Антибрадикининовая активность что это
Опыт применения Артрозилена (лизиновая соль кетопрофена) при ступенчатом лечении неспецифических пояснично-крестцовых болей
Около 58–84% взрослой популяции испытывали когда-либо боль в пояснице, среди них 13,8% пациентов отмечали боль длительностью не менее двух недель в течение последних 6 месяцев, 17% страдают хроническими болями, у 11% болевой синдром приводит к социальной дезадаптации. В связи с тем, что пик заболеваемости приходится на трудоспособный возраст, проблема болей в пояснице имеет и экономическую значимость. Экономический ущерб включает в себя не только прямые потери в виде непосредственных затрат на оказание медицинской помощи и социальные выплаты (в связи с временной или постоянной потерей трудоспособности), но и непрямые – в виде ущерба от непроизведенной работы и снижения работоспособности [2].
Наиболее часто среди дегенеративно-дистрофических поражений позвоночника встречаются деформирующий спондилез, спондилоартроз, фиброз диска, остеопороз позвоночника (включая гормональную спондилопатию), а также их сочетания. Каждый из этих видов поражений имеет свои особенности патогенеза изменений нервной системы. Главными патогенетическими факторами являются компрессионные механизмы и рефлекторные влияния, сопровождающиеся воспалительным процессом и/или микроциркуляторными расстройствами. Среди них можно выделить синдромы компрессионного поражения пояснично-крестцовых корешков и рефлекторные синдромы: миофасциальный, мышечно-тонический, поражение связочного и суставного аппаратов позвоночника [3]. Рефлекторные болевые синдромы наиболее распространены в клинической практике и составляют около 85% случаев болей в спине [4].
Для болевых синдромов поясничного отдела позвоночника характерно сочетание рефлекторных мышечно-тонических и миофасциальных синдромов с изменениями в эмоциональной сфере, способствующими хронизации состояния. В некоторых случаях, наряду с другими причинами, именно это обусловливает особенности патогенеза поясничных болей (отсутствие корреляции между выраженностью дегенеративных изменений и интенсивностью болевого синдрома; отсутствие корреляции между выраженностью болевого синдрома и размером и локализацией межпозвоночной грыжи; рецидивирующее течение при сохранности патологических изменений анатомических структур и др.).
Ткани, составляющие позвоночный столб человека, за исключением костной, содержат нервные окончания и могут быть источником боли в спине. Свободные нервные окончания, выполняющие функцию болевых рецепторов, выявлены в капсулах апофизеальных (фасеточных) суставов, задней продольной, желтой, межостистых связках, твердой мозговой оболочке, эпидуральной жировой клетчатке, надкостнице позвонков, стенках артериол и вен, сосудах паравертебральных мышц, наружной трети фиброзного кольца межпозвоночных дисков. Возможно, часть этих окончаний в нормальных условиях выполняет иные функции, становясь ноцицепторами при изменении порога чувствительности и интенсивной стимуляции. Происхождение клинических симптомов определяется природой и направлением воздействующих сил, положением позвоночного столба в момент повреждения, морфологическими вариантами соответствующих структур.
Ноцицептивная афферентация может быть обусловлена повреждением фиброзного кольца, мышц, суставов, связок и нервных корешков, в результате чего происходит выброс альгогенных соединений (ионы водорода и калия, серотонин, гистамин, простагландины, брадикинин, субстанция Р) в межклеточную жидкость, окружающую ноцицепторы. Эти вещества играют ключевую роль в формировании боли, вызванной повреждением, ишемией и воспалением. Кроме прямого возбуждающего действия на мембраны ноцицепторов имеется непрямой механизм, связанный с нарушением локальной микроциркуляции. Повышенная проницаемость капилляров способствует экстравазации таких активных веществ, как кинины плазмы и серотонин. Это, в свою очередь, нарушает физиологическую и химическую среду вокруг ноцицепторов и усиливает их возбуждение. Продолжающийся выброс медиаторов воспаления может вызывать длительную импульсацию с развитием сенситизации ноцицептивных нейронов и формированием «вторичной гипералгезии» поврежденной ткани, способствующей хронизации патологического процесса [4].
