Антифибротический эффект что это
Антифибротический препарат оказался эффективен в терапии хронической сердечной недостаточности
Препарат для лечения идиопатического легочного фиброза показал высокую эффективность в снижении объема внеклеточного матрикса на фоне сохраненной фракции выброса у пациентов с хронической сердечной недостаточностью
17 мая на Ежегодной сессии Американской коллегии кардиологов были представлены результаты исследования эффективности иммунодепрессанта пирфенидона в предотвращении фиброза миокарда и нормализации уровня натрийуретического пептида при хронической сердечной недостаточности (ХСН).
Пирфенидон – антифибротический препарат, который широко используется в терапии идиопатического легочного фиброза для подавления синтеза и секреции трансформирующего фактора роста бета-1 (TGF- β1) и пролиферации фибробластов.
Миокардиальный фиброз – один из ключевых патогенетических факторов ХСН, который сопровождается изменением состава и объема внеклеточного матрикса. Для изучения действия пирфенидона в группе пациентов (n=94, средний возраст 78 лет, 46% женщин) с ХСН II или III функционального класса (по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) ученые провели магнитно-резонансную томографию (МРТ) сердца и оценили изменения структурных и функциональных свойств миокарда на момент начала исследования и спустя 52 недели приема препарата или плацебо. Объем внеклеточного матрикса у пациентов превышал 27%; средняя фракция выброса составляла 64%, а медиана уровня предшественника мозгового натрийуретического пептида (pro-BNP) – 1104 пкг/мл.
При повторном МРТ-обследовании в группе пирфенидона наблюдалось снижение объема внеклеточного матрикса миокарда – основного маркера миокардиального фиброза – по сравнению с плацебо. Разница между группами составила 1.21% (-0.7% в группе пирфенидона против 0.5% в группе плацебо, p
Антифибротическая терапия позволяет замедлить прогрессирование идиопатического легочного фиброза
Опубликованы результаты исследования INMARK. Лечение с использованием нинтеданиба в течение 12 недель по сравнению с плацебо не повлияло на степень изменения метаболита C-реактивного белка (СРБМ), но оказалось связано с замедлением скорости снижения форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ).
В журнале The Lancet Respiratory Medicine были опубликованы результаты рандомизированного двойного слепого исследования INMARK, в ходе которого оценивалась эффективность применения препарата Варгатеф (нинтеданиб) в сравнении с плацебо в течение 12 недель с последующим 40-недельным открытым исследованием при идиопатическом легочном фиброзе (ИЛФ). Это первое клиническое исследование, целью которого стала оценка прогностической значимости биомаркеров у пациентов с ИЛФ, получающих антифибротическую терапию (нинтеданиб). Результаты исследования показали, что даже у пациентов с сохранной функцией легких можно отметить разницу в скорости снижения форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) при применении нинтеданиба и плацебо в течение 12 недель лечения.
ИЛФ – редкая и тяжелая патология легких, которой страдает около 3 млн человек по всему миру. Она вызывает прогрессирующий фиброз легких, который приводит к постоянному и необратимому ухудшению их функции и затруднению дыхания. В связи с непредсказуемостью течения ИЛФ и необратимостью ухудшения функции легких, специалисты считают, что лечение должно назначаться как можно раньше.
Варгатеф, ингибитор тирозинкиназы, относящийся к классу малых молекул, разработанный учеными компании «Берингер Ингельхайм», предназначен для лечения ИЛФ у взрослых пациентов. В 2015 году препарат был включен в обновленные международные клинические рекомендации по лечению ИЛФ. Он замедляет прогрессирование заболевания, на 50% замедляя ухудшение функции легких у различных категорий пациентов с ИЛФ. Препарат зарегистрирован для лечения пациентов с ИЛФ более чем в 70 странах.
Опыт длительного применения пирфенидона у пациентов с идиопатическим легочным фиброзом
Оценка переносимости и эффективности длительной антифибротической терапии пирфенидоном у пациентов с идиопатическим легочным фиброзом в реальной клинической практике.
Материалы и методы
Проведен мониторинг симптомов, форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), диффузионной способности легких по оксиду углерода (DLCO) и результатов пробы с 6-минутной ходьбой у 5 пациентов с идиопатическим легочным фиброзом, длительно получавших терапию пирфенидоном.
Длительное (от 13 до 51 месяцев) наблюдение за пациентами продемонстрировало хорошую переносимость лечения и стабилизацию течения заболевания в условиях антифибротической терапии.
Результаты наблюдения подтвердили безопасность и эффективность длительной антифибротической терапии пирфенидоном у пациентов с идиопатическим легочным фиброзом.
Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) – специфическая форма хронической интер сти циальной фиброзирующей пневмонии неизвестной этиологии, проявляющаяся в пожилом возрасте и ассоциированная с гистологической или радиологической картиной обычной интерстициальной пневмонии (ОИП) [1]. До конца ХХ века ИЛФ считали заболеванием воспалительной природы, и для лечения пациентов широко применяли глюкокортикостероиды, иммуносупрессоры (азатиоприн, циклофосфамид), так называемые «антифибротические средства», к которым в то время относили колхицин и D-пеницилламин, – по отдельности или в комбинациях [2]. Новая эра в лечении пациентов с ИЛФ началась после 2010 г., когда на основании длительного изучения механизмов развития ИЛФ было установлено, что воспаление не играет ведущей роли в фиброзной трансформации легких, и, соответственно, противовоспалительная терапия пациентов с ИЛФ не может быть эффективной [3]. «Нет данных об эффективности каких-либо лекарственных средств у больных с ИЛФ» – было написано в международных рекомендациях по диагностике и лечению ИЛФ, основанных на принципах доказательной медицины [1]. В 2012 г. после публикации предварительных результатов исследования PANTHER-IPF оказалось, что лечение ранее широко применявшейся «тройной комбинацией», включавшей преднизолон, азатиоприн и N-ацетилцистеин, не только не эффективно, но и сокращает продолжительность жизни пациентов по сравнению с плацебо [4]. Традиционная патогенетическая терапия ИЛФ оказалась вредной, в то время как антифибротические препараты в России еще не были доступны.
Новые данные потребовали пересмотреть тактику ведения 5 пациентов с ИЛФ, которые наблюдались в нашей клинике. Нашим первым шагом была постепенная отмена глюкокортикостероидной терапии. Доза глюкокортикостероидов в пересчете на преднизолон варьировалась от 10 до 75 мг, а длительность глюкокортикостероидной терапии составляла от 1 месяца до 7 лет. У 4-х пациентов глюкокортикостероиды были постепенно отменены в течение 2-6 месяцев, а один пациент, получавший препараты этой группы на протяжении 7 лет, продолжил прием метилпреднизолона в минимальной дозе (4 мг в день) в связи с развитием выраженного синдрома отмены.
Следующим шагом стал поиск возможного эффективного лечения. В 2012 г. единственным доступным для нас антифибротическим препаратом, предназначенным для пациентов с ИЛФ, был пирфенидон. Антифибротический эффект препарата основан на подавлении пролиферации фибробластов, синтеза и активности медиатора легочного фиброза – TGF-β, синтеза другого медиатора легочного фиброза и воспалительного цитокина – фактора некроза опухоли-a и выработки коллагена 9. Результаты исследований эффективности и безопасности пирфенидона – CAPA CITY и ASCEND – показали, что применение препарата на протяжении года достоверно тормозило снижение ФЖЕЛ по сравнению с плацебо [11,12].
Почти одновременно стало известно об эффективности второго антифибротического препарата – нинтеданиба – ингибитора тирозинкиназ, фактора роста тромбоцитов, фактора роста фибробластов и эндотелиального фактора роста [13]. Рекомендации по антифибротической терапии у пациентов с ИЛФ были опубликованы позже – в 2015 г. [14]. Таким образом, пирфенидон оказался единственным препаратом, применение которого могло замедлить прогрессирование ИЛФ у наших пациентов. На сегодняшний день максимальная продолжительность лечения пирфенидоном у них достигла 4 лет. В настоящей статье приведены результаты наблюдения за пациентами с ИЛФ, длительно получающими антифибротическую терапию пирфенидоном.
Целью исследования была оценка переносимости и эффективности лечения пирфенидоном у пациентов с ИЛФ в реальной клинической практике.
Материал и методы
На протяжении 2013-2018 гг. мы мониторировали лечение пирфенидоном у 5 пациентов с ИЛФ. Малочисленность группы пациентов объясняется отсутствием доступных антифибротических препаратов до момента их регистрации в России в период, когда было начато лечение. Необ хо димость назначения антифибротической терапии пациентам диктовалась прогрессирующим снижением показателей функции внешнего дыхания (ФВД) и нарастанием гипоксемической дыхательной недостаточности. Характеристика пациентов приведена в табл. 1. Наблю даемая группа состояла из мужчин, возраст их на момент выявления заболевания составлял от 49 до 70 лет. Диагноз ИЛФ был установлен после исключения известных причин заболевания на основании определенной или вероятной картины ОИП на компьютерных томограммах высокого разрешения. У двух пациентов с картиной возможной ОИП диагноз был подтвержден результатами хирургической биопсии легких, а у одного – на аутопсии. Длительность заболевания к моменту назначения антифибротической терапии варьировалась от 1 до 7 лет. Три из пяти пациентов, у которых при спокойной ходьбе показатель насыщения крови кислородом (SpO2) уменьшался до 88% и ниже, получали оксигенотерапию с помощью портативных концентраторов кислорода потоком 1,5-3 л/мин для поддержания целевых значений SpO2 в пределах 93-95%.
