… грибковые инфекции не щадят ни младенцев, ни лиц пожилого возраста. По данным ВОЗ, каждый 5-й житель нашей планеты страдает каким-либо грибковым заболеванием.
Увеличение разработки, производства и внедрения в клиническую практику большого количества новых антимикотиков было обусловлено в последние годы потребностью в них врачей практически всех специальностей в связи с ростом числа различных грибковых заболеваний. Этому способствовало увеличение факторов риска развития микозов у пациентов – активное и порой бесконтрольное использование антибиотиков широкого спектра действия, глюкокортикоидных и иммуносупрессивных препаратов, длительное нахождение в палатах интенсивной терапии, включающее проведение интубации и длительной искусственной вентиляции легких, постановку центральных венозных катетеров, парентеральное питание. Кроме того, грибковые инфекции легко развиваются и прогрессируют у больных с нейтропениями, иммунодефицитами, эндокринными заболеваниями (особенно сахарным диабетом), частота которых также увеличилась в последние годы.
Таким образом, группами высокого риска по развитию микозов являются беременные женщины, недоношенные и новорожденные дети, пациенты палат интенсивной терапии, онкогематологические и онкологические больные, больные с иммунодефицитными состояниями, в том числе с нейтропенией, больные после трансплантации органов и полостных операций, с ожогами, пациенты, страдающие сахарным диабетом.
Противогрибковая терапия в каждом случае должна проводиться дифференцированно с учетом цели (лечение или профилактика), состояния иммунного статуса больного (иммунокомпрометированные или без иммунодефицита) и места проведения лечения (в стационаре или амбулаторных условиях). При этом выбор антимикотика определяется спектром его противогрибкового действия с учетом эффективности, биодоступности, безопасности препарата, а также возможного взаимодействия с другими препаратами и доступности для пациента. Противогрибковые препараты можно использовать наружно (местно), можно проводить монотерапию одним системным антимикотиком (ступенчатую терапию – со сменой методов введения препарата внутривенно, затем per os или монотонную терапию – с постоянным одним методом введения), можно использовать комбинацию нескольких системных антимикотиков. В редких случаях по жизненным показаниям при неэффективности проводимой терапии возможно применение флуконазола (дифлюкана) с препаратами колониестимулирующих факторов.
Спектр антимикотического действия препаратов
К амфотерицину В чувствительны большинство дрожжеподобных, плесневых и других грибов: Aspergillus, Blastomyces, Candida, Cryptococcus и др. Причем чувствительность грибов Candida неодинаковая. Так, C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis чувствительны, C. glabrata и C.krusei проявляют промежуточную чувствительность, а C. lusitaniae – резистентны.
К кетоконазолу чувствительны большинство возбудителей дерматомикозов, а также некоторые другие грибы: Candida, Cryptococcus, Epidermophyton, Microsporum, Pityrosporum, Trichophyton и др.
Флуконазол оказывает действие на Candida, Cryptococcus, Epidermophyton, Microsporum, Sporothrix, Trichophyton, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma и др. Чувствительность к флуконазолу, так же, как и к амфотерицину В, у грибов Candida различна: C. albicans, tropicalis, parapsilosis, lusitaniae – чувствительны, C. glabrata – проявляют дозозависимую чувствительность, а C.krusei – резистентна.
К интраконазолу чувствительны Aspergillus, Candida, Cryptococcus, Paracoccidioides, Blastomyces, Epidermophyton, Microsporum, Sporothrix, Trichophyton, Histoplasma. Из грибов рода Candida чувствительны к препарату C. albicans, tropicalis, parapsilosis, lusitaniae, а C. glabrata и C.krusei – проявляют дозозависимую чувствительность или резистентность.
Тербинафин активен преимущественно в отношении возбудителей дерматомикозов Epidermophyton, Microsporum, Sporothrix, Pityrosporum, Trichophyton, Candida.
Амфотерицин В отличается высокой токсичностью. на воне применения даже обычных терапевтических доз препарата у 50-80% больных отмечаются озноб, лихорадка, головная боль, тошнота, иногда рвота9особенно при первых вливаниях). Возможны также судороги, падение артериального давления, кишечные кровотечения. Выраженность этих проявлений возможно уменьшить при одновременном использовании Н1-гистаминоблокаторов (антигистаминных препаратов), которые назначают до, через 3 часа после начала и в конце введения препарата. если такая терапия неэффективна, то в начале каждого вливания в инфузионную систему вводят гидрокортизон.
Регистрируется также токсическое воздействие на другие органы и системы. Это гепатотоксичность (характеризуется транзиторным повышением трансамина и щелочной фосфатазы), миелотоксичность (в виде гемолиза, анемии и тромбоцитопении), нефротоксичность (возможно развитие интерстициального нефрита, тубулярного ацидоза и повышение уровня мочевины и креатинина в сыворотки крови). При умеренном увеличении биохимических показателей целесообразно изменять режим введения препарата, увеличивая интервалы между введениями. При отсутствии эффекта или значительном повышении биохимических параметров лечение препаратом следует прекратить до полной их нормализации.
Следующим нежелательными эффектами при назначении амфотерицина В являются метаболические нарушения – снижение уровня калия и магния в сыворотке крови. Гипокалиемия может быть выраженной и приводить к нарушению функции миокарда с развитием аритмий и миокардиодистрофий с соответствующими изменениями на электрокардиограмме. иногда лечение осложняется химическим тромбофлебитом, вероятность которого снижается при добавлении гепарина непосредственно перед введением амфотерицина В. При интратекальном введении антибиотика возможны нейротоксические реакции в виде парезов, тремора и судорог. При использовании липосомальных форм амфотерицина В побочные эффекты встречаются значительно реже. Пациенты отмечают тошноту, рвоту, умеренные головные боли, возможны также нарушение функции почек, повышение печеночных ферментов и гипокалиемия. развитие флебитов не зарегистрировано.
При терапии кетоконазолом возможно развитие побочных реакций: дисфункции желудочно-кишечного тракта, гепатотоксичности (вплоть до токсического гепатита), нарушения со стороны центральной нервной системы (сонливости, головокружения, головной боли), дисфункции эндокринной системы (гинекомастии, олигоспермии, снижения уровня тестостерона, нарушения функции надпочечников). При возникновении побочных реакций дозу препарата уменьшают или полностью отменяют.
Флуконазол обычно хорошо переносится. И побочных эффектов наиболее распространенными считаются проявления со стороны желудочно-кишечного тракта, которые возникают при приеме препарата per os в максимальных дозах. К ним относятся тошнота и чувство дискомфорта, которые исчезают самостоятельно. Еще реже встречаются головная боль, сыпь, рвота, боль в животе и диарея.
Терапия интраконазолом может сопровождаться развитием таких побочных реакций, как нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта, головные боли, головокружения, лихорадка, аллергические высыпания на коже, которые проходят самостоятельно после отмены препарата. Повышение уровня трансаминаз отмечается реже, чем при использовании кетоконазола, и требует контроля за биохимическими показателями.
Нежелательные явления при терапии вориконазолом могут выражаться в виде нарушения зрения (расплывчатость восприятия образов, цветовые нарушения, фотофобия), гепатотоксичности (повышение уровня трнсаминаз), возможны также кожные сыпи и фотосенсибилизация.