Механизмы боли, обусловленной воспалительным процессом, в настоящее время активно изучаются. Показано, что любая периферическая боль связана с повышением чувствительности ноцицепторов. Увеличение чувствительности первичного ноцицептора в пораженной периферической ткани приводит к росту активности нейронов, посылающих импульсацию в спинной мозг и центральную нервную систему. Однако необходимо подчеркнуть, что в очаге воспаления может генерироваться спонтанная электрическая активность, вызывающая стойкий болевой синдром. Таким мощным индуктором болевой чувствительности являются провоспалительные компоненты: брадикинины, гистамин, нейрокинины, оксид азота, которые обычно обнаруживаются в очаге воспаления. Простагландины сами по себе не являются модераторами боли, они лишь повышают чувствительность ноцицепторов к различным стимулам, а накопление простагландинов коррелирует с развитием интенсивности воспаления и гипералгезией.
Простагландины как бы опосредуют вовлечение «спящих» ноцицепторов в процесс формирования вторичной воспалительной гипералгезии и периферической сенситизации. Именно поэтому, исходя из общих принципов патогенеза боли, в ходе терапии в первую очередь воздействие должно оказываться на ее источник, рецепторы и периферические волокна, а затем на задние рога спинного мозга, проводящие системы боли, мотивационно-аффективную сферу и регуляцию поведения. В пределах понимания механизмов, лежащих в основе ПКБ, клинически выделяют специфическую, радикулярную и неспецифическую боль. Специфическая боль определяется в тех случаях, когда ПКБ является симптомом определенной нозологической формы, которая нередко угрожает дальнейшему здоровью или жизни пациента (онкологическое заболевание, туберкулез, травма).
Радикулярная ПКБ возникает при вовлечении в патологический процесс корешка спинного мозга. Радикулярная боль отличается большей интенсивностью, дистальным (периферическим) распространением, ограничением пределами корешка и условиями, которые ее вызывают. Механизм этой боли заключается в искривлении, растяжении, раздражении или сдавливании корешка спинномозгового нерва. Почти всегда распространение боли происходит в направлении от центральной части спины (позвоночника) к дистальному участку нижней конечности. Кашель, чиханье или напряжение относятся к характерным факторам, усиливающим боль. Таким же действием обладает любое движение, которое вызывает растяжение нерва или увеличение давления спинномозговой жидкости. Среди структурных повреждений, вызывающих радикулярную ПКБ, можно выделить: грыжи пульпозного ядра; узкий позвоночный канал (стеноз центрального канала, стеноз латерального канала); нестабильность вследствие поражения дисков (дегенерации межпозвоночного диска) или внедисковых тканей (фасеточных суставов, спондилолистеза). Перечисленные факторы приводят к инвалидизации, ухудшающей качество жизни пациентов [5].
Неспецифической считают острую боль или обострение ПКБ, при которых точный диагноз серьезного заболевания (травма, опухоль и др.) или поражения корешка спинного мозга выявить не удается. Исследования показывают, что имеется явная диссоциация между клиническими симптомами ПКБ и степенью выраженности патологических изменений пояснично-крестцового отдела позвоночника при исследованиях с применением методов нейровизуализации, позволяющая примерно 85% ПКБ такого рода смело расценивать как неспецифические [6]. Следовательно, в большинстве случаев ПКБ определенный этиологический диагноз или патологический процесс установить невозможно. При этом известно, что распространенность дегенеративно-дистрофических изменений диска увеличивается с возрастом, а возникновение и сопутствующая дезадаптация при ПКБ имеют пик распространенности в возрастном диапазоне 35–55 лет, то есть в период наиболее работоспособного возраста [7, 8]. Так, при проведении магнитно-резонансной томографии у обследованных в возрасте от 25 до 39 лет без клинических признаков и симптомов ПКБ более чем в 35% случаев, а в группе старше 60 лет – в 100% случаев выявлялись протрузии дисков, по крайней мере, на одном уровне. Авторы полагают, что бессимптомные грыжи дисков по данным компьютерной и магнитно-резонансной томографии или миелографии встречаются в 30–40% случаев [9].