| Пациенты | Возраст, лет* | Длительность заболевания, лет** | Курение: статус/пачка-лет | ОИП доказан | Длительность наблюдения на лечении (мес.) | Исходы |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Примечание:* к моменту установления диагноза; ** общая/к началу лечения. КТВР – компьютерная томография высокого разрешения. | ||||||
| З. | 69 | 5/1 | в прошлом/25 | КТВР | 51 | прогрессирование |
| М. | 68 | 6,5/3 | никогда не курил | КТВР | 50 | стабилизация |
| П. | 49 | 4,5/1 | в прошлом/30 | КТВР, биопсия | 27 | умер |
| С. | 51 | 8/7 | в прошлом/20 | КТВР, аутопсия | 13 | умер |
| Т. | 70 | 4/1 | никогда не курил | КТВР, биопсия | 32 | стабилизация |
Доза пирфенидона составляла 2400 мг/сут, ее постепенно увеличивали от минимальной до полной на протяжении трех недель согласно рекомендации производителя. Переносимость лечения оценивали на основании жалоб пациентов и мониторинга активности аланиновой аминотрансферазы (АЛТ) в крови на протяжении первого месяца приема препарата. Оценка эффективности лечения основывалась на результатах мониторинга выраженности одышки по шкале MRC [15], результатов пробы с 6-минутной ходьбой, исследования ФВД, газового состава крови и картины изменений в легких на компьютерных томограммах высокого разрешения. Первое обследование проводили через 3 месяца от начала лечения, а затем повторяли каждые 6 месяцев.
Результаты
Ни у одного из 5 пациентов после начала приема пирфенидона и на протяжении всего периода лечения не было отмечено нежелательных явлений, которые потребовали бы снижения дозы или временной отмены препарата. Двое пациентов испытывали незначительную тошноту, которая проходила в течение недели. Пока за тели АЛТ не превышали границ нормы.
К началу антифибротической терапии выраженность одышки у пациентов соответствовала 2-й или 3-й степени по шкале MRC и существенно не изменилась у 4 из 5 наблюдаемых. Лишь у одного пациента по мере прогрессирования ИЛФ тяжесть одышки за 2 года увеличилась со 2-й до 4-й степени.
Средняя дистанция, пройденная пациентами за 6 минут, к началу приема пирфенидона составляла 380±69,3 м. К концу наблюдения она постепенно уменьшилась до 230±78,7 м. До начала антифибротической терапии показатель SpO2 перед 6-минутной ходьбой составлял 91-98% (в среднем 94,7±2,7%) и снижался до 73-90% (80,7±7,0%) после пробы. К окончанию срока наблюдения эти показатели уменьшились, соответственно, до 90,3±3,1% (93-86%) и 78,0±3,7% (82-73%).
Динамика показателей ФЖЕЛ и DLCO до начала и в процессе лечения определялась характером течения ИЛФ и была весьма вариабельной (табл. 2). Исходная ФЖЕЛ была значительно снижена у 3 из 5 пациентов. В течение 3 месяцев до назначения терапии показатели ФЖЕЛ имели тенденцию к снижению у 2 пациентов и оставались стабильными у 2 других. У пациента З. лечение было начато в период обострения (острого прогрессирования) ИЛФ, о чем свидетельствовало уменьшение показателя ФЖЕЛ на 39,5% за 3 месяца наблюдения. У пациента Т. прогрессирование заболевания совпало с началом терапии и выражалось в быстром снижении ФЖЕЛ на 29,1% за первые 3 месяца лечения. В обоих случаях антифибротическая терапия была продолжена, и последующее наблюдение продемонстрировало стабилизацию ФЖЕЛ у пациента Т. и нормализацию ФЖЕЛ после ликвидации обострения ИЛФ у пациента З. Интересно отметить, что у данного пациента после 27 месяцев наблюдения в условиях продолжавшегося лечения развилось повторное обострение ИЛФ, которое удалось устранить в результате 3 месяцев двойной антифибротической терапии пирфенидоном по 2400 мг в день и нинтеданибом по 300 мг/сут, проведенной в амбулаторных условиях. Выбор лечебной тактики в данном случае основывался на существующем опыте применения двойной антифибротической терапии и сведениях о ее безопасности [16]. После стабилизации состояния пациента был продолжен прием одного антифибротического препарата – пирфенидона. Продолжительность наблюдения за пациентом после ликвидации повторного обострения и стабилизации течения ИЛФ достигла 20 месяцев.
