направленной на улучшение качества жизни пациента со стенокардией

Немедленное облегчение симптомов стенокардии или предотвращение симптомов при обстоятельствах, которые могут вызвать стенокардию, обычно достигается с помощью быстродействующих препаратов нитроглицерина. Противоишемические или антиангинальные препараты, а также изменение образа жизни, регулярные физические упражнения, обучение пациентов и реваскуляризация миокарда – всё это играет роль в минимизации или устранении симптомов в долгосрочной перспективе (долгосрочная профилактика).

Начальная медикаментозная терапия обычно состоит из 1 или 2 антиангинальных препаратов, по мере необходимости в сочетании с препаратами для вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (антиагрегантная или антитромботическая, липидснижающая, антигипертензивная терапия и т.д.) [9]. При выборе антиангинального препарата или препаратов необходимо учитывать ожидаемую переносимость, связанную с индивидуальным профилем пациента, сопутствующими заболеваниями и противопоказаниями, потенциальными лекарственными взаимодействиями с совместно назначаемой терапией, предпочтениями пациента после получения информации о потенциальных побочных эффектах и доступности лекарств. Однако до настоящего времени остается неясным, превосходит ли комбинированная терапия двумя антиангинальными препаратами, например β-адреноблокатором (БАБ) и блокатором кальциевых каналов (БКК), монотерапию любым классом антиангинальных препаратов в снижении риска развития клинических событий, связанных с ишемией миокарда 10.

Выбор стартового препарата для лечения стенокардии за последние 25 лет претерпел изменения. Если в рекомендациях ЕОК 1997 г в качестве первоочередных были указаны нитраты длительного действия, то уже в 2003 г. на первом месте их сменили БАБ. В рекомендациях 2013 г был выбор между БАБ или недигидропиридиновыми БКК, причем при выраженной стенокардии (более II функционального класса) можно было назначать сразу комбинацию БАБ с дигидропиридиновым БКК. В настоящее время БАБ или БКК рекомендуются в качестве препаратов первого выбора [2, 4], хотя и на сегодняшний день контролируемых клинических исследований по сравнению этой стратегии с альтернативными стратегиями с включением других противоишемических препаратов или комбинации БАБ и БКК не проводилось [7, 11]. Результаты сетевого метаанализа 46 клинических исследований и 71 сравнения схем лечения подтверждают эффективность стартовой комбинации БАБ или БКК [14]. Этот же метаанализ показал, что антиангинальные препараты второй линии (пролонгированные нитраты, ранолазин, триметазидин и, в меньшей степени, ивабрадин) имеют доказательства эффективности в сочетании с БАБ или БКК в качестве терапии первой линии, в то время как данные по никорандилу отсутствуют. Следует отметить, что во всех работах из этого метаанализа в качестве конечных точек использовались такие показатели, как прием нитратов, количество приступов стенокардии, время до развития стенокардии или депрессии сегмента ST при проведении нагрузочного теста, общая продолжительность нагрузки, и ни в одном из исследований или метаанализов пока не оценивалось с достаточной мощностью влияние сочетания БАБ или БКК с антиангинальными препаратами второго ряда на заболеваемость и смертность при ИБС [14]. Необходимо помнить, что независимо от первоначальной стратегии ответ на антиангинальную терапию или изменения терапии в последующем должны быть оценены после 2-4 нед лечения (частота приступов, прием нитратов или данные повторных нагрузочных тестов при необходимости).

В настоящее время для лечения стенокардии рекомендовано 7 классов препаратов, некоторые из которых включают подгруппы и большое количество отдельных препаратов внутри класса [2, 4]. Антиангинальные (противоишемические) препараты доказали свою эффективность в отношении симптомов, связанных с ишемией миокарда, но не предотвращают сердечно-сосудистые события у большинства пациентов со стабильной ИБС.

Антиангинальные (противоишемические) препараты

Нитраты короткого действия при приступе стенокардии. Сублингвальные и распыляемые (спрей) препараты нитроглицерина обеспечивают немедленное облегчение при приступе стенокардии. Преимущество спрея нитроглицерина состоит в том, что он действует быстрее, чем сублингвальные формы нитроглицерина [15]. При возникновении стенокардии пациент должен сесть (в положении стоя может возникнуть обморочное состояние, а в положении лежа усиливается венозный возврат и преднагрузка) и принять нитроглицерин (таблетка 0,3-0,6 мг сублингвально, не проглатывая, или 0,4 мг распыляется на язык, не проглатывая и не вдыхая), при необходимости можно повторять прием препарата через каждые 5 мин, пока боль не исчезнет или максимум 1,2 мг не будет принято в течение 15 мин. В течение этого периода, если стенокардия сохраняется, необходимо незамедлительно обратиться за медицинской помощью. Препараты нитроглицерина можно применять для профилактики перед предстоящими физическими нагрузками, если предполагается, что они провоцируют стенокардию. Изосорбида динитрат (5 мг сублингвально) обладает несколько более медленным началом действия, чем нитроглицерин, из-за превращения в печени в мононитрат, но его эффект может длиться ≤1 ч, если препарат принимается сублингвально, или сохраняться в течение нескольких часов, если препарат принимается перорально.