Известно также подразделение на первичные и вторичные ПКБ. Первичные обусловлены дистрофическими и функциональными изменениями в тканях опорно-двигательного аппарата позвоночника (дугоотростчатые суставы, межпозвонковые диски, фасции, мышцы, сухожилия, связки) с возможным вовлечением смежных структур (корешок, нерв). Все остальные варианты ПКБ относятся к вторичным, причинами которых могут быть врожденные аномалии (люмбализация, сакрализация, сегментарная нестабильность в рамках врожденной гипермобильности или коллагенопатии), травмы (переломы позвонков), артриты (анкилозирующий спондилит, ревматоидный артрит и др.) и отраженные боли при заболеваниях органов брюшной полости и мочеполовых органов. Иногда, учитывая причину боли, ПКБ подразделяют на вертеброгенные и невертеброгенные. К первым относится болевой синдром, обусловленный патологическими и функциональными изменениями позвоночных двигательных сегментов, к невертеброгенным – миофасциальный болевой синдром, психогенные ПКБ и отраженные боли при заболеваниях органов брюшной полости и мочеполовых органов [10].
По длительности клинических проявлений ПКБ выделяют транзиторную, острую и хроническую боль. Дело, однако, заключается не столько во временных различиях, сколько в нейрофизиологических, психологических и клинических особенностях. Острая боль всегда является симптомом, а хроническая боль может быть по существу самостоятельной болезнью. Понятно, что и терапевтическая тактика при устранении острой и хронической боли будет разной. Хроническая боль в своей патофизиологической основе может иметь патологический процесс в соматической сфере и/или первичную или вторичную дисфункцию периферической или центральной нервной системы, она также может быть вызвана психологическими факторами. Важно четко представлять, что несвоевременное и неадекватное лечение острой боли может стать причиной ее хронизации.
Анальгетиками первого ряда для лечения ПКБ являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). К анальгетикам второго ряда относят антидепрессанты, антиконвульсанты, миорелаксанты, блокаторы Са2+-каналов и др. Комбинирование различных форм препаратов и дозировки подбирают индивидуально. В неврологии применение НПВП ориентировано на неспецифическую вертеброгенную боль, обусловленную вовлечением в патологический процесс суставов позвоночного столба и рефлекторным вовлечением мышечной составляющей физиологического корсета, длительное сокращение мышц которого уже на ранних этапах может становиться самостоятельным (вторичным) источником боли в силу развития в мышцах (при длительном сокращении) асептического воспалительного процесса.
Механизм действия НПВП состоит в ингибировании циклооксигеназы (ЦОГ) – ключевого фермента в каскаде метаболизма арахидоновой кислоты, который является предшественником простагландинов, простациклинов и тромбоксанов [11]. В настоящее время выделены два изофермента ЦОГ. ЦОГ-1 является структурным ферментом, постоянно присутствующим в большинстве тканей, участвующим в регуляции множества физиологических процессов [12, 13]. ЦОГ-2 в норме в большинстве тканей не присутствует, ее экспрессия увеличивается на фоне воспаления, приводя к повышению уровня провоспалительных субстанций (простагландины групп F и I) [14]. Именно ингибирование ЦОГ-2 рассматривается как один из важнейших механизмов противовоспалительной, анальгетической активности препаратов, а ингибирование ЦОГ-1 – как механизм развития большинства побочных эффектов [13].
С тех пор как было установлено значение индуцибельной ЦОГ-2 в каскаде превращения арахидоновой кислоты в провоспалительные простагландины, интерес к роли ЦОГ-2 в развитии болевого стимула и уменьшении боли при подавлении ЦОГ-2 существенно возрос. Специальные исследования показали, что активность ЦОГ-2 в развитии гипералгезий действительно играет большую роль. При воспалительной реакции на периферии в спинномозговой жидкости повышается уровень простагландинов, которые проявляют чрезвычайную чувствительность к ингибированию ЦОГ-2. Исследования последних лет продемонстрировали, что ЦОГ-2 является естественным (конститутивным) ферментом, экспрессируемым в центральной нервной системе, поэтому участие ЦОГ-2 в развитии боли приобретает большое практическое значение [15].
НПВП относятся к числу наиболее часто применяемых в практической медицине лекарственных препаратов. Препараты этой группы регулярно используют в своей работе более 80% врачей различных специальностей [16]. НПВП представляют собой гетерогенную группу, в которую входит не менее ста веществ, относящихся к нескольким основным химическим группам (производные салициловой, индоловой, пропионовой, гетероарилуксусной, энолиоковой кислот). К сожалению, «химическая» классификация не позволяет прогнозировать как клиническую эффективность, так и выраженность различных побочных эффектов препаратов. Непрекращающиеся исследования в области синтеза новых НПВП связаны именно с неудовлетворенностью врачей и пациентов соотношением «риск/польза» при использовании НПВП. В целом количество пациентов, у которых отмечаются побочные эффекты, обусловленные механизмом действия НПВП, достигает 25% [13].