| Пациенты | ФЖЕЛ, % | DLCO, % | ||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| -3 мес | 0 | 3 мес | 9 мес | 15 мес | Конец набл. | -3 мес | 0 | 3 мес | 9 мес | 15 мес | Конец набл. | |
| Примечание: 0 – перед началом лечения | ||||||||||||
| З. | 97,0 | 57,5 | 82,0 | 85,8 | 97,6 | 66,1 | 56,1 | 41,9 | 43,8 | 45,4 | 45,0 | 19,0 |
| М. | 60,3 | 55,0 | 56,8 | — | 56,0 | 55,0 | 39,0 | 31,2 | 31,9 | — | — | 27,5 |
| П. | 64,7 | 62,0 | 64,7 | 69,8 | 60,1 | 58,0 | 42,2 | 33,7 | 34,0 | — | — | 32,7 |
| С. | 50,2 | 46,0 | 50,1 | 55,0 | — | 50,5 | 44,9 | 26,7 | — | 34,0 | — | — |
| Т. | 89,4 | 91,0 | 61,9 | 64,3 | 64,3 | 58,9 | 43,2 | 37,3 | 28,5 | 26,1 | 28,7 | 27,8 |
Показатели ФЖЕЛ у остальных пациентов в процессе терапии пирфенидоном проявляли тенденцию к умеренному плавному снижению. В целом, суммарный показатель изменения ФЖЕЛ за 3 последовательных 6-месячных периода продемонстрировал следующую динамику: за 3 месяца до начала терапии и 3 первых месяца лечения его падение составило 49,6%, с 3-го по 9-й месяцы лечения суммарный прирост ФЖЕЛ был равен +15,4%, а в последующие 6 месяцев – с 9-го по 15-й месяцы – +2,1%, что совпадало со стабилизацией результатов пробы с 6-минутной ходьбой и показателей DLCO.
DLCO к началу антифибротической терапии была заметно снижена у всех пациентов и в отличие от ФЖЕЛ была подвержена меньшим колебаниям. Максимальное уменьшение DLCO за 51 месяц наблюдения составило 37,1% (с 56,1% до 19,0% должной величины) у пациента З., пережившего 2 обострения ИЛФ. У остальных пациентов в течение 13-50 месяцев показатель DLCO снизился на 10-13% должных величин.
Динамика изменений в легких на компьютерных томограммах заключалась в постепенном нарастании ретикулярных изменений, дистальных тракционных бронхоэктазов преимущественно в кортико-базальных отделах легких и формировании «сотового легкого». У пациента З. наряду с признаками ОИП в периоды развития обострений ИЛФ отмечалось диффузное снижение прозрачности легких по типу «матового стекла» за счет инфильтрации интерстициальных структур, которое заметно уменьшалось после прекращения обострений.
Один из наблюдавшихся пациентов умер от нарастающей дыхательной недостаточности в результате прогрессирования ИЛФ после 27 месяцев проведения антифибротической терапии. Общая продолжительность жизни пациента с момента установления диагноза составила 4,5 года. Причиной смерти другого пациента, наблюдавшегося на протяжении 8 лет и получавшего антифибротическое лечение в течение 13 месяцев, стала острая дыхательная недостаточность, вызванная гриппом. Заболевание у данного пациента до развития гриппа протекало стабильно, признаки прогрессирования отсутствовали. В настоящее время проводится наблюдение за 3 из 5 пациентов, продолжающими антифибротическое лечение. Течение ИЛФ у них можно оценить как стабильное. Интересно отметить, что у пациентов с анамнезом курения (20 и более пачка/лет) заболевание протекало неблагоприятно, в то время как у никогда не куривших пациентов под влиянием лечения была достигнута стабилизация (табл. 1).
Обсуждение
Результаты наших наблюдений подтвердили уже доказанную целесообразность длительного применения пирфенидона для лечения пациентов с ИЛФ [11,12,17]. Наш первый опыт применения пирфенидона весьма скромен, но он был для нас первым шагом в освоении нового подхода к лечению пациентов с ИЛФ, которое не претендует на излечение фатального недуга, но способно продлить жизнь. Опыт оказался положительным: мы убедились в хорошей переносимости препарата пациентами при его применении на протяжении более 4 лет и наблюдали прекращение обострения ИЛФ у 2 пациентов после назначения пирфенидона в амбулаторных условиях. Сейчас оба антифибротических препарата зарегистрированы и стали доступны в России, и в ближайшее время мы узнаем о результатах их применения у значительно большего числа российских пациентов.
