Антагонисты фолиевой кислоты что это
Дефицит фолиевой кислоты — это не шутки!
13.11.2016
Дефицит фолиевой кислоты — это не шутки!
Фолиевая кислота — это неоходимый элемент в организме человека для синтеза ДНК и иммунных клеток, еще она необходима и для правильного развития и течения беременности.
В 21 веке были проведены клинические испытания, которые установили, что н арушения фолатного цикла приводят к накоплению гомоцистеина в клетках и повышению общего уровня гомоцистеина в плазме. Гомоцистеин обладает выраженным токсическим, атерогенным и тромбофилическим действием.
Полиморфизмы генов фолатного цикла ассоциированы со следующими явлениями:
осложнения беременности (фетоплацентарная недостаточность, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, поздний гестоз);
дефекты развития плода (незаращение нервной трубки, анэнцефалии, деформации лицевого скелета);
внутриутробная гибель плода, привычное невынашивание беременности;
развитие гомоцистинурии (повторные тромбозы и тромбоэмболии, эктопия хрусталика, ранний остеопороз и множественные деформации костей);
сердечно-сосудистые заболевания (ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, атеросклероз, атеротромбоз);
канцерогенез (колоректальная аденома, рак молочной железы и яичника, рак простаты );
усиление побочных эффектов при химиотерапии.
Алиментарными факторами (недостаток фолатов в рационе) фолатдефицитных состояний и гипергомоцистеинемии являются:
длительный прием метотрексата, противосудорожных средств, других ле- карственных средств (антагонистов фолиевой кислоты, аспирина, бисептола),
прием оральных контрацептивов и эстрогенов;
патологии желудка и кишечника с нарушением всасывания витамина В12;
злокачественные образования поджелудочной железы и кишечника;
длительно протекающие хронические инфекции;
Показания к генетическому анализу:
плановая подготовка к беременности;
повышенный уровень гомоцистеина в крови (гипергомоцистеинемия);
невынашивание беременности, гибель плода во II и III триместрах беременности;
рождение плода с изолированными пороками нервной трубки, сердца или урогенитального тракта;
назначение оральных контрацептивов и гормональной заместительной терапии;
семейная предрасположенность к онкологическим заболеваниям;
наличие ИБС, артериальной гипертензии, атеросклероза и атеротромбоза.
Что означают результаты?
TT, CT — дополнительный фактор риска тромбофилии; риск онкологических заболеваний; привычное невынашивание; риск раннего выкидыша.
CC, AC — повышенная потребность в фолатах; риск онкологических заболеваний; пороки развития плода.
GG, AG — гипергомоцистеинемия, риск сердечно-сосудистых заболеваний; фетоплацентарная недостаточность при дефиците В12.
GG, AG — увеличение риска развития рака молочной железы у носителей мутаций генов BRCA; гипергомоцистеинемия; риск сердечно-сосудистых заболеваний; ассоциация с низким уровнем В12 в плазме.
Богатая фолатами диета. Высокий уровень фолиевой кислоты (витамин B9) стабилизирует измененный фермент или способствует активации альтернативных путей реметилирования. Продукты, содержащие фолиевую кислоту: темно-зеленые листовые овощи (шпинат, салат-латук, спаржа), свекла, морковь, брюссельская капуста, брокколи, томатный сок, дрож- жи, печень, яичный желток, сыр, дыня, абрикосы, тыква, авокадо, бобы, цельная пшеничная и темная ржаная мука.
Содержание фолиевой кислоты (Витамина В9) в некоторых продуктах питания
Витамин В9
(фолиевая кислота), мкг/100
Печень домашней птицы, 100 г
Дрожжи пивные, 1 таблетка
Печень телячья, 100 г
Сок апельсиновый, стакан
Шпинат свежий, стакан
Капуста брокколи вареная, одна средняя
Брюссельская капуста, 4 шт.
Салат эндивий, стакан
Соя (сухая), 1/4 стакана
При обнаружении в генетическом паспорте ребенка полиморфизмов, связанных с дефектами фолатного цикла, имеет большое значение пожизненный запрет на вегетарианскую диету и поддержка ослабленного витаминного обмена.
Не рекомендуется злоупотребление кофе (более 5 чашек в день).