Гастроэнтерологические побочные эффекты НПВП условно подразделяются на несколько основных категорий: симптоматические (такие как тошнота, рвота, диарея или запоры, боли в животе, изжога); НПВП-гастропатии (эрозии и язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, в том числе перфоративные и сопровождающиеся кровотечениями); поражения кишечника. В то время как побочные эффекты наблюдаются в среднем у 30–40% больных и зачастую служат причиной отказа от дальнейшего лечения, их частота слабо коррелирует с более тяжелыми осложнениями [15]. По частоте развития этих побочных эффектов все неселективные НПВП стоят приблизительно на одном уровне, за исключением таких препаратов, как индометацин, пироксикам и особенно кеторол (кеторолака трометамин), которые обусловливают значительно большее число тяжелых осложнений такого рода [17].
Факторами риска развития нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта на фоне приема НПВП являются: возраст старше 65 лет; заболевания желудочно-кишечного тракта в анамнезе; сопутствующие заболевания в виде застойной сердечной недостаточности, артериальной гипертонии, печеночной недостаточности; прием диуретиков, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и антикоагулянтов; высокие дозы или одновременный прием нескольких НПВП (кроме низких доз аспирина), глюкокортикоидов, НПВП с длительным периодом полувыведения и неселективных в отношении изоформ ЦОГ. В неврологической практике терапии ПКБ достаточно широкое применение получили препараты кетопрофена: Кетонал, Фламакс, Дексалгин (декскетопрофен). Однако перечень соединений кетопрофена, применяемых в неврологической практике, на сегодняшний день был бы недостаточным без упоминания еще одного его производного – Артрозилена (синтезирован компанией Dompé laboratory и представлен на рынке с 1973 г.).
Артрозилен – лизиновая соль 2-(3-бензоилфенил)пропионовой кислоты (кетопрофена); основной механизм – анальгетический и противовоспалительный, включающий ингибирование изоферментов циклооксигеназы (ЦОГ-1, ЦОГ-2), которые катализируют превращение арахидоновой кислоты в простагландины (F, D и E), простациклины и тромбоксан. Кетопрофена лизиновая соль, в отличие от кетопрофена, является быстрорастворимым соединением с нейтральной рН, вследствие чего практически не раздражает желудочно-кишечный тракт. Артрозилен (кетопрофена лизиновая соль) не оказывает катаболического влияния на суставной хрящ. Благодаря более быстрому растворению через 15 мин после инъекции препарат быстрее проходит через гематоэнцефалический барьер и остается в постоянной концентрации в сыворотке крови от 2 до 18 ч. Превращение кетопрофена в его лизиновую соль повышает растворимость молекулы по сравнению с обычным кетопрофеном. Это свойство гарантирует более быстрое и полное всасывание, а также более раннее достижение пиковой концентрации в плазме и быстрый эффект.
Механизм противовоспалительного действия Артрозилена связан с нарушением синтеза простаноидов (основных медиаторов воспаления) из арахидоновой кислоты путем блокады ЦОГ 1-го и 2-го типов. Кроме того, препарат подавляет выработку лейкотриенов, обладающих хемотаксическим действием. Препарат обладает и антибрадикининовой активностью. Артрозилен стабилизирует лизосомальные мембраны и задерживает высвобождение из них ферментов, способствующих разрушению ткани при хроническом воспалении, снижает активность цитокинов, тормозит активность нейтрофилов (цитокины, особенно интерлейкин-1 и фактор некроза опухоли, высвобождающиеся при активации нейтрофилов, играют решающую роль в воспалительном повреждении тканей). Блокада под действием препарата активации нейтрофилов, возможно, влияет на иммунные процессы, протекающие при ревматических заболеваниях.
Обезболивающий эффект Артрозилена определяется его прямым и непрямым влиянием на болевые рецепторы на уровне синапсов и в центральной нервной системе. Непрямое периферическое антиноцицептивное действие связано, во-первых, с торможением синтеза простагландинов, повышающих чувствительность свободных нервных окончаний к раздражителям (простагландины также усиливают действие и других медиаторов воспаления). Во-вторых, важным компонентом выраженного периферического анальгетического эффекта Артрозилена является его антибрадикининовая активность (брадикинин является одной из наиболее мощных эндогенных субстанций, способствующих развитию боли). Артрозилен оказывает и прямое влияние на болевые рецепторы, способствуя деполяризации ионных каналов, за счет чего осуществляется быстрое угнетение болевой реакции. Центральное действие Артрозилена определяется изменением конфигурации G-белка, расположенного на постсинаптической мембране нейронов, что снижает болевую афферентацию.