На фоне лечения тербинафином возникают нарушения функции желудочно-кишечного тракта, кожные реакции, нарушения вкусовых ощущений, которые восстанавливаются после окончания лечения, гепатобилиарная дисфункция, требующая прекращение лечения, и гематологические изменения, в связи, с чем необходим контроль гемограммы.
При терапии каспофунгином побочные реакции возникают редко и проявляются раздражением в местах введения препарата, повышением температуры тела, тошнотой, возможны повышение активности трансаминаз и щелочной фосфатазы, гипокалиемия и эозинофилия.
Современные антимикотики: выбор, основанный на доказательствах
Эффективное лечение грибковых инфекций (микозов) остается одной из наиболее актуальных и не до конца решенных задач современного здравоохранения. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) каждый третий житель планеты страдает микозами, а 90% людей хотя бы раз в жизни сталкивались с грибковым заболеванием. Частота возникновения данных заболеваний неуклонно повышается: каждые 10 лет число пациентов увеличивается в 2,5 раза (Климко Н.Н., 2007).
Грибковые поражения кожи в общей структуре дерматологических нозологий занимают 2-е место после пиодермий (Михайлец Н.В., 2010; Михайлец Н.В., Святенко Т.В., 2010). Частота онихомикозов составляет около 50% всех грибковых заболеваний кожи. (Коляденко В.Г., Заплавская Е.А., 1999). Каждое десятое обращение к дерматологу связано именно с этими заболеваниями. В Украине за последние 10 лет заболеваемость микозом стоп возросла в 2,3 раза. В некоторых социальных группах (военнослужащие, спортсмены, шахтеры) микоз стоп выявляют с частотой 20–50%, у ликвидаторов аварии на ЧАЭС — 42,7% (Бойко С.Ю., 2002).
В числе основных причин, вызывающих такое широкое распространение заболеваний данной группы, рассматриваются:
Лечение грибковых заболеваний требует комплексного подхода, который включает как топическую, так и системную терапию. Комбинированную терапию применяют в целях повышения эффективности системных препаратов, сокращения сроков терапии, профилактики рецидивов заболевания. Комбинированная терапия в настоящее время считается наиболее эффективным методом лечения грибковых заболеваний (Кутасевич Я.Ф., 2000).
Сегодня антимикотики — одна из наиболее многочисленных групп дерматологических препаратов. Выделяют следующие группы противогрибковых лекарственных средств, применяемых в лечении грибковых заболеваний кожи и ее придатков:
Наиболее значимой проблемой, которая существенно ограничивает использование антимикотиков группы азолов, является увеличение числа резистентных штаммов грибов. Резистентность к тербинафину, имеющему другую химическую структуру, развивается значительно медленнее, и на данный момент большинство штаммов грибов восприимчивы к нему (Roberts D.T., 1997).
Одна из наиболее перспективных групп антимикотических средств — препараты группы аллиламинов. Наиболее хорошо изученным и имеющим многолетний опыт применения является представитель группы аллиламинов — тербинафин (препарат Экзифин ® компании « Dr. Reddy`s Laboratories Ltd »).
Тербинафин, открытый в 1983 г., относится к противогрибковым препаратам из группы аллиламинов. Он является производным нафтифина, от которого отличается замещением фенильного кольца трет-бутил ацетиленом в боковой цепи молекулы. Эта замена обеспечивает в 10–100 раз более высокую активность тербинафина in vitro по сравнению с нафтифином и, как следствие, большую клиническую эффективность препарата (Терехова Ю.Б. и соавт., 2010).
Эффективность тербинафина обусловлена механизмом его действия, который отличается от других противогрибковых препаратов. В основе противогрибкового эффекта большинства антимикотиков лежит воздействие на цитоплазматические мембраны клеток грибов за счет блокады синтеза их основного компонента — эргостерола. Тербинафин начинает действовать на более раннем этапе: подавляя скваленэпоксидазу в клеточной мембране гриба, он нарушает ранний этап синтеза эргостерола. Таким образом, механизм действия тербинафина на грибковые клетки является двухкомпонентным: препарат обладает фунгистатическими и фунгицидными свойствами. Фунгистатическое действие обусловлено подавлением синтеза эргостерола, вследствие чего нарушается целостность цитоплазматической мембраны грибковой клетки, а сама клетка утрачивает способность расти и развиваться. Фунгицидное действие препарата обусловлено накоплением в клетке скваленов (за счет ингибирования фермента скваленэпоксидазы). Сквалены, накапливаясь в клетке гриба, экстрагируют из клеточной мембраны липидные компоненты. Накапливающиеся внутри клетки липидные гранулы, постепенно увеличиваясь в объеме, разрывают цитоплазматические мембраны, реализуя таким образом фунгицидное действие препарата. При приеме внутрь тербинафин эффективен в отношении возбудителей дерматомикозов (Trichophyton, например Т. rubrum, Т. mentagrophetes, Т. verrusonum, Т. violaceum, а также Microsporum canis, Epidermophyton floccosum). При местном применении тербинафин также эффективен по отношению к дрожжеподобным грибам рода Candida (в основном Candida albicans), а также в отношении Pityrоsporum orbiculare (Malassezia furtur) — возбудителя отрубевидного (разноцветного) лишая. Препарат проявляет фунгицидный эффект даже в очень низких концентрациях. Одним из важнейших свойств является то, что минимальная ингибирующая и минимальная фунгицидная концентрации практически одинаковы.
Эффективность препарата Экзифин ® подтверждается многолетним опытом клинического применения для лечения микозов у взрослых и детей, а также многочисленными публикациями о результатах клинического применения Экзифина ® для лечения пациентов с микозами стоп и онихомикозами, а также пациентов с сочетанной патологией. Исследования препарата Экзифин ® (компания « Dr. Reddy`s Laboratories Ltd ») проводились в дерматологических диспансерах Донецка (Городской клинический кожно-венерологический диспансер № 1) и Киева (Дерматовенерологический диспансер № 2) (Быцань О., 2002).
В кожно-венерологическом диспансере № 1 Донецка лечение Экзифином получали 63 пациента с онихомикозом. Возраст пациентов составлял от 4 до 73 лет. Давность заболевания — от 5 мес до 40 лет. Диагноз у всех больных был подтвержден микроскопически, и у 46 — культурально (получен рост Trichophyton rubrum). Поражение ногтевых пластин стоп отмечали у 48 пациентов, кистей — у 9, стоп и кистей — у 6. Взрослые получали Экзифин ® по 250 мг ежедневно, дети с массой тела до 20 кг — 62,5 мг, 20–40 кг — 125 мг, более 40 кг — 250 мг. Продолжительность лечения составила 2–4 мес. Результаты исследования свидетельствуют о том, что Экзифин ® является высокоэффективным препаратом при лечении больных онихомикозом, обусловленным Trichophyton rubrum. Препарат обладает хорошим профилем безопасности, а сравнительно невысокая стоимость позволяет применять его у пациентов различных слоев населения. Все пациенты терапию Экзифином переносили хорошо (Куценко И.В., 2002).