С осторожностью применять препараты, влияющие на метаболизм фолатов. Уровень фолиевой кислоты в сыворотке крови снижает ряд препаратов: аспирин, бисептол, противосудорожные средства, эстрогены, контрацептивы и др.
При применении КОК целесообразен профилактический прием фолиевой кислоты, витаминов В6 и В12.
Периконцепционный (в течение 3 месяцев до и первых 3 месяцев после наступления беременности) прием 400 мкг фолиевой кислоты ежедневно. Для пациенток, несущих аллель 677T, может быть рекомендовано до 4 мг/сутки фолиевой кислоты в период подготовки и на протяжении всей беременности. Во время приема фолиевой кислоты может проявляться относительный дефицит витамина B12, поэтому назначение фолиевой кислоты необходимо сочетать с приемом витаминов B12 и B6.
Важно обратить внимание врачей на тот факт, что у пациенток с незаподозренной гипергомоцистеинемией стандартная терапия, применяемая в стационарах и направленная на устранение проявлений гестоза, может оказаться не только малоэффективной, но и даже может ухудшить состояние больной. Это касается таких препаратов, как метионин, эуфиллин, достаточно часто применяемых для лечения гестоза. Прием метионина и эуфиллина достоверно приводит к повышению уровня гомоцистеина крови, что может включить или дополнить каскад патологических реакций, приводящих к развитию генерализованной микроангиопатии и тромбофилических состояний.
В I триместре беременности не рекомендованы ингибиторы дигидрофолатредуктазы, блокирующие фолиевую кислоту от преобразования в ее активную форму (например, триметоприм, сульфасалазин), и другие антагонисты фолиевой кислоты (например, карбамазепин, фенитоин, вальпроевая кислота и холестирамин).
Обращаем Ваше внимание на то, что: лекарственные препараты, медицинские услуги, в том числе методы профилактики, диагностики, лечения и медицинской реабилитации, медицинские изделия, упомянутые на данном сайте – могут иметь противопоказания, проконсультируйтесь со специалистом!
Антиметаболиты
Для лекарственных препаратов, влияющих на иммунную систему, терминология зарубежных и отечественных источников разительно отличается. В данном посте мы рассмотрим иммуномодуляторные и иммуносупрессивные средства, которые способны подавлять реакции иммунного ответа. Очень часто этой темой пренебрегают в курсе фармакологии и затрагивают ее только лишь на старших курсах.
Чаще всего препараты этих групп применяют в лечении аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, псориаз, рассеянный склероз, и при хронических воспалительных заболеваниях кишечника. Эти лекарственные средства непосредственно воздействуют на иммунную систему, и, таким образом, опосредованно оказывают антифлогистическое и анальгетическое действие.
Иммуносупрессивные препараты полностью подавляют деятельность иммунной системы. Поэтому важно помнить о риске развития оппортунистических инфекций во время и после терапии. Классическим примером применения данной группы препаратов являются реакции отторжения трансплантированных органов.
Иммуномодуляторы же способны влиять на иммунную систему, не вызывая подобных рисков. Иммуносупрессивные препараты в небольших концентрациях часто применяют в качестве иммуномодуляторов (например, метотрексат при ревматоидном артрите). Антиревматические препараты (disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARD) также относят к препаратам данной группы. Однажды мы уже рассказали вам о биофармацевтических препаратах, так называемых Biologicals. Часть этих препаратов, в свою очередь, обладает иммуномодуляторными свойствами. Дозировка и степень подавления иммунных реакций определяет, к какому классу препаратов относится то или иное лекарственное вещество — к иммуномодуляторам или иммуносупрессорам.
В данной серии постов мы разберем механизмы действия некоторых фармацевтических препаратов данной группы.
Также не рекомендуется назначать ингибиторы синтеза нуклеотидов при анемиях и острых инфекциях.
Антиметаболиты можно условно разделить на 3 группы:
Принадлежность к группе антиметаболитов подразумевает не только ошибочное встраивание молекул вместо самих нуклеотидов, но и нарушение их синтеза (рис. 1, 2).