Нитраты длительного действия для профилактики стенокардии. Препараты нитратов длительного действия (например, изосорбида динитрат и изосорбида мононитрат) следует рассматривать в качестве терапии второй линии для облегчения стенокардии, когда начальная терапия БАБ или недигидропиридиновым БКК противопоказана, плохо переносится или недостаточна для контроля симптомов. На самом деле существует недостаточное количество данных по сравнению нитратов с БАБ или БКК, из которых можно сделать твердые выводы об их относительной эффективности [16]. При приеме в течение длительного периода нитраты длительного действия вызывают толерантность с потерей эффективности, что требует соблюдения безнитратного интервала 10-14 ч [17]. Биодоступность изосорбида динитрата зависит от межиндивидуальной вариабельности конверсии в печени и, как правило, ниже, чем биодоступность изосорбида мононитрата (его активного метаболита), который является 100% биодоступным. Титрование дозы необходимо при назначении всех препаратов для достижения максимального контроля симптомов в адекватной дозе. Прекращение приема должно быть постепенным, а не резким, чтобы избежать повторного обострения стенокардии [18]. Наиболее распространенными побочными эффектами являются гипотензия, головная боль и приливы крови. Противопоказания включают гипертрофическую обструктивную кардиомиопатию, тяжелый стеноз аортального клапана и одновременное применение ингибиторов фосфодиэстеразы (например, силденафила, тадалафила или варденафила) или риоцигуата.

β-адреноблокаторы. Дозу БАБ следует скорректировать, чтобы ограничить частоту сердечных сокращений (ЧСС) до 55-60 в 1 мин в состоянии покоя [19]. Прекращение приема должно быть постепенным, а не резким. Следует соблюдать осторожность в случае сочетания БАБ с верапамилом или дилтиаземом из-за возможности развития ухудшения сердечной недостаточности, чрезмерной брадикардии и/или атриовентрикулярной блокады. Комбинация БАБ с нитратом ослабляет рефлекторную тахикардию, вызываемую последним.

К основным побочным эффектам БАБ относят усталость, депрессию, брадикардию, блокаду сердца, бронхоспазм, периферический вазоспазм, постуральную гипотензию, нарушение эректильной функции и маскировку симптомов гипогликемии. У некоторых пациентов с недавним ИМ и у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) со сниженной фракцией выброса левого желудочка прием БАБ был связан с достоверным снижением смертности и/или частоты сердечно-сосудистых событий 21, однако их профилактическое действие у пациентов с ИБС без предшествующего ИМ или ХСН не доказано и плацебоконтролируемых исследований для изучения этого вопроса не проводилось [24].

В ретроспективном анализе международного регистра REACH, в который было включено 21 860 пациентов с клиническими проявлениями атеротромбоза и/или факторами риска развития атеротромботических осложнений, не было выявлено снижения сердечно-сосудистой смертности на фоне приема БАБ как у пациентов только с факторами риска ИБС, ИМ в анамнезе, так и у пациентов с диагностированной ИБС без перенесенного ИМ [25]. При ретроспективном изучении данных NCDR (National Cardiovascular Data Registry – Национальный регистр сердечно-сосудистых данных) (755 215 пациентов в возрасте ≥65 лет с диагнозом ИБС без анамнеза ИМ или ХСН с низкой фракцией выброса, которым проводилось плановое чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ)) назначение БАБ при выписке не было связано с каким-либо снижением сердечно-сосудистой заболеваемости или смертности в течение 30 дней и 3 лет последующего наблюдения [26].

Однако у пациентов с предшествующим ИМ или без него, которым было выполнено аортокоронарное шунтирование, применение БАБ ассоциировалось с более низким риском смертельных исходов, а также других сердечнососудистых событий [27]. Следует отметить, что в других наблюдательных исследованиях и метаанализах не было получено доказательств улучшения прогноза на фоне длительной (>1 года) терапии БАБ у пациентов, перенесших ИМ [24, 28, 29]. Этот вопрос всё еще остается предметом дискуссий [30] и в настоящее время уточняется в нескольких клинических исследованиях и регистрах.

