Антитела к мозгоспецифическому белку что это такое

Сверхмалые дозы антител к белку S100 в терапии вегетативных расстройств и тревоги у больных с органическими и функциональными заболеваниями ЦНС

Примерно треть больных с вегетативными и тревожными нарушениями обращаются за помощью к терапевтам. Диагностика подобных состояний не вызывает трудностей в отличие от подбора терапии. Видение современными клиницистами проблемы лечения вегетативных расстройств с тревожными проявлениями основывается на комплексном подходе. С одной стороны, приоритетно использовать вегетокорректоры, но остается необходимость восстановления эмоционального состояния больных. Препараты, сочетающие в себе вегетотропный и противотревожный эффекты, часто имеют противопоказания к применению и побочные действия в виде миорелаксирующего, сомногенного эффектов. Поэтому появление нового анксиолитического препарата «Тенотен», лишенного побочных действий, является важным событием. В состав Тенотена входят сверхмалые дозы антител к мозгоспецифическому белку S100, который экспрессируется и секретируется клетками микроглии и астроцитами. Разнообразные фармакологические эффекты Тенотена включают стресс-протекторную функцию, регуляцию энергетического метаболизма нейронов, пролиферацию и дифференцировку клеток головного мозга. Экспериментально установлено, что сверхмалые дозы антител (СМД) к белку S100 обладают достаточно широким спектром психотропной, нейротропной и вегетомодулирующей активности. При этом анксиолитическое действие реализуется через ГАМК-ергический механизм (гамма-аминомасляной кислоты), т. е. Тенотен оказывает ГАМК-миметическое действие. Целью настоящего исследования явилось изучение эффективности препарата «Тенотен» в терапии психопатологической и вегетативной симптоматики и оценка его профиля безопасности.

В исследовании участвовали 40 больных, принимавших Тенотен: из них с функциональными расстройствами ЦНС (синдром вегетативной дисфункции с психовегетативными пароксизмами, головными болями напряжения (ГБН) и тревожно-депрессивным синдромом) — 16 больных; с органическими заболеваниями ЦНС в виде дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭП) 1–2 ст. в сочетании с тревожно-депрессивным синдромом — 24 больных. Мужчин 15, женщин 25. Возраст 30–60 лет.

Контрольная группа 20 больных, из них 10 — с диагнозом ДЭП, 10 — с диагнозом ГБН в возрасте от 30 до 60 лет.

Обследование больных неврологическими и психологическими методами проводилось до и после лечения.

Все пациенты принимали препарат «Тенотен» по схеме 2 таблетки 3 раза в день на фоне базовой медикаментозной терапии (Кавинтон, Гипотиазид, Энап, Нейромультивит) и физиотерапия (иглорефлексотерапия (ИРТ), гипербарическая оксигенация (ГБО)). Курс лечения составил 4 недели.

Результаты исследования

У пациентов с головной болью напряжения определялся мышечно-тонический синдром на шейном уровне. В неврологическом статусе у пациентов с ДЭП выявлялись органическая микросимптоматика, легкий и умеренный вестибулярно-атактический синдром. При поступлении все пациенты предъявляли жалобы на головные боли (75% пациентов), головокружение (50% пациентов), шаткость, неустойчивость походки (25% пациентов), утомляемость (60% пациентов), беспокойство, тревожность (100% пациентов), плохое настроение (100% пациентов), боли в разных частях тела (75% пациентов), нарушения сна (85% пациентов), дневная сонливость (50% пациентов).

На фоне проведенного лечения препаратом «Тенотен» отмечена отчетливая редукция неврологической симптоматики и уменьшение жалоб на свое состояние — уменьшение тревожности, исчезновение головных болей, улучшение сна и общего самочувствия. У пациентов контрольной группы отмечалась менее выраженная положительная динамика.

Шкала тревоги Спилбергера–Ханина предусматривает оценку реактивной и личностной тревоги. Реактивная тревога — это состояние, возникающее в ответ на действие или событие, она не устойчива во времени и взаимосвязана с ситуацией. Во втором случае тревога как черта, свойство личности характеризуется относительно устойчивой склонностью человека воспринимать угрозу своему «я» в различных ситуациях и реагировать на них усилением состояния тревоги.

До лечения степень реактивной тревоги была высокой у всех пациентов (57,8±10,5 балла), степень личностной тревоги у 19 пациентов — средней (38,6±4,5 балла), у 21 — высокой (51,6±6,4 балла).

После курса комплексной терапии с использованием Тенотена выявлено достоверное (р 0,05), в то время как этот показатель в контрольной группе снижался только у 16 пациентов в клинопробе (р>0,05) и у 10 пациентов в ортопробе (р>0,01).

В то же время наблюдалось включение в регуляцию барорецепторного контура (LF). В основной группе показатели LF повышались: у 19 пациентов в клинопробе (р 0,05). В то время как в контрольной группе у 14 пациентов не отмечалось снижение LF в клинопробе (р>0,05), а у 12 пациентов в ортопробе наблюдался рост LF (р>0,05).