Аналоги фолатов
Метотрексат является антагонистом фолиевой кислоты. Этот препарат может действовать в зависимости от дозировки как иммуномодулятор (терапия ревматоидного артрита и псориаза), или как цитостатик (лечение острой лимфатической лейкемии и неходжкинских лимфом). При дозировке 7,5–25 мг/нед. метотрексат способен ингибировать фермент с ужасающим названием — аминоимидазол карбоксамид рибонуклеотид трансформилазу (AICAR), тем самым подавляя синтез пуриновых нуклеотидов и метилирование ДНК, а также энергетический обмен, ингибируя аденозин-дезаминазу (рис. 3).
При высоких дозировках метотрексат блокирует дигидрофолатредуктазу и тимидилатсинтазу, что обуславливает его цитостатические свойства. Превышение допустимых дозировок может привести к повреждениям ДНК и апоптозу клеток.
В целях достижения иммуномодуляторного действия (например, в рамках терапии ревматоидного артрита) метотрексат вводят в низкой дозировке один раз в неделю подкожно, внутримышечно или принимают в виде таблеток. Если же принимать препарат ежедневно по 1–3,5 мг, происходит разрушение костного мозга, что можно предотвратить, вводя препарат с недельными промежутками. После введения препарата через 1–2 дня рекомендуют принимать фолиевую кислоту. Если сделать это раньше, чем через день, эффективность действия метотрексата существенно снижается. При интоксикации метотрексатом вводят синтетический аналог тетрагидрофолиевой кислоты — фолиновую кислоту, являющуюся конечным продуктом обмена фолиевой кислоты. Метотрексат связывается с белками плазмы крови только лишь наполовину. Период его полувыведения составляет семь часов. Больше всего опасений вызывает его передозировка: он выводится из организма в неизмененном виде, что при почечной недостаточности у пожилых людей и гипогидратации может привести к его кумуляции. Поэтому ингибиторы циклооксигеназы (НПВС) рекомендуется принимать спустя сутки после введения метотрексата или за 12–36 часов до него. Логично предположить, что следует избегать одновременного приема метотрексата и другого ингибитора синтеза фолиевой кислоты — ко-тримоксазола (сульфаметоксазол + триметоприм). Салицилаты способны занимать место метотрексата на переносчике обоих групп лекарственных средств — альбумине, что является причиной возникновения серьезных побочных эффектов. Салицилаты также способны конкурировать с метотрексатом за анионный органический транспортный белок в почках, играющий роль в выведении лекарственных веществ из организма, что повышает риск его кумуляции.
При кумуляции метотрексат нарушает работу почек, печени и костного мозга. У 5 из 1000 больных он способен стимулировать развитие агранулоцитоза. У 2 пациентов из 1000 развивается фиброз легких. В низких дозировках метотрексат хорошо усваивается больными, и только лишь 15 % отказываются от его приема в течение первых пяти лет. В таких низких дозировках не происходит супрессии иммунной системы, что не влияет на повышенную заболеваемость инфекционными болезнями.
Метотрексат в низких дозировках можно использовать при аутоиммунных заболеваниях, в высоких — при опухолевых. Если рассматривать метотрексат как цитостатический препарат, то его относят к группе антиметаболитов. По своей структуре он очень напоминает фолиевую кислоту, поэтому, как было описано ранее, в высоких дозировках он почти необратимо связывается с дигидрофолатредуктазой, препятствуя передвижению фермента в клетке (рис. 4).
Метотрексат также связывает в клетке молекулы глутамата, образуя метотрексатполиглутамат, который из-за своей структуры не способен покинуть клетку, накапливается и, таким образом, оказывает цитотоксический эффект. Следует отметить, что все эти процессы происходят в S-фазу клеточного цикла, из-за чего антиметаболиты относятся к фазоспецифическим препаратам (в отличие от других групп цитотоксических препаратов).
Метотрексат используется также в рамках так называемой «терапии спасения» (rescue therapy) злокачественных опухолей в комбинации с антидотом — фолинатом кальция (N(5)-формил-тетрагидрофолиевая кислота, лейковорин), что снижает его токсичность по отношению к здоровым клеткам. Цитостатическое действие метотрексата находит применение в терапии остеосарком, острой лимфобластической лейкемии у детей (в данном случае при наличии осложнений со стороны ЦНС препарат вводят с помощью иглы в субарахноидальное пространство), при карциноме хориона или молочной железы, неходжкинских лимфом. В качестве иммуносупрессивного средства метотрексат используется в терапии не только ревматоидного артрита, но и болезни Крона, при псориазе, дерматомиозите и при ювенильном идиопатическом артрите.