Новые подходы к лечению фиброзирующих интерстициальных заболеваний легких
Фиброзирующие варианты поражения легких, приводящие к развитию дыхательной недостаточности, относятся к числу наиболее тяжелых интерстициальных заболеваний легких. Помимо идиопатического легочного фиброза, они включают в себя хронический гиперсенситивный пневмонит, неспецифическую интерстициальную пневмонию, поражение легких в рамках системных заболеваний соединительной ткани, неблагоприятные варианты течения легочного саркоидоза и некоторые другие. Применяющаяся для лечения этих заболеваний иммуносупрессивная терапия у части пациентов оказывается неэффективной и сопряжена с высоким риском тяжелых нежелательных явлений. Изучение новых лекарственных препаратов с антифиброзным действием, в частности нинтеданиба, открывает новые возможности для лечения этой непростой группы больных.
С.В. Моисеев. Среди хронических интерстициальных заболеваний легких (ИЗЛ) наиболее тяжелыми являются варианты поражения легких, протекающие с формированием выраженного фиброза и, следовательно, дыхательной недостаточности. Хотя механизмы образования соединительной ткани при этих заболеваниях были достаточно хорошо изучены, терапевтические подходы к торможению фиброгенеза до недавнего времени оставались мало эффективными, а широко назначавшаяся ранее при всех вариантах ИЗЛ иммуносупрессивная терапия оказалась неоправданной при многих заболеваниях. Действительно, при хроническом гиперсенситивном пневмоните, фибротическом варианте неспецифической интерстициальной пневмонии (в том числе в рамках системных заболеваний соединительной ткани), продвинутых стадиях легочного саркоидоза применение преднизолона и иммуносупрессивных препаратов не приводит к торможению фиброзного ремоделирования легочной ткани и значительно повышает риск респираторных инфекций и других нежелательных явлений [1].
М.Ю. Бровко. В начале XXI века для лечения идиопатического легочного фиброза, характеризующегося рентгенологической и гистологической картиной обычной интерстициальной пневмонии, были зарегистрированы два препарата с доказанным антифиброзным действием – нинтеданиб и пирфенидон [2,3]. Общность механизмов развития легочного фиброза при обычной интерстициальной пневмонии и других вариантах фиброзирующих ИЗЛ позволили предположить, что эти препараты могут найти применение и при других заболевания [4].
Нинтеданиб является низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназ, блокирующим важнейшие сигнальные пути фиброгенеза в легочной ткани, в которых участвуют фактор роста тромбоцитов (PDGF), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и фактор роста фибробластов (FGF) [5]. Первоначально этот препарат изучали при онкологических заболеваниях и применяли для лечения немелкоклеточного рака легкого, однако в 2014 году были завершены 52-недельные двойные слепые плацебоконтролируемые исследования INPULSIS-1 и INPULSIS-2, которые доказали способность препарата замедлять прогрессирование идиопатического легочного фиброза [2]. В целом в эти исследования были включены 1066 пациентов с идиопатическим легочным фиброзом, которых рандомизировали на группы нинтеданиба в дозе 150 мг два раза в день или плацебо. Первичной конечной точкой была ежегодная скорость снижения форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ). В обоих исследованиях в группе нинтеданиба она была примерно в два раза ниже, чем в группе плацебо (в исследовании INPULSIS-1 разница ежегодной скорости снижения ФЖЕЛ между группами составила 125,3 мл; p 
Рис. 1. Изменение ФЖЕЛ при лечении нинтеданибом или плацебо у больных идиопатическим легочным фиброзом в исследованиях INPULSIS.
В 2018 г. после завершения двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования SENCSIS была подтверждена эффективность назначения нинтеданиба при прогрессирующем поражении легких в рамках системной склеродермии (ССД) [6]. В исследование были включены 576 больных, которых рандомизировали на группы нинтеданиба в дозе 150 мг два раза в день внутрь или плацебо. Первичная конечная точка была такой же, как в исследованиях INPULSIS. Лечение нинтеданибом достоверно задерживало развитие фиброза у больных ССД, а разница ежегодной скорости снижения ФЖЕЛ между двумя группами составила 41,0 мл в пользу нинтеданиба (р=0,04; рис. 2).
Рис. 2. Изменение ФЖЕЛ при лечении нинтеданибом или плацебо у больных ССД с поражением легких в исследовании SENCSIS.