В дерматологическом диспансере № 2 Киева под наблюдением находились 42 пациента (22 мужчины и 20 женщин) в возрасте 18–53 лет. У 18 больных (10 мужчин и 8 женщин) был определен микоз стоп без поражения ногтей. У 24 пациентов (12 мужчин и 12 женщин) поражение кожи стоп сочеталось с онихомикозом. Диагноз микоза у всех больных подтвержден микроскопическими и культуральными исследованиями. Длительность заболевания — от 1 года до 19 лет. Пациентам с поражением только кожи назначали Экзифин ® 250 мг 1 раз в сутки внутрь на протяжении 16 дней; отслойку по Ариевичу — 2 раза в неделю; мыльные промывания и содовые ванночки — ежедневно в течение 10 дней; обработку очагов поражения 1% кремом Экзифин ® — 1 раз в сутки в течение 3 нед. Пациентам с онихомикозом системное лечение продлевали до 3 мес. Ногтевые пластинки размягчали пастой, содержащей 50% мочевины, с последующим их удалением специальными бурами. После удаления ногтевой пластинки ногтевое ложе обрабатывали 1% кремом Экзифин ® 2 раза в сутки на протяжении всего курса лечения системным антимикотиком.
Результаты вышеописанных клинических исследований свидетельствуют о высокой эффективности и безопасности применения тербинафина в виде препарата Экзифин ® в лечении микозов (в том числе хронических, а также сочетанных онихо- и дерматомикозов). Наряду с подтвержденной терапевтической эффективностью и безопасностью ценовая доступность данного препарата создает дополнительное потребительское преимущество для пациента.
Таким образом, препарат Экзифин ® (тербинафин, « Dr. Reddy`s Laboratories Ltd ») является высокоэффективным препаратом для лечения грибковых поражений (дермато- и онихомикозов), а также сочетания этих заболеваний. Данные об успешном опыте клинического применения Экзифина ® отражены в многочисленных научных публикациях. Препарат имеет хороший профиль безопасности, опыт клинического применения характеризуется минимальным количеством побочных эффектов. Особенности фармакодинамики Экзифина ® (эпидермо- и онихотропность) обеспечивают высокую эффективность препарата в лечении различных видов микозов. Фармакокинетические характеристики препарата (достижение стабильной концентрации через 10–14 дней и пролонгированный период полувыведения) являются оптимальными для терапии микозов, поскольку позволяют проводить более короткие курсы терапии, сохраняя при этом необходимую концентрацию препарата в пораженных тканях. Альтернативные пути метаболизма тербинафина практически нивелируют возможность генетически обусловленной неэффективности препарата у пациентов с наследственными особенностями ферментативной системы цитохрома Р450. Это преимущество также сводит к минимуму риск нежелательных лекарственных взаимодействий. Его хорошая переносимость, наличие топических и пероральных лекарственных форм, удобство в применении позволяют считать этот препарат одним из наиболее перспективных в терапии микозов.
Суммируя вышесказанное, очевидно, что препарат Экзифин ® — хорошо изученное, высокоэффективное, безопасное и экономически доступное средство для лечения различных видов микозов, — это дает провизору и фармацевту веские основания уверенно пользоваться им в качестве надежного инструмента фармацевтической опеки посетителей своей аптеки ( алгоритм ).
Алгоритм беседы провизора с посетителем аптеки
В последние несколько дней вы контактировали с людьми или животными, имеющими заболевания кожи?
Да
Нет
Необходимо обработать пораженный участок кожи антисептиком, затем нанести крем с противогрибковым действием (тербинафин — например Экзифин (Dr. Reddy`s Laboratories Ltd).
Если в течение 3 дней состояние не улучшится, необходимо обратиться к врачу!
Принимаете ли Вы в данное время какие-либо из перечисленных лекарственных средств:
Вам необходимо проконсультироваться с лечащим врачом относительно возможности развития микоза вследствие приема препаратов либо как следствие травмы
Были ли у Вас в последнее время нарушения гигиенического режима (невозможность проведения водных процедур, ношение тесной обуви), посещали ли Вы в последние время бассейны, душевые в спортивных клубах и т.п.?
Да
Если микоз — следствие приема препаратов — необходима коррекция лечения, либо при невозможности их отмены — дополнительное назначение топикальных антимикотиков. Можно рекомендовать (тербинафин — например Экзифин (Dr. Reddy`s Laboratories Ltd )
Если поражение кожи не связано с приемом препаратов или травмой — необходима консультация врача-дерматолога для уточнения диагноза и назначения лечения
Для облегчения состояния показано применение топикального антимикотика (тербинафина — например Экзифина (Dr. Reddy`s Laboratories Ltd).
Если в течение 3 дней состояние не улучшится — необходимо обратиться к врачу!
Список использованной литературы
1. Климко Н.Н. Микозы: диагностика и лечение: Руководство для врачей. — М.: Премьер МТ, 2007. — 336 с.
2. Мікози: епідеміологія, клініка, лікування: Метод. рекомендації. — К.: МОЗ України, 1999.— 16 с.
3. Михайлец Н.В., Святенко Т.В. Рациональные подходы к выбору местного антимикотического средства. Український журнал дерматології, венерології, косметології. — 2010. — № 1 (36). — 70–75 с.
7. Глухенький Б.Т., Заруцкая Н.П., Волосюк И.В. Дерматофиты — основные возбудители онихомикозов // Проблемы медицины. — 1999. — № 5 (9–10). — С. 44–45.
8. Мікози: епідеміологія, клініка, лікування: Метод. рекомендації. — К.: МОЗ України. — 1999. — 16 с.
9. Кутасевич Я.Ф. Современная стратегия лечения онихомикозов // Журн. дерматологии и венерологии. — 2000. — № 1 (9). — С. 58–61.
10. Гафаров М. М., Петрова Т. Л., Капулер О. М. Использование Экзифина при лечении больных микозами стоп в сочетании с антимикотиком Бифосином для наружного лечения // Успехи медицинской микологии. — 2003. — Т. 2. — С. 43–45.
11. Кошкин С. В., Зонов О. А., Черных Т. В. Применение Экзифина для лечения микозов стоп и онихомикозов // Успехи медицинской микологии. — 2003. — Т. 2. — С. 73–74.
12. Файзулина Е. В., Глушко Н. И. Лечение онихомикоза Экзифином // Успехи медицинской микологии. — 2003. — Т. 2. — С. 42–43.
13. Быцань О. Крем Экзифин в лечении грибковых заболеваний кожи // Здоровье Украины. — № 5. — 2002.
14. Куценко И. В. Онихомикоз: лечение и профилактика // Здоровье Украины. — № 6. — 2002.
15. Бойко С. Ю. Опыт применения препарата Экзифин в комплексном лечении микозов стоп // Здоровье Украины. — № 10–11. — 2002.
17. Компендиум 2011 — лекарственные препараты (2011) Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. К.: МОРИОН. — 2270 с.
18. Roberts D.T. The clinical efficacy of terbinafine in the treatment of fungal infections of nails // Rev. Contemp. Pharmacother. — 1997. — V. 8. — P. 135–144.
Информация для профессиональной деятельности медицинских и фармацевтических работников
Противогрибковые препараты, или антимикотики, представляют собой достаточно обширный класс разнообразных химических соединений, как природного происхождения, так и полученных путем химического синтеза, которые обладают специфической активностью в отношении патогенных грибов. В зависимости от химической структуры они разделяются на несколько групп, отличающихся по особенностям спектра активности, фармакокинетике и клиническому применению при различных грибковых инфекциях (микозах).