Пеметрексед и ралтитрексид являются новыми аналогами метотрексата, ингибирующими тимидилат-синтазу, дегидрофолатрезуртазу и глицин-рибонуклеотид-формилтрансферазу, что дает возможность применять эти препараты в терапии карцином мезотелия, наследственного неполипозного рака толстой кишки, на поздних стадиях мелкоклеточного рака легких.
Аналоги пиримидинов
Лефлуномид (Arava) воздействует на активированные Т-клетки, ингибируя дигидрооротат-дегидрогеназу митохондрий. Как следствие, нарушается синтез уридинмонофосфата, предшественника пиримидиновых оснований. Лефлуномид, так же, как сульфасалазин и метотрексат, применяется в лечении ревматоидного артрита. Его побочные эффекты схожи: он может вызывать аллергические реакции на коже, провоцировать диарею и алопецию. Метаболизм этого лекарственного вещества в кишечнике связан с энтерогепатической системой, в русле которой лефлуномид может циркулировать более 10–15 дней, что может быть сопряжено с его аккумуляцией в печени и токсическим влиянием на нее. Метаболиты лефлуномида (главный — М1 и второстепенные, из которых в крови можно количественно определить только 4-трифторметилаланин, ТФМА) задерживаются в организме до 2 лет, поэтому для контроля выведения препарата существует следующая схема: прием холестирамина по 8 г 3 раза в день в течение 11 дней (необязательно принимать холестирамин строго 11 дней подряд, если нет необходимости быстрого снижения уровня М1 в плазме).
К пиримидиновым антиметаболитам также относят модифицированные нуклеозиды, которые сперва фосфорилируются в клетке до соответствующих нуклеотидов.
Цитарабин и гемцитабин встраиваются непосредственно в структуру ДНК в процессе ее синтеза, что приводит к обрыву цепи. Фторуридин-монофосфат является ингибитором тимидилат-синтазы и, таким образом, синтеза пиримидиновых нуклеотидов. Трифосфат фторуридина также способен встраиваться непосредственно в саму ДНК. Тегафур и капецитабин являются предшественниками 5-фторурацила, тоже пиримидинового антиметаболита. Терапия фторурацилом в комбинации с фолиевой кислотой позволяет усилить его эффект путем ингибирования синтазы тимидилата. 5-фторурацил можно вводить только парентерально, в то время как тегафур и капецитабин доступны и в таблетированной форме. Превращение в 5-фторурацил происходит под действием тимидинфосфорилазы (глиостатин, тромбоцитарный фактор роста эндотелия) клеток опухоли. Данные лекарственные вещества в настоящее время больше всего применяются в терапии колоректальных карцином, и, кроме того, при раке желудка и молочной железы. Часто используются комбинации 5-фторурацила с фолиевой кислотой и иринотеканом (режим FOLFIRI) или оксалиплатином (режим FOLFOX). Последнее сочетание отличается особо сильными побочными эффектами.
Антиметаболиты пиримидиновых оснований вызывают депрессию костного мозга, нарушение структур слизистой (стоматит, мукозит, диарея), холинергический синдром (диарея). В комбинации FOLFIRI c применением 5-фторурацила в форме капецитабина самым частым побочным эффектом является развитие ладонно-подошвенной эритродизестезии (hand-foot-syndrome, HFS). Как уже было отмечено ранее, гемцитабин способен встраиваться непосредственно в структуру ДНК, что позволяет его структура — дифтордезоксицитидин. Этот лекарственный препарат в настоящее время используется при онкологических заболеваниях поджелудочной железы и мочевого пузыря. Цитарабин же является цитозин-арабинозидом по своей структуре, что находит применение в терапии острой и хронических миеломных лимфом и при неходжкинских лимфомах (рис. 5).