Под нашим наблюдением находилось 36 пациентов (20 женщин и 16 мужчин) с обострением неспецифической боли в пояснично-крестцовом отделе позвоночника в возрасте 47,5 ± 9,8 лет. Условия включения в исследование определялись рядом факторов: возраст пациента от 25 до 65 лет, интенсивность боли свыше 4 баллов по визуально-ранговой шкале, боль в пояснично-крестцовой области, обусловленная скелетно-мышечными расстройствами, что подтверждалось клиническими и нейровизуализационными методами обследования. Критериями исключения из исследования были: клинические симптомы радикулопатии, аллергическая реакция на НПВП в анамнезе, фибромиалгия, активный неопластический процесс, диагноз злокачественного новообразования в течение последних 3 лет, прием антиконвульсантов, антидепрессантов, барбитуратов, анксиолитиков, миорелаксантов менее чем за 24 ч до исследования, алкогольная и наркотическая зависимость, наличие каких-либо заболеваний, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на результаты исследования или безопасность пациента.
Структура исследования предусматривала применение Артрозилена в форме внутримышечных инъекций (160 мг) 1 р/сут в течение 3 дней, далее в течение последующих 2 недель применение препарата внутрь (320 мг) 1 р/сут. На фоне перорального применения препарата допускалось использование топической терапии в виде 5%-ного крема Артрозилен по усмотрению пациента. Лечение могло быть дополнено физиотерапевтическими процедурами, лечебной физической культурой, массажем. Эффективность проводимой терапии анализировалась с учетом:
Все пациенты обследовались соматически и неврологически до и после курса терапии. Кроме того, пациенты вели дневник для ежедневной регистрации динамики болевого синдрома и появления нежелательных реакций. Результаты исследования (рис. 1) показывают, что болевой синдром, оцениваемый по визуальной ранговой шкале, достаточно быстро уменьшается, хотя такое снижение и не является достоверным; тенденция к неуклонному снижению интенсивности боли сохраняется от первой процедуры к третьей. Общий курс инъекционной терапии Артрозиленом обеспечивает уменьшение выраженности болевого синдрома более чем на 3 балла в покое и на 4 балла при движении. Одновременно с уменьшением болевого синдрома улучшаются показатели, характеризующие степень вовлечения миогенного компонента: оценка его значения снижается почти на 6 баллов (рис. 2). Суммарно уже эти две характеристики снижают индекс инвалидизации (Освестри) почти на 50%. Однако анализируемые показатели не достигают максимально низкого значения. Особенно подчеркнем отсутствие каких-либо побочных нежелательных явлений у пациентов, принимавших участие в исследовании. Следует учесть, что помимо приема НПВП (Артрозилена) следует включать в терапию неспецифических болей в спине препараты, воздействующие на невропатический и психогенный компоненты болевого синдрома (например, антиконвульсанты и антидепрессанты).
Артрозилен стабилизирует лизосомальные мембраны и задерживает высвобождение из них ферментов, способствующих разрушению ткани при хроническом воспалении, снижает активность цитокинов, тормозит активность нейтрофилов, тем самым предотвращая развитие воспаления в тканях. Важным компонентом выраженного периферического анальгетического эффекта Артрозилена является его антибрадикининовая активность (брадикинин является одной из наиболее мощных эндогенных субстанций, способствующих развитию боли).
Антибрадикининовая активность что это
Для течения COVID-19 характерен довольно причудливый набор симптомов, генез и сочетание которых порой довольно сложно объяснить.
Группа ученых, опираясь на анализ уровня экспрессии всех генов пациентов СOVID-19 в сравнении с экспрессией генов у пациентов группы контроля, продемонстрировала существенный сдвиг в работе РААС, приводящий к значительному увеличению концентрации брадикинина. Во многом, изменения работы РААС обусловлены прямым действием вируса: он увеличивает синтез АПФ2 (молекулы, с помощью которой вирусные частицы попадают в клетку).