П.И. Новиков. ССД – это аутоиммунное заболевание, в основе которого лежат генерализованная микроангиопатия и активация процессов фиброгенеза. На ранних стадиях заболевание проявляется кожными изменениями в виде плотного отека пальцев и синдромом Рейно, которые могут не сопровождаться ухудшением общего состояния или признаками поражения внутренних органов (в том числе одышкой), поэтому пациенты зачастую не сразу обращаются за медицинской помощью. В связи с этим ССД нередко диагностируют поздно, когда патологические изменения в органах необратимы, а лечение менее эффективно. По данным канадского регистра, у 408 пациентов диагноз ССД был установлен в среднем через 6,0 лет после развития феномена Рейно и через 2,7 года после появления первых «внекожных» проявлений [7]. В России ССД диагностировали через 2,0–2,7 года после появления феномена Рейно при диффузной форме заболевания [8]. При этом результаты крупного исследования (n=5860) показали, что смертность пациентов с ССД достигает 68 на 1000 человек в год [9]. Таким образом, своевременная диагностика ССД представляет собой сложную, но очень важную задачу для врача. Примерно у 75% больных уже в первые годы заболевания выяв ляют интерстициальное поражение легких, характеризующееся медленным прогрессирующим течением с исходом в фиброз разной степени тяжести [10]. Л.В. Теплова и соавт. с помощью компьютерной томографии высокого разрешения выявили признаки поражения интерстиция легких у 82% из 138 пациентов с ССД [11].
Лечение ИЗЛ в рамках ССД обычно начинают с иммуносупрессивных препаратов, в частности циклофосфамида [12]. В многоцентровом, проспективном, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании лечение цифлофосфамидом внутривенно в течение 6 мес с последующей заменой на азатиоприн привело к увеличению ФЖЕЛ на 4,2% по сравнению с контролем [13], что указывало на способность препарата замедлять прогрессирование поражения легких при этом заболевании. Тем не менее, через 2 года после начала 12-месячной иммуносупрессивной терапии было выявлено ухудшение ФЖЕЛ и рентгенологической картины [14].
В рандомизированном, двойном слепом 24-месячном исследовании микофенолат мофетил в дозе 3000 мг/сут у больных ССД с поражением легких не отличался от циклофосфамида в дозе 2 мг/кг/сут внутрь по эффективности, но имел преимущества по переносимости [15]. Результаты небольших неконтролируемых исследований свидетельствуют о том, что ритуксимаб может улучшить течение ИЗЛ у больных ССД [16]. Недавно эффективность и безопасность ритуксимаба были изучены у 254 больных ССД (у 58% из них имелось ИЗЛ), получавших лечение в центрах, которые входят в программу EUSTAR (в Российской Федерации – НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой и клиника им. Е.М. Тареева). Контрольную группу составили 9575 подобранных пациентов с ССД, которым проводилось лечение другими препаратами. Хотя ритуксимаб вызывал улучшение фиброза кожи, он не оказывал существенного влияния на динамику ФЖЕЛ или диффузионной способности по оксиду углерода (DLCO).
В целом приведенные данные свидетельствуют о том, что иммуносупрессивные препараты, в том числе циклофосфамид, микофенолат мофетил и ритуксимаб, позволяют стабилизировать течение ИЗЛ у части, но далеко не у всех больных ССД, что определяет необходимость применения других подходов к лечению, прежде всего с использованием препаратов, обладающих антифиброзной активностью.