Аналоги пуринов
Азатиоприн (Imurek) в печени метаболизируется до 6-меркаптопурина, который, в свою очередь, модифицируется до 6-тиогуанин-нуклеотида и 6-тиоинозин-монофосфата. Как ясно из названия, эти нуклеотиды способны подавлять деятельность многих ферментов, участвующих в синтезе пуринов (ИМФ-дегидрогеназа, аденилосукцинат-синтетаза). Подавляя синтез пуринов в Т- и В-лимфоцитах, препараты данной группы ингибируют сам иммунный ответ. Помимо лечения ревматоидного артрита и болезни Крона, азатиоприн применяют при отторжении трансплантированных органов. Однако стоит учитывать, что до наступления действия препарата могут пройти месяцы. Все побочные эффекты азатиоприна связаны с ингибированием пролиферации других клеток, вследствие чего развиваются аллергические реакции кожи, панкреатит, язвы и нарушается работа костного мозга. При одновременном приеме аллопуринола следует снизить дозировку азатиоприна на 75 %, так как аллопуринол является ингибитором ксантиноксидазы, участвующей в расщеплении 6-меркаптопурина. Генетический полиморфизм также обуславливает абсорбцию, распределение, биотрансформацию и выведение этого препарата. Вам уже, наверное, известно из курса общей фармакологии, что люди делятся на типы с низкой («slow metabolizers») и высокой скоростью метаболизма («normal metabolizers»). При медленной работе биотрансформирующих ферментов концентрация препарата в неизмененном виде в плазме крови увеличивается, что можно наблюдать на примере азатиоприна и меркаптопурина. Оба эти вещества метаболизируются в организме до метилтиопуринов с помощью фермента тиопуринметилтрансферазы (TMPT, thiopurine methyltransferas). 10 % пациентов являются носителем гена ТМРТ со сниженной активностью, а в 1 % случаев этот фермент вовсе находится в неактивном состоянии. У таких пациентов пурины не метилируются, что увеличивает концентрацию лекарственного вещества в плазме крови и усложняет его выведение. В данном случае риск токсического повреждения костного мозга особенно велик. Во избежание таких эффектов, активность ТМРТ сперва определяется в лаборатории и в случае наличия у пациента дефектного гена концентрация азатиоприна снижается на 90 % процентов. Интересный факт: данный пример генетического полиморфизма был описан именно на примере меркаптопурина и азатиоприна (рис. 6).
Микофенолат способен ингибировать инозинмонофосфат-дегидрогеназу — ключевой фермент синтеза пуриновых нуклеотидов. Т- и В-лимфоциты особенно сильно зависят от деятельности этого фермента, поскольку, в отличие от других клеток, они лишены запасных путей для синтеза пуриновых азотистых оснований. Применяют данный препарат в основном в трансплантологии. Антациды, содержащие соединения магния и алюминия, которые иногда применяют в лечении изжоги и при болях в желудке, препятствуют всасыванию микофенолата в кишечнике. Микофеноловая кислота образуется из предшественника микофенолат мофетила (торговое название пролекарства — CellCept).
Меркаптопурин и тиогуанин также являются пуриновыми антиметаболитами. Эти вещества способны ингибировать образование АМФ и ГМФ из инозинмонофосфата.
Пентостатин ингибирует аденозин-дезаминазу, рибонуклеотид-редуктазу и, тем самым, сам синтез ДНК.
Кладрибин является ингибитором рибонуклеотид-редуктазы, а флударабин — ДНК-полимеразы. Все препараты данной группы нашли свое применение при различных заболеваниях крови и кроветворных органов.
Убийцы витаминов — антивитамины: что это, где содержатся и как обезвредить
Вы правильно и сбалансированно питаетесь, едите овощи, фрукты и злаки, богатые клетчаткой, макро- и микроэлементами и витаминами? Но вот эти вещества в наших продуктах могут свести на нет действие витаминов и спровоцировать авитаминоз. Или, наоборот, станут средством лечения многих болезней. Знакомьтесь: антивитамины.
Антивитамины — это соединения, которые схожи по химическому строению с витаминами, но обладают совершенно противоположным эффектом для человека. Попадая в организм, антивитамины включаются вместо витаминов в реакции обмена веществ и тормозят или нарушают их нормальное течение. Это ведет к витаминной недостаточности даже в тех случаях, когда определенный витамин естественным путем поступает с пищей в достаточном количестве.