Классификация противогрибковых препаратов
Амфотерицин В липосомальный
Для системного применения
Для местного применения
Для системного применения
Для местного применения
Препараты разных групп:
Для системного применения
Для местного применения
Необходимость в использовании противогрибковых препаратов в последнее время существенно возросла в связи с увеличением распространенности системных микозов, включая тяжелые угрожающие жизни формы, что обусловлено, прежде всего, возрастанием числа пациентов с иммуносупрессией различного происхождения. Имеет значение также более частое проведение инвазивных медицинских процедур и использование (нередко неоправданное) мощных АМП широкого спектра действия.
Полиены
К полиенам, которые являются природными антимикотиками, относятся нистатин, леворин и натамицин, применяющиеся местно и внутрь, а также амфотерицин В, используемый преимущественно для лечения тяжелых системных микозов. Липосомальный амфотерицин В представляет собой одну из современных лекарственных форм этого полиена с улучшенной переносимостью. Его получают путем инкапсулирования амфотерицина В в липосомы (пузырьки жира, образуемые при диспергировании в воде фосфолипидов), что обеспечивает высвобождение активного вещества только при соприкосновении с клетками гриба и интактность по отношению к нормальным тканям.
Механизм действия
Полиены, в зависимости от концентрации, могут оказывать как фунгистатическое, так и фунгицидное действие, обусловленное связыванием препарата с эргостеролом грибковой мембраны, что ведет к нарушению ее целостности, потере содержимого цитоплазмы и гибели клетки.
Спектр активности
Полиены обладают самым широким среди противогрибковых препаратов спектром активности in vitro.
Однако при местном применении (нистатин, леворин, натамицин) они действуют преимущественно на Candida spp.
Полиены активны также в отношении некоторых простейших — трихомонад (натамицин), лейшманий и амеб (амфотерицин В).
Фармакокинетика
Все полиены практически не всасываются в ЖКТ и при местном применении. Амфотерицин В при в/в введении распределяется во многие органы и ткани (легкие, печень, почки, надпочечники, мышцы и др.), плевральную, перитонеальную, синовиальную и внутриглазную жидкость. Плохо проходит через ГЭБ. Медленно экскретируется почками, 40% введенной дозы выводится в течение 7 дней. Период полувыведения — 24–48 ч, но при длительном применении может увеличиваться до 2 нед за счет кумуляции в тканях. Фармакокинетика липосомального амфотерицина В в целом менее изучена. Имеются данные, что он создает более высокие пиковые концентрации в крови, чем стандартный. Он практически не проникает в ткань почек (поэтому менее нефротоксичен). Обладает более выраженными кумулятивными свойствами. Период полувыведения в среднем составляет 4–6 дней, при длительном использовании возможно увеличение до 49 дней.
Раздражение кожи и слизистых оболочек, сопровождающееся ощущением жжения.
Амфотерицин В
Реакции на в/в инфузию: лихорадка, озноб, тошнота, рвота, головная боль, гипотензия. Меры профилактики: премедикация введением НПВС (парацетамол, ибупрофен) и антигистаминных ЛС (дифенгидрамин).
Местные реакции: боль в месте инфузии, флебит, тромбофлебит. Меры профилактики: введение гепарина.
Почки: нарушение функции — понижение диуреза или полиурия. Меры контроля: мониторинг клинического анализа мочи, определение уровня креатинина в сыворотке крови через день во время увеличения дозы, а затем не реже двух раз в неделю. Меры профилактики: гидратация, исключение других нефротоксичных ЛС.
Печень: возможен гепатотоксический эффект. Меры контроля: клинический и лабораторный (активность трансаминаз) мониторинг.
Нарушения электролитного баланса: гипокалиемия, гипомагниемия. Меры контроля: определение концентрации электролитов сыворотки крови 2 раза в неделю.
Гематологические реакции: чаще всего анемия, реже лейкопения, тромбоцитопения. Меры контроля: клинический анализ крови с определением числа тромбоцитов 1 раз в неделю.
ЖКТ: боль в животе, анорексия, тошнота, рвота, диарея.
Нервная система: головная боль, головокружение, парезы, нарушение чувствительности, тремор, судороги.
Аллергические реакции: сыпь, зуд, бронхоспазм.
Амфотерицин В липосомальный
По сравнению со стандартным препаратом реже вызывает анемию, лихорадку, озноб, гипотензию, менее нефротоксичен.
Первичный амебный менингоэнцефалит, вызванный N. fowleri.
Амфотерицин В липосомальный
Тяжелые формы системных микозов (см. амфотерицин В) у пациентов с почечной недостаточностью, при неэффективности стандартного препарата, при его нефротоксичности или некупируемых премедикацией выраженных реакциях на в/в инфузию.
Противопоказания
Для всех полиенов
Аллергические реакции на препараты группы полиенов.
Дополнительно для амфотерицина В
Нарушения функции печени.
Нарушения функции почек.
Все противопоказания относительны, поскольку амфотерицин В практически всегда применяется по жизненным показаниям.
Предупреждения
Аллергия. Данные о перекрестной аллергии ко всем полиенам отсутствуют, однако у пациентов с аллергией на один из полиенов другие препараты данной группы следует применять с осторожностью.
Беременность. Амфотерицин В проходит через плаценту. Адекватные и строго контролируемые исследования безопасности полиенов у человека не проводились. Однако в многочисленных сообщениях о применении амфотерицина В на всех стадиях беременности неблагоприятного влияния на плод не зарегистрировано. Рекомендуется применять с осторожностью.
Кормление грудью. Данные о проникновении полиенов в грудное молоко отсутствуют. Неблагоприятных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, не отмечено. Рекомендуется применять с осторожностью.
Педиатрия. Никаких серьезных специфических проблем, связанных с назначением полиенов детям, до настоящего времени не зарегистрировано. При лечении кандидоза полости рта у детей до 5 лет предпочтительно назначать суспензию натамицина, поскольку защечное применение таблеток нистатина или леворина может быть затруднительно.
Гериатрия. В связи с возможными изменениями функции почек у людей пожилого возраста возможно повышение риска нефротоксичности амфотерицина В.
Нарушение функции почек. Значительно возрастает риск нефротоксичности амфотерицина В, поэтому предпочтителен липосомальный амфотерицин В.
Нарушение функции печени. Возможен более высокий риск гепатотоксического действия амфотерицина В. Необходимо сопоставлять возможную пользу от применения и потенциальный риск.
Сахарный диабет. Поскольку растворы амфотерицина В (стандартного и липосомального) для в/в инфузий готовятся на 5% растворе глюкозы, диабет является относительным противопоказанием. Необходимо сопоставлять возможную пользу от применения и потенциальный риск.
Лекарственные взаимодействия
При одновременном применении амфотерицина В с миелотоксичными препаратами (метотрексат, хлорамфеникол и др.) возрастает риск развития анемии и других нарушений кроветворения.
При сочетании амфотерицина В с нефтротоксичными препаратами (аминогликозиды, циклоспорин и др.) увеличивается риск тяжелых нарушений функции почек.
При сочетании амфотерицина В с некалийсберегающими диуретиками (тиазидными, петлевыми) и глюкокортикоидами повышается риск развития гипокалиемии, гипомагниемии.
Амфотерицин В, вызывая гипокалиемию и гипомагниемию, может повышать токсичность сердечных гликозидов.