С.В. Моисеев. Особенно трудным является ведение пациентов с поражением легких в рамках ССД, у которых легочный фиброз прогрессирует несмотря на адекватную иммуносупрессивную терапию. Приводим клиническое наблюдение:
Л.А. Акулкина. Пациентка А., 50 лет. С 35 лет отмечает онемение и посинение пальцев рук на холоде. Диагностирован синдром Рейно. В 2010 г. в возрасте 40 лет появились малопродуктивный кашель и одышка при физической нагрузке. По месту жительства респираторная симптоматика трактовалась как проявление инфекционного процесса, в связи с чем периодически проводились антибактериальная терапия, инфузии эуфиллина без существенного эффекта. В 2014 г. при мультиспиральной компьютерной томография органов грудной клетки (МСКТ) выявлены признаки интерстициальной пневмонии, однако какая-либо терапия назначена не была, а дыхательная недостаточность постепенно нарастала. При контрольной МСКТ через полтора года в обоих легких, преимущественно в нижних долях, определялись участки фиброза и «сотового легкого» на фоне значительных интерстициальных изменений по типу «матового стекла» с утолщением и уплотнением легочного интерстиция и междольковых перегородок (более выражено в периферических отделах), а также внутригрудная лимфаденопатия верхней паравазальной, ретрокавальной, трахеобронхиальных и бифуркационной групп до 13 мм. Обратилась к фтизиатру, который исключил туберкулез органов дыхания. В 2016 г. в возрасте 46 лет впервые госпитализирована в клинику им. Е.М. Тареева. При осмотре обращали на себя внимание изменения кожи с формированием «кисетного рта», плотный отек пальцев рук, синдром Рейно с дигитальными язвами. При обследовании выявлены антинуклеарный фактор (АНФ) в титре 1:1280, положительные антитела к цитоплазматическому антигену SS-A (Ro), резкоположительные антитела к топоизомеразе I Scl-70. ФЖЕЛ была снижена до 74%, а DLСО – до 58%. При эхокардиографии выявлены умеренные признаки легочной гипертензии с повышением систолического давления в легочной артерии до 45 мм рт. ст. Сочетание характерных кожных изменений, синдрома Рейно, изменений в легких по типу прогрессирующего фиброзирующего заболевания легких (утолщение, деформация внутридолькового и междолькового легочного интерстиция, участки кистозной трансформации легочной ткани, уменьшение нижних долей легких в размерах, наличие тракционных бронхоэктазов, уплотнение легочной ткани по типу «матового стекла» в субплевральных и базальных отделах обоих легких) и серологических маркеров позволило диагностировать ССД с поражением легких. Начата комбинированная иммуносупрессивная терапия циклофосфамидом в дозе 800 мг внутривенно ежемесячно в течение 5 месяцев, пероральный прием преднизолона 10 мг/сут и гидроксихлорохина 200 мг/сут. В результате терапии отмечены уменьшение одышки и кашля, повышение толерантности к физическим нагрузкам, однако каждая инфузия циклофосфамида сопровождалась инфекционными осложнениями. Тем не менее, при МСКТ через 6 мес наблюдалась умеренная отрицательная динамика в виде нарастания интерстициальных фиброзных изменений в легких. Циклофосфамид был заменен на микофенолат мофетил, а терапия преднизолоном продолжена в прежней дозе. Увеличить дозу микофенолата мофетила до целевой не удалось в связи с развитием стойкой диареи, поэтому препарат был отменен. В декабре 2016 г. начаты инфузии ритуксимаба. В результате лечения наблюдался некоторый положительный клинический эффект в виде уменьшения одышки и выраженности синдрома Рейно, повышения толерантности к физическим нагрузкам. В мае 2017 г. лабораторные признаки активности заболевания отсутствовали, а при МСКТ выявлено уменьшение выраженности изменений по типу «матового стекла» в обоих легких, однако площадь фиброзных изменений несколько увеличилась. С учетом полной деплеции CD19+ B-лимфоцитов в периферической крови повторное введение ритуксимаба было решено отложить. В апреле 2018 г. рентгенологическая картина и функциональные легочные показатели без динамики. Отмечено нарастание числа CD19+ В-лимфоцитов до 0,8%, в связи с чем проведена очередная инфузия ритуксимаба 1 г. В мае 2019 года функция легких оставалась относительной стабильной (ФЖЕЛ 67%, DLCO 46%), однако при МСКТ отмечено нарастание уплотнения легочной ткани по типу «матового стекла». Выполнено очередное введение ритуксимаба 1 г. При обследовании в декабре того же года клиническое состояние пациентки стабильно, признаков активности ССД нет, однако выявлено нарастание фиброзных изменений легочной ткани при отсутствии существенной динамики ФЖЕЛ и DLCO. В настоящее время обсуждается возможность назначения нинтеданиба.
М.Ю. Бровко. История заболевания пациентки де монстрирует недостаточную эффективность применявшихся иммуносупрессивных лекарственных препаратов – несмотря на лечение в течение 3 лет отмечено снижение показателей легочной вентиляции, в том числе ФЖЕЛ на 10% и DLCO на 12%. В этом случае оправдано применение антифибротической терапии, так как в исследовании SENCSIS лечение нинтеданибом у таких больных позволило замедлить нарастание респираторного дефицита у пациентов с ССД практически вдвое [6].
В.И. Шоломова. Опубликованные в 2019 г. результаты 52-недельного двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования INBUILD подтвердили эффективность терапии нинтеданибом при практически полном спектре фиброзирующих ИЗЛ, не относящихся к ИЛФ. В исследовании приняли участие 663 пациента из 15 стран, включая Российскую Федерацию. Критериями включения были признаки интерстициального фиброза с вовлечением более 10% легочной паренхимы по данным МСКТ органов грудной клетки в сочетании с признаками прогрессирования заболевания за предыдущие 24 мес (нарастание рентгенологических изменений, снижение ФЖЕЛ, усугубление респираторной симптоматики) несмотря на иммуносупрессивную терапию. Лечение нинтеданибом 150 мг два раза в сутки и плацебо получали пациенты с гиперсенситивным пневмонитом, идиопатической неспецифической интерстициальной пневмонией, неклассифицируемой интерстициальной пневмонией, поражениями легких, ассоциированными с различными системными заболеваниями соединительной ткани (в том числе ССД, ревматоидным артритом), профессиональными заболеваниями и саркоидозом. У большей части пациентов (62,1%) имелись рентгенологические изменения, соответствующие паттерну обычной интерстициальной пнев монии.