Классический пример: вы разрезали яблоко и оставили на потом одну половину, которая со временем начинает темнеть. Да, мы все помним про воздействие кислорода и окисление, но в этой потемневшей половинке витамина С практически не осталось. Под воздействием света в яблоке вырабатывается аскорбиназа — вещество, сходное по химической структуре с витамином С, но обладающее противоположным действием. Оно вызывает окисление витамина С и его разрушение. Ее много в свежих фруктах и овощах, особенно в яблоках, огурцах, зелени и кабачках. Поэтому ешьте их сразу свежими или обрабатывайте термически.
Антивитамины известны почти для всех витаминов.
Антивитамин витамина В1 (тиамина). Этот фермент разрушает своего полезного соперника. Избыточное количество тиаминазы в организме может стать причиной гиповитаминоза В1. Этот вредный фермент содержится в тканях некоторых видов сырой (соленой и вяленой) пресноводной и морской рыбы. Избежать неприятностей очень просто: фермент, как и любой другой белок, сворачивается и теряет активность при нагревании. Поэтому рыбу надо просто отваривать, запекать или жарить. И не превращать популярные суши в ежедневное блюдо.
Растительный вид фермента содержится, например, в брюссельской и савойской капусте, рисе, шпинате, сыром картофеле. Тиаминаза 2 легко исчезает при нагревании, поэтому осторожным нужно быть только фанатичным сыроедам.
Антивитамин витамина Н, биотина, витамина В7 и кофермента R. Авидин связывает витамин Н и выводит его транзитом из организма. Он содержится в сыром яичном белке. Конечно, из-за боязни сальмонеллеза мало кто употребляет сейчас сырые куриные яйца, но многие хозяйки продолжают делать белковые крема. Лучше отказаться от этого сладкого дополнения, так как даже в вымытом яйце сальмонелла может выжить. Тем более, что в жареных и вареных яйцах необходимый витамин Н остается, а авидин исчезает.
Удивлены? То, без чего многие из нас не могут взбодриться, — очень популярный антивитамин. Он мешает усвоению витаминов С и группы B. Чтобы разрешить этот конфликт, чай или кофе лучше не пить утром на голодный желудок и тем более заменять ими полноценную пищу. Лучше употреблять эти напитки во время еды или через час-полтора после еды.
Антипод витамина РР (ниацина). Если в вашем рационе много бурого риса, фасоли, сои, грецких орехов, шампиньонов и вешенок, коровьего молока и говядины, то возникает риск дефицита витамина РР. Также не забывайте про термическую обработку. Кроме лейцина, у витамина РР есть еще 2 антивитамина: индолилуксусная кислота и ацетил пиридин. Этих веществ много в кукурузе.
Они очень вредят ретинолу — витамину А. Хоть ретинол и жирорастворимый, но он плохо усваивается при избытке маргарина и специальных кулинарных жиров. Когда готовите печенку, рыбу, яйца, морковь и другие продукты, богатые ретинолом, используйте минимальное количество жира. Если жарите эти продукты, то лучше на классическом подсолнечном, оливковом или сливочном масле. Также советуем не добавлять маргарин при приготовлении выпечки. Конечно, этот кулинарный жир гораздо дешевле, но зато он и намного более вредный.
Полиненасыщенные жирные кислоты
Конкурент витамина К. Антивитамин снижает действие филлохинона (витамина К) и содержится в инжире, пастернаке и в таком растении, как донник лекарственный.
Плюсы и польза антивитаминов
Антивитамины были открыты случайно, когда ученые пытались усилить свойства витамина В9 (фолиевой кислоты), который активизирует процессы кроветворения. Но в результате различных химических процессов витамин В9 преобразовался, утратил свои привычные свойства, зато приобрел новые — стал тормозить рост раковых клеток.
Оказать положительное влияние может и дикумарин — антагонист витамина К. Оба эти вещества участвуют в процессах кроветворения. Вот только витамин К способствует свертываемости крови, а дикумарин нарушает ее. Теперь свойство этого антивитамина используют для лечения соответствующих заболеваний.
Поэтому главный наш совет — соблюдать меру. Большинство продуктов кушайте сразу и не храните долго или термически их обрабатывайте. Термическая обработка это тоже не всегда вредно. Особенно варка. Также серьезными врагами витаминов были и остаются алкоголь и курение — еще один повод избавиться от вредных привычек.