Недигидропиридиновые БКК (ритмзамедляющие). Верапамил имеет целый ряд одобренных показаний, включая все варианты течения стенокардии (стенокардия напряжения, вазоспастическая и нестабильная), наджелудочковые тахикардии и артериальную гипертонию (АГ). Препарат действует путем расширения периферических сосудов, улучшения коронарного кровотока в ответ на физические нагрузки, имеет отрицательный инотропный эффект и ингибирует активность клеток синусового узла. В одном из исследований была продемонстрирована одинаковая антиангинальная эффективность верапамила и метопролола [31]. Было также отмечено, что у пациентов с АГ и ИБС верапамил по сравнению с атенололом был связан с меньшим риском развития сахарного диабета, меньшим количеством приступов стенокардии и более низкой частотой развития депрессивных состояний [32, 33].

Дилтиазем. Применение дилтиазема сопровождается меньшей частотой развития побочных эффектов, что может рассматриваться как преимущество по сравнению с верапамилом при лечении стенокардии напряжения. Механизм действия дилтиазема напоминает верапамил, однако его эффекты менее выраженные, хотя исследований по сравнительной оценке противоишемической эффективности дилтиазема и верапамила не проводилось. Одновременное назначение БАБ и верапамила или дилтиазема не рекомендуется из-за риска развития атриовентрикулярной блокады. У отдельных пациентов БКК недигидропиридиновой группы могут сочетаться с БАБ для лечения стенокардии, однако в таких случаях они должны использоваться при тщательном контроле со стороны врача из-за риска развития чрезмерной брадикардии или сердечной недостаточности. Назначение недигидропиридиновых БКК пациентам с дисфункцией левого желудочка не рекомендуется.

Дигидропиридиновые БКК. Нифедипин длительного действия. Этот препарат обладает мощным сосудорасширяющим действием с относительно небольшим количеством серьезных побочных эффектов. Был детально изучен у пациентов с АГ, страдающих стенокардией, при добавлении к БАБ [34]. В крупномасштабном плацебоконтролируемом исследовании ACTION добавление нифедипина длительного действия в дозе 60 мг 1 раз в день к стандартному лечению стенокардии не оказало влияния на выживаемость без сердечно-сосудистых событий, однако было доказано, что препарат безопасен и снижает потребность в проведении коронарной ангиографии и инвазивных вмешательств [34]. Относительных противопоказаний к применению нифедипина немного (тяжелый стеноз аортального клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия или сердечная недостаточность), препарат обычно рекомендуется назначать в комбинации с БАБ. Побочные эффекты, связанные с сосудорасширяющим действием, включают головную боль и отек лодыжек.

Амлодипин. Особенностью препарата является очень длительный период полувыведения и относительно хорошая переносимость (исключение – отек лодыжек), что делает его эффективным антиангинальным и антигипертензивным средством с 24-часовым действием. Препарат хорошо изучен во многих клинических исследованиях. У пациентов со стабильной стенокардией и нормальным артериальным давлением (АД), 75% из которых получали БАБ, амлодипин в дозе 10 мг/сут дополнительно снизил число коронарных реваскуляризаций и госпитализаций, связанных со стенокардией, в течение 24 мес [35]. В одном из исследований частота стрессиндуцированной ишемии более эффективно снижалась при титровании дозы амлодипина с 5 до 10 мг/сут, БАБ атенолола до 50 мг/сут, а их комбинация оказывала еще более выраженное антиишемическое действие [36]. Следует отметить, что эффективная комбинация БКК с БАБ относительно мало используется в клинической практике, даже в контролируемых клинических исследованиях с указанием на оптимальную медикаментозную терапию стабильной стенокардии напряжения.

Ивабрадин, блокатор If-каналов клеток синусового узла, согласно данным исследований, не уступает атенололу или амлодипину в лечении стенокардии у пациентов с ИБС [37, 38]. Присоединение ивабрадина в дозе 7,5 мг 2 раза в сутки к терапии атенололом позволило улучшить контроль ЧСС и уменьшить выраженность стенокардии во время нагрузочного теста [39]. Препарат назначается только пациентам с синусовым ритмом. Также применяется для лечения ХСН со сниженной фракцией выброса левого желудочка в комбинации с БАБ или вместо них при их непереносимости.