Амфотерицин В (стандартный и липосомальный) несовместим с 0,9% раствором натрия хлорида и другими растворами, содержащими электролиты. При использовании систем для в/в введения, установленных для введения других ЛС, необходимо промыть систему 5% раствором глюкозы.
Информация для пациентов
При использовании нистатина, леворина и натамицина строго соблюдать режим и схемы лечения в течение всего курса терапии, не пропускать дозу и принимать ее через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу. Выдерживать длительность терапии.
Соблюдать правила хранения препаратов. Не использовать препараты с истекшим сроком годности.
Азолы
Азолы являются наиболее представительной группой синтетических антимикотиков, включающей ЛС для системного (кетоконазол, флуконазол, итраконазол) и местного (бифоназол, изоконазол, клотримазол, миконазол, оксиконазол, эконазол) применения. Следует отметить, что первый из предложенных «системных» азолов — кетоконазол — после введения в клиническую практику итраконазола свое значение практически утратил ввиду высокой токсичности и в последнее время чаще используется местно.
Механизм действия
Азолы обладают преимущественно фунгистатическим эффектом, который связан с ингибированием цитохром Р-450-зависимой 14α-деметилазы, катализирующей превращение ланостерола в эргостерол — основной структурный компонент грибковой мембраны. Местные препараты при создании высоких локальных концентраций в отношении ряда грибов могут действовать фунгицидно.
Спектр активности
Кетоконазол по спектру близок к итраконазолу, но не действует на Aspergillus spp.
Флуконазол наиболее активен в отношении большинства возбудителей кандидоза (С.albicans, C.parapsilosis, C.tropicalis, C.lusitaniae и др.), криптококка и кокцидиоида, а также дерматомицетов. К нему несколько менее чувствительны бластомицеты, гистоплазмы, паракокцидиоид и споротрикс. Не действует на аспергиллы.
Азолы, используемые местно, активны преимущественно в отношении Candida spp., дерматомицетов, M.furfur. Действуют на ряд других грибов, вызывающих поверхностные микозы. К ним чувствительны также некоторые грамположительные кокки и коринебактерии. Клотримазол умеренно активен в отношении некоторых анаэробов (бактероиды, G.vaginalis) и трихомонад.
Фармакокинетика
Кетоконазол, флуконазол и итраконазол хорошо всасываются в ЖКТ. При этом для всасывания кетоконазола и итраконазола необходим достаточный уровень кислотности в желудке, поскольку, реагируя с соляной кислотой, они превращаются в хорошо растворимые гидрохлориды. Биодоступность итраконазола, назначаемого в виде капсул, выше при приеме с пищей, а в виде раствора — натощак. Пиковые концентрации в крови флуконазола достигаются через 1–2 ч, кетоконазола и итраконазола – через 2–4 ч.
Для флуконазола характерна низкая степень связывания с белками плазмы (11%), в то время как кетоконазол и итраконазол связываются с белками почти на 99%.
Флуконазол и кетоконазол относительно равномерно распределяются в организме, создавая высокие концентрации в различных органах, тканях и секретах. Флуконазол проникает через ГЭБ и гематоофтальмический барьер. Уровни флуконазола в СМЖ у пациентов с грибковым менингитом составляют 52–85% концентрации в плазме крови. Кетоконазол плохо проходит через ГЭБ и создает очень низкие концентрации в СМЖ.
Итраконазол, будучи высоко липофильным, распределяется преимущественно в органы и ткани с высоким содержанием жира: печень, почки, большой сальник. Способен накапливаться в тканях, которые особо предрасположены к грибковому поражению, таких как кожа (включая эпидермис), ногтевые пластинки, легочная ткань, гениталии, где его концентрации почти в 7 раз выше, чем в плазме. В воспалительных экссудатах уровни итраконазола в 3,5 раза превышают плазменные. В то же время, в «водные» среды — слюну, внутриглазную жидкость, СМЖ — итраконазол практически не проникает.
Кетоконазол и итраконазол метаболизируются в печени, экскретируются преимущественно ЖКТ. Итраконазол частично выделяется с секретом сальных и потовых желез кожи. Флуконазол лишь частично метаболизируется, выводится почками преимущественно в неизмененном виде. Период полувыведения кетоконазола — 6–10 ч, итраконазола — 20–45 ч, при почечной недостаточности не изменяется. Период полувыведения флуконазола — 30 ч, при почечной недостаточности может возрастать до 3–4 сут.
Итраконазол не удаляется из организма при гемодиализе, концентрация флуконазола в плазме при проведении этой процедуры уменьшается в 2 раза.
Азолы для местного применения создают высокие и достаточно стабильные концентрации в эпидермисе и нижележащих пораженных слоях кожи, причем создаваемые концентрации превосходят МПК для основных грибов, вызывающих микозы кожи. Наиболее длительно сохраняющиеся концентрации характерны для бифоназола, период полувыведения которого из кожи составляет 19–32 ч (в зависимости от ее плотности). Системная абсорбция через кожу минимальна и не имеет клинического значения. При интравагинальном применении абсорбция может составлять 3–10%.
Нежелательные реакции
Общие для всех системных азолов
ЖКТ: боль в животе, нарушение аппетита, тошнота, рвота, диарея, запор.
ЦНС: головная боль, головокружение, сонливость, нарушения зрения, парестезии, тремор, судороги.
Аллергические реакции: сыпь, зуд, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса–Джонсона (чаще при использовании флуконазола).
Эндокринная система: нарушение выработки кортикостероидов.
Дополнительно для кетоконазола
Печень: тяжелые гепатотоксические реакции, вплоть до развития гепатита.
Эндокринная система: нарушение выработки тестостерона и кортикостероидов, сопровождающееся у мужчин гинекомастией, олигоспермией, импотенцией, у женщин — нарушением менструального цикла.
Общие для местных азолов
При интравагинальном применении: зуд, жжение, гиперемия и отек слизистой оболочки, выделения из влагалища, учащение мочеиспускания, боль во время полового акта, ощущение жжения в пенисе у полового партнера.
Кандидоз кожи, полости рта и глотки, кандидозный вульвовагинит.
Дерматомикозы: трихофития и эпидермофития гладкой кожи, кистей и стоп при ограниченных поражениях. При онихомикозе малоэффективны.
Противопоказания
Аллергическая реакция на препараты группы азолов.
Кормление грудью (системно).
Тяжелые нарушения функции печени (кетоконазол, итраконазол).
Возраст до 16 лет (итраконазол).
Предупреждения
Аллергия. Данные о перекрестной аллергии ко всем азолам отсутствуют, однако у пациентов с аллергией на один из азолов другие препараты данной группы следует применять с осторожностью.
Беременность. Адекватных исследований безопасности азолов у людей не проводилось. Кетоконазол проходит через плаценту. Флуконазол может нарушать синтез эстрогенов. Имеются данные о тератогенном и эмбриотоксическом действии азолов у животных. Системное применение у беременных не рекомендуется. Интравагинальное применение не рекомендуется в I триместре, в других — не более 7 дней. При наружном использовании следует соблюдать осторожность.
Кормление грудью. Азолы проникают в грудное молоко, причем флуконазол создает в нем наиболее высокие концентрации, близкие к уровню в плазме крови. Системное применение азолов при кормлении грудью не рекомендуется.