Высокая концентрация брадикинина обусловливает расширение сосудов с последующей гипотонией, а также повышение сосудистой проницаемости. Брадикинин усиливает синтез гиалуроновой кислоты (в том числе, в легких). Тканевая жидкость с гиалуроновой кислотой образуют гидрогель в просвете альвеол, вызывая дыхательную недостаточность и обусловливая неэффективность ИВЛ. Кроме того, повышение проницаемости сосудистой стенки приводит к большей миграции иммунных клеток и усилению воспаления.
Повышение концентрации брадикинина может объяснять такие частые эффекты со стороны ССЗ, как гипотония и нарушения ритма сердца.
Есть данные, что брадикинин может увеличивать концентрацию тканевого активатора плазминогена, увеличивая риск кровотечений у пациентов с COVID-19.
Повышение концентрации брадикинина может приводить к повышению проницаемости гемато-энцефалического барьера, что может лежать в основе неврологической симптоматики у пациентов с COVID.
Брадикинин также может оказывать влияние на щитовидную железу, вызывая описанные недавно симптомы гипертиреоза у пациентов с СOVID.
Брадикининовая гипотеза даже объясняет более легкое течение заболеваний у женщин: некоторые ключевые гены, кодирующие компоненты РААС, расположены в Х-хромосоме. Двойной «запас» их продукта в некоторой степени компенсирует вмешательство вируса SARS-CoV2.
Интересно, что данное исследование подтвердило возможную положительную роль витамина Д с точки зрения снижения тяжести течения COVID-19: витамин Д подавляет экспрессию гена ренина, на выходе снижая образование брадикинина.
В настоящее время существуют препараты, теоретически способные повлиять на этот патогенетический путь. Эти препараты в настоящее время применяются для лечения врожденного ангионевротического отека. Есть первые данные о том, что икатибант улучшает оксигенацию у пациентов в начальной стадии COVID-19. В настоящее время проводятся клинически испытания применения у пациентов с COVID-19 двух препаратов: икатибанта и ланаделумаба.
1) eLife 2020;9:e59177 DOI: 10.7554/eLife.59177
Обезболивающий и противовоспалительный эффекты лорноксикама: вопросы эффективности и безопасности
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
НПВП относятся к числу наиболее востребованных лекарственных средств, имеющих широкий спектр показаний к применению. Их механизм действия связан со способностью подавлять синтез простагландинов, играющих ключевую роль в развитии воспаления, боли и лихорадки. Циклооксигеназа является основной молекулярной мишенью для НПВП. Лорноксикам, который сбалансированно ингибирует два основных изофермента – ЦОГ-1 и ЦОГ-2, является неселективным НПВП. Фармакокинетические и фармакодинамические характеристики лорноксикама подчеркивают его высокую эффективность и безопасность. По силе анальгетической активности он сравним или даже превосходит большинство НПВП, такие как диклофенак, ибупрофен, индометацин и другие, при этом, в отличие от других анальгетиков, он обладает сильным противовоспалительным эффектом. Переносимость лорноксикама лучше, чем у многих других неселективных НПВП. Лорноксикам может широко применяться в практике врачей различных специальностей с целью купирования болевого синдрома любого генеза независимо от степени его выраженности. Хороший профиль безопасности и противовоспалительная активность позволяют применять его у больных с различными воспалительными и дегенеративными заболеваниями опорно-двигательного аппарата. Препарат выпускается в различных лекарственных формах, что увеличивает приверженность пациентов к лечению.
Ключевые слова: нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), лорноксикам, обезболивание, противовоспалительный эффект, лихорадка, циклооксигеназа, селективность, простагландины, остеоартроз, ревматоидный артрит, гастропатии, коморбидность.
Для цитирования: Климова О.Ю., Бердникова Н.Г., Журавлева М.В. Обезболивающий и противовоспалительный эффекты лорноксикама: вопросы эффективности и безопасности. РМЖ. 2016;25:1676-1682.
Analgesic and anti-inflammatory effects of lornoxicam: efficacy and safety
Klimova O.Yu., Berdnikova N.G., Zhuravleva M.V.
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University
NSAIDs are amongst the most popular medical agents with broad spectrum of indications for use. They acts via inhibiting the synthesis of prostaglandins which play the key pathogenic role in inflammation, pain, and fever. Cyclooxygenase (COG) is the major molecular target for NSAIDs. Lornoxicam inhibits both COG isoenzymes, i.e., COG-1 and COG-2, and is therefore nonselective NSAID. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of lornoxicam account for its high efficacy and safety. Its analgesic effect is similar or superior to most NSAIDs (diclofenac, ibuprofen, indomethacin etc.). Unlike other analgesics, lornoxicam is a potent anti-inflammatory agent. In addition, its tolerability is superior to other nonselective NSAIDs. Lornoxicam can be prescribed by different specialists to reduce pain of any origin regardless of its severity. Good safety profile and anti-inflammatory activity allow to use this agent for many inflammatory and degenerative disorders of musculoskeletal system. Various formulations of lornoxicam improve adherence to treatment.