В многоцентровом двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании IONA, в которое было включено 5126 пациентов со стабильной ИБС, изучалось влияние никорандила в дозе 20 мг 2 раза в сутки на риск развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти (медиана наблюдения 1,6±0,5 года) [42]. Никорандил значительно снизил риск развития суммарной первичной конечной точки (смерть от ИБС, нефатальный ИМ или незапланированная госпитализация с подозрением на ангинозные симптомы) у пациентов со стабильной ИБС, но не оказывал влияния на смертность от ИБС или риск развития нефатального ИМ (рис. 1) [42]. Таким образом, в клиническом исследовании IONA была установлена способность антиангинального препарата никорандил улучшать прогноз у пациентов со стабильной ИБС.

В Российской Федерации были проведены многоцентровое плацебоконтролируемое исследование КВАЗАР, в котором продемонстрировано выраженное антиангинальное и антиишемическое действие никорандила у пациентов со стабильной ИБС, и российская наблюдательная программа НИКЕЯ (изучение влияния дополнительной терапии НИКорандилом на течение ишемической болезни сердца у пациентов со стабильной стенокардией напряжениЯ, получающих стандартную базовую терапию) [43, 44]. В российское многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование КВАЗАР по оценке антиангинальной эффективности и безопасности перорального применения препарата никорандил (Кординик, компания ПИК-ФАРМА) в сравнении с плацебо на фоне базисной терапии БАБ метопрололом было включено 120 пациентов со стабильной стенокардией. Пациентам, рандомизированным в группу никорандила, препарат назначался дополнительно к ранее назначенному метопрололу 50 мг 2 раза в сутки, вначале в дозе 10 мг 2 раза в сутки, а через 2 нед дозу увеличивали до 20 мг 2 раза в сутки. Через 4 нед после визита пациент выполнял 2 пробы с дозированной физической нагрузкой – до приема никорандила и через 1,5 ч после приема. Частота приступов стенокардии у пациентов, принимавших никорандил, значимо снизилась по отношению к показателям в группе плацебо (р = 0,02) наряду с уменьшением количества принимаемого нитроглицерина (рис. 2). Переносимость никорандила не отличалась от плацебо [43]. При пробе с нагрузкой через 6 нед приема препарата наблюдалось статистически значимое увеличение времени до начала приступа стенокардии (p 1,0 мм (p 1 мм, более высокой общей мощностью и большей продолжительностью физических нагрузок, чем лечение другими антиангинальными препаратами для стабильной стенокардии [56]. Эти результаты подтверждают возможность применения триметазидина в качестве препарата второй линии у пациентов со стабильной стенокардией, у которых симптомы неадекватно контролируются другими антиангинальными препаратами или эти препараты не переносятся. В недавно завершенном клиническом исследовании ATPCI, которое продолжалось более 6 лет, назначение триметазидина после успешно проведенного ЧКВ не оказало какого-либо заметного влияния на течение ИБС в сравнении с плацебо [57].

Аллопуринол. Это противоподагрический препарат, ингибитор ксантиноксидазы, который недавно появился в рекомендациях ЕОК по ведению пациентов с ХКС. В 2010 г. в рандомизированном перекрестном исследовании, включавшем 65 пациентов со стабильной стенокардией, было отмечено, что аллопуринол в дозе 600 мг/сут увеличивает продолжительность нагрузочной пробы до появления депрессии сегмента ST и приступа стенокардии, что считается доказательством антиангинального действия [58]. В рамках наблюдательного исследования (29 298 эпизодов назначения аллопуринола) была выявлена связь применения аллопуринола со снижением риска развития ИМ у пожилых людей, особенно при использовании в течение >2 лет [59]. В целом роль аллопуринола в снижении частоты клинических событий при сердечно-сосудистых заболеваниях остается неясной [60]. В клинических рекомендациях РКО нет указаний на применение этого препарата для лечения стенокардии [4].

Современный алгоритм антиангинального лечения

На рис. 5 представлена пошаговая стратегия антиангинальной терапии при стабильной стенокардии в зависимости от некоторых исходных характеристик пациента [4]. Недостаточная эффективность или плохая переносимость лечения на каждом этапе является основанием сделать следующий шаг. Стратегия должна быть адаптирована к характеристикам и предпочтениям каждого пациента и может быть дополнена другими методами лечения, не указанными на схеме. Если не удается обеспечить хорошее качество жизни пациента, т.е. полное отсутствие приступов стенокардии или лишь эпизодическое их появление при чрезмерных физических или эмоциональных нагрузках (I функциональный класс), то обсуждается вопрос о переходе к инвазивному лечению. Рассмотрим несколько сценариев подбора терапии.

Рис. 5. Терапия стабильной стенокардии в зависимости от клинической ситуации [4].
ДГП-БКК – дигидропиридиновые БКК, ЛЖ – левый желудочек, НДД – нитраты длительного действия, не-ДГП-БКК – недигидропиридиновые БКК, СН – сердечная недостаточность.