А.Ш. Янакаева. Больная К., 65 лет. В 2014 г. в возрасте 60 лет появился постоянный сухой кашель, однако к врачу не обращалась. В январе 2016 г. при диспансеризации впервые выявлены патологические признаки на рентгенограммах легких. При МСКТ обнаружены изменения по типу «матового стекла» в базальных отделах обоих легких, увеличение внутригрудных лимфатических узлов до 14 мм. Признаков дыхательной недостаточности не выявлено. ФЖЕЛ составила 110%, однако исследование диффузионной способности не проводилось. При эхокардиографии без существенных отклонений. Диагностирована идиопатическая интерстициальная пневмония. Проводилась терапия преднизолоном 25 мг/сут и ацетилцистеином 600 мг/сут. При контрольной МСКТ через 6 мес положительной динамики не наблюдалось, сохранялся сухой кашель. Рекомендовано продолжить прием преднизолона в дозе 15 мг/сут.
В апреле 2017 г. госпитализирована в Клинику им. Е.М. Тареева с жалобами на мучительный сухой кашель, слабость, умеренную одышку. В базальных отделах обоих легких выслушивалась крепитация. ФЖЕЛ – 91%, DLСО – 67%. Рентгенологически определялась картина неспецифической интерстициальной пневмонии. По сравнению с предыдущим исследованием отмечено нарастание фиброзных изменений, в то время как выраженность зон «матового стекла» существенно не изменилась (рис. 4). При иммунологическом исследовании обнаружено повышение титра АНФ до 1:320, слабоположительный титр SS-A. Неоднократно осматривалась ревматологом, данных за какое-либо системное заболевание соединительной ткани не было. Диагностирована интерстициальная пневмония с аутоиммунными признаками [18]. Продолжена терапия преднизолоном в дозе 20 мг/сут, к которому был добавлен микофенолат мофетил в дозе 2000 мг/сут. В ноябре 2017 г. отмечено уменьшение площади интерстициальных изменений по типу «матового стекла» при усилении выраженности тракционных бронхоэктазов. Несмотря на проводимую иммуносупресивную терапию вентиляционная функция продолжала снижаться, в том числе ФЖЕЛ до 82% и DLСО до 61%. С учетом неэффективности иммуносупрессивной терапии и соответствия пациенки критериям отбора в исследование INBUILD в декабре 2017 г. начато лечение нинтеданибом в дозе 150 мг два раза в сутки в сочетании с преднизолоном в дозе 10 мг/сут. На фоне 2-летней терапии нинтеданибом впервые отмечена стабилизация показателей функции внешнего дыхания: в сентябре 2019 г. ФЖЕЛ составила 81%, а DLСО – 59%. При МСКТ выраженность фиброзных изменений не изменилась, в связи с чем терапию антифиброзным препаратом решено продолжить.
Рис. 4. МСКТ органов грудной клетки пациентки К.
С.В. Моисеев. Представленные истории болезни демонстрируют варианты неблагоприятного фиброзирующего течения ИЗЛ, отличных от идиопатического легочного фиброза. Обеим пациенткам показана длительная терапия антифиброзным лекарственным препаратом – нинтеданибом в дозе 150 мг два раза в сутки. Результаты плацебо-контролируемых клинических исследований свидетельствуют о том, что лечение этим препаратом оказывает благоприятное влияние на различные фиброзирующие заболевания легких. Очевидно, что лучших результаты терапии можно ожидать у второй пациентки, учитывая отсутствие системного заболевания. Однако и первой больной назначение нинтеданиба также показано, так как неблагоприятный прогноз в первую очередь определяется поражением легких и прогрессирующей дыхательной недостаточности.
Необходимость лечения нинтеданибом должна быть подтверждена в лечебном учреждении, занимающемся изучением ИЗЛ и имеющем опыт ведения таких пациентов. Нинтеданиб переносится удовлетворительно и обычно не вызывает тяжелые нежелательные реакции, поэтому препарат может применяться под наблюдением врача поликлиники. Био химические показатели целесообразно контролировать ежемесячно в течение первых трех месяцев после начала лечения, а затем ежеквартально.