Key words: non-steroidal anti-inflammatory drugs, lornoxicam, analgesia, anti-inflammatory effect, fever, cyclooxygenase, selectivity, prostaglandins, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, gastropathy, comorbidity.
For citation: Klimova O.Yu., Berdnikova N.G., Zhuravleva M.V. Analgesic and anti-inflammatory effects of lornoxicam: efficacy and safety // RMJ. 2016. № 25. P.1676 –1682.
Статья посвящена вопросам эффективности и безопасности лорноксикама
С древнейших времен врачи предпринимали попытки облегчить боль у своих пациентов. Так, во времена Гиппократа применялись препараты из коры ивы для уменьшения боли во время родов и снижения температуры. В 1763 г. английский врач Э. Стоун описал использование экстракта коры ивы для лечения лихорадки у 50 больных. В 1860 г. Ф. Хоффман синтезировал ацетилсалициловую кислоту, которая начала выпускаться в 1899 г. компанией Bayer под коммерческим названием «аспирин». С тех пор количество нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) увеличивалось с каждым годом.
В настоящее время НПВП относятся к числу наиболее востребованных лекарственных препаратов. Их ежедневно принимают более 30 млн человек в мире, причем 40% этих пациентов – старше 60 лет [1]. НПВП обладают обезболивающими, противовоспалительными и жаропонижающими свойствами, что позволяет применять их для облегчения симптомов у больных с самыми разными заболеваниями.
На сегодняшний день достаточно хорошо описан механизм действия НПВП. Во многом это связано с открытием двух изоформ циклооксигеназы (ЦОГ) – фермента, регулирующего образование простагландинов (ПГ) из арахидоновой кислоты. Именно ЦОГ является основной молекулярной мишенью для НПВП. Данный механизм был открыт Д. Вейном, получившим впоследствии Нобелевскую премию за свое открытие. Вейн и его соисследователи предположили, что именно антипростагландиновая активность НПВП лежит в основе их противовоспалительного, жаропонижающего и анальгезирующего действия. Существует две основных изоформы ЦОГ: конституциональная, или физиологическая (ЦОГ-1), контролирующая образование гомеостатических ПГ, обладающих цитопротекторным эффектом в отношении слизистой оболочки желудка и регулирующих почечный кровоток, а также тромбоксана А2, влияющего на агрегацию тромбоцитов, и патологическая, или индуцированная (ЦОГ-2), образующаяся преимущественно в очаге воспаления (табл. 1). «Воспалительная» ЦОГ-2 в норме отсутствует в большинстве тканей, однако ее экспрессия увеличивается в десятки раз на фоне воспаления, главным образом под влиянием «провоспалительных» цитокинов IL-1 и TNF-α, бактериальных полисахаридов, и подавляется «антивоспалительными» медиаторами (ГКС) и цитокинами (интерлейкин-4) [2]. Касаясь механизмов образования метаболитов арахидоновой кислоты в зоне воспаления, следует отметить, что последняя является важным компонентом фосфолипидов мембран различных клеток. Арахидоновая кислота выделяется из фосфолипидов мембран под влиянием фермента фосфолипазы А2. Этот фермент активируется разнообразными факторами инфекционной, иммуноаллергической и неинфекционной природы. В процессе избыточного освобождения арахидоновой кислоты возникает субстратная активация фермента ЦОГ, что приводит к быстрому увеличению продукции в зоне альтерации эндоперекиси ПГG2, который быстро трансформируется в ПГН2. Последний может преобразовываться в трех направлениях: с помощью фермента простациклинсинтетазы ПГН2 превращается в ПГI2 или простациклин; при участии фермента тромбоксансинтетазы из ПГН2 образуется тромбоксан А2; с помощью фермента простагландинизомеразы из ПГН2 синтезируются более устойчивые соединения ПГЕ2, ПГF2, ПГD2 (рис. 1).