Пациенты с низким АД. У пациентов с низким АД рекомендуется начинать прием антиангинальных препаратов в очень низких дозах, с преимущественным использованием препаратов, не оказывающих влияния на АД или с ограниченным влиянием на АД. Эксперты рекомендуют небольшие дозы БАБ или недигидропиридиновых БКК под тщательным контролем АД. Также могут быть назначены препараты, не оказывающие влияния на уровень АД, – ивабрадин (у пациентов с синусовым ритмом), ранолазин или триметазидин.

Пациенты с низкой ЧСС. Повышенная ЧСС линейно коррелирует с риском развития сердечно-сосудистых событий, а положительное влияние ритмзамедляющей терапии на прогноз было продемонстрировано при использовании различных лекарственных препаратов. У больных с исходной брадикардией, при ЧСС 25 ед. и отрицательным тестом с ацетилхолином наряду с изменением образа жизни и контролем массы тела показаны БАБ, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и статины [64, 65]. Пациенты с изменениями на ЭКГ и приступом стенокардии в ответ на тест с ацетилхолином, но без выраженной констрикции крупных эпикардиальных сосудов при коронарной ангиографии (это расценивается как спазм микрососудов) могут лечиться так же, как пациенты с вазоспастической стенокардией. Следует также отметить, что никорандил используется для лечения пациентов с микрососудистой стенокардией при недостаточном эффекте БАБ, БКК и нитратов длительного действия для предотвращения приступов стенокардии. В работе H. Yamabe et al. было показано, что внутривенное введение никорандила во время исследования перфузии миокарда приводит к значительному уменьшению степени тяжести нарушения перфузии у пациентов со стенокардией и почти нормальной коронарной ангиограммой [66]. В рандомизированном контролируемом исследовании 2-недельная терапия никорандилом у пациентов с микрососудистой стенокардией вызывала значительное уменьшение индуцированной физическими нагрузками ишемии миокарда по сравнению с плацебо [67].

Вазоспастическая стенокардия. Диагностика этого состояния подразумевает выявление транзиторных ишемических изменений сегмента ST во время приступа стенокардии (обычно в состоянии покоя) в классическом варианте с преходящим подъемом сегмента ST. Поскольку приступы вазоспастической стенокардии в большинстве случаев возникают в покое, документирование этих изменений на ЭКГ представляет сложную задачу. При подозрении на вазоспастическую стенокардию рекомендуется суточное мониторирование ЭКГ (лучше 12 отведений), а смещение сегмента ST при нормальной ЧСС указывает на высокую вероятность ишемии миокарда, вызванной спазмом. Провокационный тест с ацетилхолином на коронарный спазм рассматривается как положительный, если сопровождается стенокардией, ишемическими изменениями на ЭКГ и выраженной вазоконстрикцией эпикардиального сосуда.

У пациентов с эпикардиальными или микроциркуляторными вазомоторными нарушениями БКК и нитраты длительного действия являются препаратами выбора в дополнение к контролю сердечно-сосудистых факторов риска и изменению образа жизни [65, 68]. Было отмечено, что нифедипин эффективен в уменьшении коронарного спазма, связанного с имплантацией стента [69].

Заключение

Стенокардия является одним из главных факторов, ухудшающих качество и снижающих продолжительность жизни у пациентов со стабильной формой ИБС. На сегодняшний день в распоряжении врача имеется большой арсенал антиангинальных препаратов разного механизма действия, которые объединяет доказанность антиишемического эффекта и возможность комбинированного применения. Это позволяет в большинстве случаев успешно устранять стенокардию или значительно уменьшать ее выраженность, тем самым обеспечивая хорошее качество жизни, что является одной из главных целей лечения пациентов со стабильной стенокардией. Среди антиишемических препаратов следует отметить никорандил, поскольку наряду с выраженным антиангинальным действием препарат способен оказывать положительное влияние на прогноз стабильной ИБС, в том числе при плановых ЧКВ.

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Список литературы

The Treatment of Patients with Stable Coronary Heart Disease: Algorithm of Antianginal Therapy

Coronary heart disease is one of the main causes of death worldwide, and angina pectoris as the main manifestation of the disease significantly worsens quality of life of patients. To date, a doctor has a large arsenal of antianginal drugs with different mechanisms of action, proven anti-ischemic effect and possibility of combined use. The modern algorithm of antianginal therapy proposed in clinical guidelines makes it possible to successfully achieve one of the main tasks in the treatment of stable coronary heart disease such as elimination of angina attacks.

Key words: guidelines, angina pectoris, quality of life, antianginal therapy, nicorandil.

Источник