Педиатрия. Адекватные исследования безопасности итраконазола у детей до 16 лет не проводились, поэтому его не рекомендуется использовать в этой возрастной группе. У детей риск гепатотоксичности кетоконазола выше, чем у взрослых.
Гериатрия. У пожилых людей в связи с возрастными изменениями функции почек возможно нарушение экскреции флуконазола, вследствие чего может потребоваться коррекция режима дозирования.
Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью нарушается экскреция флуконазола, что может сопровождаться его кумуляцией и токсическими эффектами. Поэтому при почечной недостаточности требуется коррекция режима дозирования флуконазола. Требуется периодический контроль клиренса креатинина.
Нарушение функции печени. В связи с тем, что итраконазол и кетоконазол метаболизируются в печени, у пациентов с нарушением ее функции возможна их кумуляция и развитие гепатотоксических эффектов. Поэтому кетоконазол и итраконазол таким пациентам противопоказаны. При использовании данных антимикотиков необходимо проводить регулярный клинический и лабораторный контроль (активность трансаминаз ежемесячно), особенно при назначении кетоконазола. Строгий контроль функции печени необходим также у людей, страдающих алкоголизмом, или получающих другие ЛС, способные отрицательно влиять на печень.
Сердечная недостаточность. Итраконазол может способствовать прогрессированию сердечной недостаточности, поэтому он не должен использоваться для лечения микозов кожи и онихомикозов у пациентов с нарушением сердечной функции.
Гипокалиемия. При назначении итраконазола описаны случаи гипокалиемии, которая ассоциировалась с развитием желудочковой аритмии. Поэтому при его длительном использовании необходим мониторинг электролитного баланса.
Лекарственные взаимодействия
Антациды, сукральфат, холиноблокаторы, Н2-блокаторы и ингибиторы протонной помпы уменьшают биодоступность кетоконазола и итраконазола, так как понижают кислотность в желудке и нарушают превращение азолов в растворимые формы.
Диданозин (содержащий буферную среду, необходимую для повышения рН желудка и улучшения всасывания препарата) также уменьшает биодоступность кетоконазола и итраконазола.
Кетоконазол, итраконазол и, в меньшей степени, флуконазол являются ингибиторами цитохрома Р-450, поэтому могут нарушать метаболизм следующих ЛС в печени:
пероральных антидиабетических (хлорпропамид, глипизид и др.), результатом может быть гипогликемия. Требуется строгий контроль глюкозы в крови с возможной коррекцией дозировки антидиабетических препаратов;
непрямых антикоагулянтов группы кумарина (варфарин и др.), что может сопровождаться гипокоагуляцией и кровотечениями. Необходим лабораторный контроль показателей гемостаза;
циклоспорина, дигоксина (кетоконазол и итраконазол), теофиллина (флуконазол), что может приводить к повышению их концентрации в крови и токсическим эффектам. Необходим клинический контроль, мониторинг концентраций препаратов с возможной коррекцией их дозировки. Существуют рекомендации об уменьшении дозы циклоспорина в 2 раза с момента сопутствующего назначения итраконазола;
терфенадина, астемизола, цизаприда, хинидина, пимозида. Рост их концентрации в крови может сопровождаться удлинением интервала QT на ЭКГ с развитием тяжелых, потенциально фатальных желудочковых аритмий. Поэтому сочетания азолов с указанными препаратами недопустимы.
Сочетание итраконазола с ловастатином или симвастатином сопровождается повышением их концентрации в крови и развитием рабдомиолиза. Во время лечения итраконазолом статины должны быть отменены.
Рифампицин и изониазид усиливают метаболизм азолов в печени и понижают их концентрации в плазме, что может являться причиной неудач при лечении. Поэтому азолы не рекомендуется применять в сочетании с рифампицином или изониазидом.
Карбамазепин уменьшает концентрацию итраконазола в крови, что может быть причиной неэффективности последнего.
Ингибиторы цитохрома Р-450 (циметидин, эритромицин, кларитромицин и др.) могут блокировать метаболизм кетоконазола и итраконазола и повышать их концентрации в крови. Одновременное применение эритромицина и итраконазола не рекомендуется в связи с возможным развитием кардиотоксичности последнего.
Кетоконазол нарушает метаболизм алкоголя и может вызывать дисульфирапоподобные реакции.
Информация для пациентов
Препараты азолов при приеме внутрь следует запивать достаточным количеством воды. Кетоконазол и капсулы итраконазола необходимо принимать во время или сразу после еды. При пониженной кислотности в желудке эти препараты рекомендуется принимать с напитками, имеющими кислую реакцию (например, с колой). Необходимо соблюдать интервалы не менее 2 ч между приемами указанных азолов и препаратов, понижающих кислотность (антациды, сукральфат, холиноблокаторы, Н2-блокаторы, ингибиторы протонной помпы).
Во время лечения системными азолами нельзя принимать терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин. При лечении итраконазолом — ловастатин и симвастатин.
Нельзя употреблять алкогольные напитки во время лечения.
Строго соблюдать режим и схемы лечения в течение всего курса терапии, не пропускать дозу и принимать ее через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу. Выдерживать длительность терапии.
Не использовать препараты с истекшим сроком годности.
Не использовать азолы системно при беременности и кормлении грудью. Интравагинальное применение азолов противопоказано в I триместре беременности, в других — не более 7 дней. При лечении системными азолами следует применять надежные методы контрацепции.
Перед началом интравагинального применения азолов внимательно изучить инструкцию по применению препарата. При беременности обсудить с врачом возможность использования аппликатора. Использовать только специальные тампоны. Соблюдать правила личной гигиены. Следует иметь в виду, что некоторые интравагинальные формы могут содержать ингредиенты, повреждающие латекс. Поэтому следует воздержаться от использования барьерных контрацептивов из латекса во время лечения и в течение 3 дней после его завершения.
Не допускать попадания препаратов для местного применения на слизистую оболочку глаз, носа, рта, открытые раны.
При лечении микозов стоп необходимо поводить противогрибковую обработку обуви, носков и чулок.
Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в указанное врачом время или появляются новые симптомы.
Аллиламины
К аллиламинам, являющимся синтетическими антимикотиками, относятся тербинафин, применяемый внутрь и местно, и нафтифин, предназначенный для местного использования. Основными показаниями к применению аллиламинов являются дерматомикозы.
Механизм действия
Аллиламины обладают преимущественно фунгицидным действием, связанным с нарушением синтеза эргостерола. В отличие от азолов аллиламины блокируют более ранние стадии биосинтеза, ингибируя фермент скваленэпоксидазу.
Спектр активности
Аллиламины обладают широким спектром противогрибковой активности. К ним чувствительны дерматомицеты (Epidermophyton spp., Trichophyton spp., Micro-sporum spp.), M.furfur, кандиды, аспергиллы, гистоплазмы, бластомицеты, криптококк, споротрикс, возбудители хромомикоза.
Тербинафин активен in vitro также против ряда простейших (некоторые разновидности лейшманий и трипаносом).
Несмотря на широкий спектр активности аллиламинов, клиническое значение имеет только их действие на возбудителей дерматомикозов.