Положительные терапевтические эффекты НПВП связаны с их способностью ингибировать ЦОГ-2, в то время как наиболее часто встречающиеся побочные эффекты (поражение ЖКТ, почек, нарушение агрегации тромбоцитов) – с подавлением активности ЦОГ-1. Действительно, среди «стандартных» НПВП препараты более селективные в отношении ЦОГ-2, чем ЦОГ-1, реже вызывают осложнения со стороны ЖКТ, чем менее селективные (табл. 3) [10].
С практической точки зрения важным является то, что препараты, относящиеся к одной и той же группе и даже близкие по химической структуре, несколько различаются как по силе эффекта, так и по частоте развития и характеру нежелательных реакций. НПВП группы оксикамов традиционно известны как высокоэффективный класс препаратов, применяющихся для терапии артритов/артрозов и послеоперационной боли и воспаления. Но, несмотря на их схожие химические структуры, они имеют различные биологические эффекты: так, мелоксикам относится к группе селективных ингибиторов ЦОГ-2, а фармакокинетические и фармакодинамические характеристики неселективного лорноксикама выгодно отличают его от других НПВП той же группы [11] (рис. 2).
Не менее важной проблемой остается необходимость купировать не только острую боль, но и хроническую, являющуюся симптомом огромного количества неврологических и ревматических заболеваний. Применение НПВП обусловлено наличием у данных препаратов противовоспалительного и обезболивающего эффекта. В современных рекомендациях по лечению остеоартроза и остеоартрита (ESCEO (European Society for Clinicaland Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis) указано на необходимость применения НПВП в составе комплексной терапии данных заболеваний. При этом терапия не должна быть длительной, но допускаются повторные курсы [26]. В отличие от других НПВП, имеются данные о том, что лорноксикам способен стимулировать синтез протеогликанов, предотвращая дегенерацию суставного хряща. Это дает ему дополнительное преимущество при терапии артрита/артроза, с учетом того, что многие НПВП, напротив, отрицательно влияют на хрящ [27].
Противовоспалительный и обезболивающий эффект лорноксикама дозозависим. Проводилось изучение взаимосвязи между дозой НПВП, эффективностью и распространенностью побочных эффектов у пациентов с ревматоидным артритом и остеоартозами. Одно из таких исследований было опубликовано в 2002 г. Emery P. et al. и включало 8 РКИ, где сравнивалась эффективность, и 4 РКИ, которые оценивали неблагоприятные последствия применения высоких и низких доз одного и того же НПВП. При изучении лорноксикама был показан дозозависимый эффект. Применение 6 мг лорноксикама 2 р./сут позволяло значительно лучше облегчить боль, чем 6 мг/сут, а 8 мг 2 р./сут было эффективнее, чем 4 мг 3 р./сут. При этом анализ неблагоприятных побочных эффектов выявил, что применение 8 мг лорноксикама 2 р./сут переносится хуже, чем 4 мг 3 р./сут [28].
При хронических скелетно-мышечных болевых синдромах медикаментозная терапия включает в себя НПВП, максимальный срок применения —до 14 дней [29]. Исследование Н.Н. Яхно и соавт. показало, что лорноксикам может являться препаратом выбора при болях в пояснице [30]. При сравнении лорноксикама с диклофенаком при обследовании 171 пациента с люмбоишиалгией, при котором пациенты получали лорноксикам 8–24 мг/сут или диклофенак 100–150 мг, или плацебо, была выявлена высокая эффективность лорноксикама, сходная с таковой диклофенака и превосходящая эффективность плацебо. При этом переносимость была оценена как очень хорошая [31].
Обычно применение лорноксикама обусловлено его выраженной анальгетической способностью. Однако при заболеваниях, сопровождающихся суставным синдромом, когда требуется длительное применение препаратов с обезболивающим и противовоспалительным эффектом, лорноксикам может быть препаратом выбора. Так, в 12–недельном проспективном рандомизированном мультицентровом двойном слепом сравнительном исследовании напроксена и лорноксикама у пациентов с ревматоидным артритом было показано, что лорноксикам демонстрирует эффективность, сравнимую с таковой напроксена. Другое сравнительное исследование лорноксикама и селективного ингибитора ЦОГ-2 рофекоксиба у 2520 пациентов с остеоартрозом продолжительностью 25 дней продемонстрировало уменьшение болевого синдрома в обеих группах, при этом в конце лечения было отмечено, что утренняя скованность была достоверно ниже в группе лорноксикама (р Литература