Фармакокинетика
Тербинафин хорошо всасывается в ЖКТ, причем биодоступность практически не зависит от приема пищи. Практически полностью (на 99%) связывается с белками плазмы. Обладая высокой липофильностью, тербинафин распределяется во многие ткани. Диффундируя через кожу, а также выделяясь с секретами сальных и потовых желез, создает высокие концентрации в роговом слое эпидермиса, ногтевых пластинках, волосяных фолликулах, волосах. Метаболизируется в печени, выводится почками. Период полувыведения — 11–17 ч, возрастает при почечной и печеночной недостаточности.
При местном применении системная абсорбция тербинафина менее 5%, нафтифина — 4–6%. Препараты создают высокие концентрации в различных слоях кожи, превышающие МПК для основных возбудителей дерматомикозов. Всосавшаяся порция нафтифина частично метаболизируется в печени, выводится с мочой и с калом. Период полувыведения — 2–3 дня.
Нежелательные реакции
ЖКТ: боль в животе, нарушение аппетита, тошнота, рвота, диарея, изменения и потеря вкуса.
Печень: повышение активности трансаминаз, холестатическая желтуха, печеночная недостаточность.
Другие: артралгия, миалгия.
Тербинафин местно, нафтифин
Кожа: зуд, жжение, гиперемия, сухость.
Показания
Дерматомикозы: эпидермофития, трихофития, микроспория (при ограниченном поражении — местно, при распространенном — внутрь).
Микоз волосистой части головы (внутрь).
Кандидоз кожи (местно).
Отрубевидный лишай (местно).
Противопоказания
Аллергическая реакция на препараты группы аллиламинов.
Предупреждения
Аллергия. Данные о перекрестной аллергии к тербинафину и нафтифину отсутствуют, однако у пациентов с аллергией на один из препаратов другой следует применять с осторожностью.
Кормление грудью. Тербинафин проникает в грудное молоко. Применение у кормящих грудью не рекомендуется.
Педиатрия. Адекватные исследования безопасности у детей до 2 лет не проводились, поэтому не рекомендуется использовать в этой возрастной группе.
Гериатрия. У пожилых людей в связи с возрастными изменениями функции почек возможно нарушение экскреции тербинафина, вследствие чего может потребоваться коррекция режима дозирования.
Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью нарушается экскреция тербинафина, что может сопровождаться его кумуляцией и токсическими эффектами. Поэтому при почечной недостаточности требуется коррекция режима дозирования тербинафина. Необходим периодический контроль клиренса креатинина.
Нарушение функции печени. Возможно повышение риска гепатотоксичности тербинафина. Необходим адекватный клинический и лабораторный контроль. При развитии выраженных нарушений функции печени на фоне лечения тербинафином препарат следует отменить. Строгий контроль функции печени необходим при алкоголизме и у людей, получающих другие ЛС, способные отрицательно влиять на печень.
Лекарственные взаимодействия
Индукторы микросомальных ферментов печени (рифампицин и др.) могут усиливать метаболизм тербинафина и увеличивать его клиренс.
Ингибиторы микросомальных ферментов печени (циметидин и др.) могут блокировать метаболизм тербинафина и понижать его клиренс.
В описанных ситуациях может потребоваться коррекция режима дозирования тербинафина.
Информация для пациентов
Тербинафин внутрь можно принимать независимо от приема пищи (натощак или после еды), следует запивать достаточным количеством воды.
Нельзя употреблять алкогольные напитки во время лечения.
Строго соблюдать режим и схемы лечения в течение всего курса терапии, не пропускать дозу и принимать ее через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу. Выдерживать длительность терапии. Нерегулярное применение или преждевременное окончание лечения повышает риск развития рецидива.
Не использовать препараты с истекшим сроком годности.
Не использовать аллиламины при беременности и кормлении грудью.
Не допускать попадания препаратов для местного применения на слизистую оболочку глаз, носа, рта, открытые раны.
При лечении микозов стоп необходимо проводить противогрибковую обработку обуви, носков и чулок.
Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в указанное врачом время или появляются новые симптомы.
Препараты разных групп
Гризеофульвин
Один из ранних природных антимикотиков, обладающий узким спектром активности. Продуцируется грибом рода Penicillium. Применяется только при дерматомикозах, вызванных грибами-дерматомицетами.
Механизм действия
Обладает фунгистатическим эффектом, который обусловлен ингибированием митотической активности грибковых клеток в метафазе и нарушением синтеза ДНК. Избирательно накапливаясь в «прокератиновых» клетках кожи, волос, ногтей, гризеофульвин придает вновь образуемому кератину устойчивость к грибковому поражению. Излечение наступает после полной замены инфицированного кератина, поэтому клинический эффект развивается медленно.
Спектр активности
Фармакокинетика
Гризеофульвин хорошо всасывается в ЖКТ. Биодоступность увеличивается при приеме с жирной пищей. Максимальная концентрация в крови отмечается через 4 ч. Высокие концентрации создаются в кератиновых слоях кожи, волос, ногтей. Только незначительная часть гризеофульвина распределяется в другие ткани и секреты. Метаболизируется в печени. Выводится с калом (36% в активной форме) и с мочой (менее 1%). Период полувыведения — 15–20 ч, при почечной недостаточности не изменяется.
Беременность. Гризеофульвин проникает через плаценту. Адекватных исследований безопасности у людей не проводилось. Есть данные о тератогенном и эмбриотоксическом действии у животных. Применение у беременных не рекомендуется.
Кормление грудью. Адекватные данные о безопасности отсутствуют. Применение при кормлении грудью не рекомендуется.
Гериатрия. У пожилых людей в связи с возрастными изменениями функции печени возможно повышение риска гепатотоксичности гризеофульвина. Необходим строгий клинический и лабораторный контроль.
Нарушение функции печени. В связи с гепатотоксичностью гризеофульвина при его назначении необходим регулярный клинический и лабораторный контроль. При нарушениях функции печени назначать не рекомендуется. Строгий контроль функции печени необходим также при алкоголизме и у людей, получающих другие ЛС, способные отрицательно влиять на печень.
Лекарственные взаимодействия
Индукторы микросомальных ферментов печени (барбитураты, рифампицин и др.) могут усиливать метаболизм гризеофульвина и ослаблять его эффект.
Гризеофульвин индуцирует цитохром Р-450, поэтому может усиливать метаболизм в печени и, следовательно, ослаблять действие:
непрямых антикоагулянтов группы кумарина (необходим контроль протромбинового времени, может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта);
пероральных антидиабетических препаратов, (контроль уровня глюкозы в крови с возможной коррекцией дозы противодиабетических препаратов);
теофиллина (мониторинг его концентрации в крови с возможной коррекцией дозы);
эстрогеносодержащих пероральных контрацептивов. Это может сопровождаться межменструальными кровотечениями, аменореей, возникновением внеплановой беременности. Поэтому в период лечения гризеофульвином и в течение 1 мес после его завершения необходимо использовать дополнительные или альтернативные методы контрацепции.
Гризеофульвин усиливает действие алкоголя.
Информация для пациентов
Гризеофульвин следует принимать внутрь во время или сразу после еды. Если используется диета с низким содержанием жира, необходимо принимать гризеофульвин с 1 столовой ложкой растительного масла.
Нельзя употреблять алкогольные напитки во время лечения.
Строго соблюдать режим и схемы лечения в течение всего курса терапии, не пропускать дозу и принимать ее через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу. Выдерживать длительность терапии. Нерегулярное применение или преждевременное окончание лечения повышает риск развития рецидива.
Не использовать препараты с истекшим сроком годности.
Соблюдать осторожность при головокружении.
Не подвергаться прямой инсоляции.
Не использовать гризеофульвин при беременности и кормлении грудью.
Во время лечения гризеофульвином и в течение 1 мес после окончания не применять в целях контрацепции только эстрогеносодержащие пероральные препараты. Обязательно использовать дополнительные или альтернативные методы.
При лечении микозов стоп необходимо проводить противогрибковую обработку обуви, носков и чулок.
Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в указанное врачом время или появляются новые симптомы.
Калия йодид
В качестве противогрибкового препарата калия йодид используется внутрь в виде концентрированного раствора (1,0 г/мл). Механизм действия точно неизвестен.
Спектр активности
Активен в отношении многих грибов, но основное клиническое значение имеет действие на S.schenсkii.
Фармакокинетика
Быстро и практически полностью всасывается в ЖКТ. Распределяется преимущественно в щитовидную железу. Накапливается также в слюнных железах, слизистой оболочке желудка, молочных железах. Концентрации в слюне, желудочном соке и грудном молоке в 30 раз выше, чем в плазме крови. Экскретируется в основном почками.
Нежелательные реакции
ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея.
Эндокринная система: изменения функции щитовидной железы (необходим соответствующий клинический и лабораторный контроль).
Реакции йодизма: сыпь, ринит, конъюнктивит, стоматит, ларингит, бронхит.
При развитии выраженных НР следует уменьшить дозу или временно прекратить прием. Через 1–2 нед лечение можно возобновить в более низких дозах.
Показания
Споротрихоз: кожный, кожно-лимфатический.
Противопоказания
Гиперчувствительность к препаратам йода.
Гиперфункция щитовидной железы.
Опухоли щитовидной железы.
Предупреждения
Беременность. Адекватных исследований безопасности не проводилось. Применение у беременных возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза превалирует над риском.
Кормление грудью. Концентрации калия йодида в грудном молоке в 30 раз превышают уровень в плазме крови. Во время лечения кормление грудью следует прекратить.
Лекарственные взаимодействия
При сочетании с препаратами калия или калийсберегающими диуретиками возможно развитие гиперкалиемии.
Информация для пациентов
Калия йодид следует принимать внутрь после еды. Разовую дозу рекомендуется разводить водой, молоком или фруктовым соком.
Строго соблюдать режим и схемы лечения в течение всего курса терапии, не пропускать дозу и принимать ее через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу. Выдерживать длительность терапии. Нерегулярное применение или преждевременное окончание лечения повышает риск развития рецидива.
Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в указанное врачом время или появляются новые симптомы.
Аморолфин
Синтетический антимикотик для местного применения (в виде лака для ногтей), являющийся производным морфолина.
Механизм действия
В зависимости от концентрации может оказывать как фунгистатическое, так и фунгицидное действие, обусловленное нарушением структуры клеточной мембраны грибов.
Спектр активности
Характеризуется широким спектром противогрибковой активности. К нему чувствительны Candida spp., дерматомицеты, Pityrosporum spp., Cryptococcus spp. и ряд других грибов.
Фармакокинетика
При местном применении хорошо проникает в ногтевую пластинку и ногтевое ложе. Системная абсорбция незначительна и не имеет клинического значения.
Нежелательные реакции
Местные: жжение, зуд или раздражение кожи около ногтя, дисколорация ногтей (редко).
Показания
Онихомикоз, вызванный дерматомицетами, дрожжевыми и плесневыми грибами (если поражено не более 2/3 ногтевой пластинки).
Противопоказания
Гиперчувствительность к аморолфину.
Предупреждения
Беременность. Адекватных исследований безопасности не проводилось. Применение у беременных не рекомендуется.
Кормление грудью. Адекватные данные о безопасности отсутствуют. Применение при кормлении грудью не рекомендуется.
Педиатрия. Адекватных исследований безопасности не проводилось. Применение у детей до 6 лет не рекомендуется.
Лекарственные взаимодействия
Системные антимикотики усиливают лечебный эффект аморолфина.
Информация для пациентов
Внимательно изучить инструкцию по применению.
Строго соблюдать режим и схемы лечения в течение всего курса терапии.
Выдерживать длительность терапии. Нерегулярное применение или преждевременное окончание лечения повышает риск развития рецидива.
Во время лечения не рекомендуется пользоваться косметическим лаком для ногтей и накладными ногтями.
При работе с органическими растворителями необходимо надевать защитные непроницаемые перчатки.
Следует регулярно стачивать всю измененную ногтевую ткань. Пилки, использованные для обработки пораженных ногтей, не следует использовать для обработки здоровых ногтей.
Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в указанное врачом время или появляются новые симптомы.
Соблюдать правила хранения.
Циклопирокс
Синтетический противогрибковый препарат для местного применения, имеющий широкий спектр активности. Механизм действия не установлен.
Спектр активности
Фармакокинетика
При местном применении быстро проникает в различные слои кожи и ее придатки, создавая высокие локальные концентрации, в 20–30 раз превышающие МПК для основных возбудителей поверхностных микозов. При нанесении на обширные участки может незначительно всасываться (в крови обнаруживается 1,3% дозы), на 94–97% связывается с белками плазмы, выводится почками. Период полувыведения – 1,7 ч.
Нежелательные реакции
Местные: жжение, зуд, раздражение, шелушение или гиперемия кожи.
Показания
Дерматомикоз, вызванный дерматомицетами, дрожжевыми и плесневыми грибами.
Онихомикоз (если поражено не более 2/3 ногтевой пластинки).
Грибковый вагинит и вульвовагинит.
Профилактика грибковых инфекций стоп (пудра в носки и/или обувь).
Противопоказания
Гиперчувствительность к циклопироксу.
Предупреждения
Беременность. Адекватных исследований безопасности не проводилось. Применение у беременных не рекомендуется.
Кормление грудью. Адекватные данные о безопасности отсутствуют. Применение при кормлении грудью не рекомендуется.
Педиатрия. Адекватных исследований безопасности не проводилось. Применение у детей до 6 лет не рекомендуется.
Лекарственные взаимодействия
Системные антимикотики усиливают лечебный эффект циклопирокса.
Информация для пациентов
Внимательно изучить инструкцию по применению назначенной лекарственной формы препарата.
Строго соблюдать режим и схемы лечения в течение всего курса терапии.
Выдерживать длительность терапии. Нерегулярное применение или преждевременное окончание лечения повышает риск развития рецидива.
Во время лечения не рекомендуется пользоваться косметическим лаком для ногтей и накладными ногтями.
При работе с органическими растворителями необходимо надевать защитные непроницаемые перчатки.
При лечении онихомикоза следует регулярно стачивать всю измененную ногтевую ткань. Пилки, использованные для обработки пораженных ногтей, нельзя использовать для обработки здоровых ногтей.
Избегать попадания раствора и крема в глаза.
Вагинальный крем необходимо вводить глубоко во влагалище с помощью прилагаемых одноразовых апликаторов, лучше на ночь. Для каждой процедуры используется новый аппликатор.
Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в указанное врачом время или появляются новые симптомы.
Соблюдать правила хранения.
Таблица. Противогрибковые препараты. Основные характеристики и особенности применения
* При нормальной функции почек
** При интравагинальном введении. При наружном применении практически не всасывается