Положительная динамика наблюдалась и в парасимпатическом контуре (HF). В основной группе у 22 пациентов повысился уровень HF в клинопробе (р 0,05). В контрольной группе у 22 пациентов отмечалось менее значимое повышение HF в клинопробе (р Купить номер с этой статьей в pdf

Источник

Применение антител к мозгоспецифическому белку S-100 при лечении невротических расстройств у пациентов с заболеваниями пищеварительной системы

Э.И. Мухаметшина, К.К. Яхин
ГОУ ВПО Казанский государственный медицинский университет Росздрава Контакты: Эльвира Искандеровна Мухаметшина elviradok@yandex.ru
Цель. Оценить эффективность и переносимость препарата Тенотен в отношении астенодепрессивных расстройств у больных с желчекаменной болезнью (ЖКБ) и синдромом раздраженного кишечника (СРК).
Материалы и методы. Обследованы 85 больных: 70 с верифицированным диагнозом холелитиаз и 15 — с СРК. 48 пациентам с выявленными психическими расстройствами назначался Тенотен (антитела к мозгоспецифическому белку S-100) в дозировке 1 таблетка 4 раза в сутки в течение 42 дней. Оценку психического состояния проводили на 1, 14, 28 и 42-й дни приема препарата.
Результаты. Тенотен приводит к снижению эмоционально-гиперстетических симптомов: эмоциональной лабильности, нетерпеливости, раздражительности. На фоне приема препарата редуцируется и соматовегетативная симптоматика (гипергидроз, головные боли, головокружение).
Заключение. Тенотен может быть рекомендован как самостоятельное и эффективное средство при лечении астенодепрессивных расстройств у больных гастроэнтерологического профиля.
Ключевые слова: астенодепрессивные расстройства, желчекаменная болезнь, синдром раздраженного толстого кишечника, Тенотен

Use of antibodies to brain-specific protein S-100 in the treatment of neurotic disorders in patients with digestive diseases

E.I. Mukhametshina, K.K. Yakhin
Kazan State Medical University, Kazan, Federal Agency for Health Care and Social Development of the Russian Federation, Kazan The results of an open clinical pharmacological study of antibodies to brain-specific protein S-100 (Tenotene) used in 85 patients as monotherapy suggest that tenotene may be recommended as an independent and effective drug in the treatment of asthenodepressive disorders in gastroenterological patients. Key words: tenotene, asthenodepressive disorders, cholelithiasis, irritable bowel syndrome

Введение

Проблема распространенности психических расстройств у больных с соматическими заболеваниями с каждым годом становится все более актуальной. Тенденция роста пограничных психических расстройств у больных соматического профиля обусловливает необходимость разработки эффективных методов коррекции психического статуса больных с соматическими заболеваниями [1—4]. В различных исследованиях, выполненных отечественными и зарубежными специалистами, подчеркивается рост заболеваний пищеварительного тракта. Функционирование системы органов пищеварения тесно связано с состоянием психической сферы человека. Считается, что тип людей с особой гастроинтестинальной лабильностью, у которых не только тягостное переживание, но любая (положительная или отрицательная) эмоция накладывает заметный отпечаток на функции пищеварительной системы, является довольно распространенным. При заболеваниях органов пищеварения вторичные психопатологические проявления отсутствуют лишь у 10,3% больных, у 22,1% отмечаются отдельные, фрагментарные астенические нарушения, у 67,6% — более сложные неврозоподобные состояния, в том числе расстройства депрессивного круга [1, 3—5].

Арсенал современных терапевтических средств, используемых при лечении астенических и депрессивных состояний, весьма разнообразен [1, 6—9]. Наше внимание привлек новый препарат — Тенотен, представляющий из себя антитела к мозгоспецифическому белку S-100. Обладая ГАМ К-миметическим и нейротрофическим действием, препарат повышает активность эндогенных стресс-лимитирующих систем, способствует восстановлению процессов нейрональной пластичности и при этом не вызывает седативного, миорелаксантного, холинолитического действия. Также Тенотен оказывает анксиолитическое, антидепрессивное, ноотропное, стресс-протекторное, антиастеническое, антиамнестическое, противогипоксическое и нейропротекторное действие. Анализ механизма действия препаратов этой группы с использованием анализаторов ГАМК-А-бензодиазепин-хлор-ионофорного рецепторного комплекса показал, что в реализацию его анксиолитического эффекта также вовлекаются некоторые субъединицы системы ГАМК, которая занимает центральное место в анксиогенезе и действии известных транквилизирующих веществ [10—12].

Своеобразие неврозоподобных состояний в клинике гастроэнтерологии определяется, как показывают наблюдения, тесным слиянием психопатологических проявлений невротического регистра с симптомами основного заболевания, с характерными для данной органопатологии жалобами, которые могут иметь как соматогенное, так и функциональное происхождение (тошнота, анорексия, абдоминальные боли). Обычно эти жалобы у больных выступают на первый план. Вместе с тем фиксация этих жалоб вопреки улучшению соматических показателей, отсутствие параллелизма между субъективными и объективными данными свидетельствуют об их тенденции к психогенному закреплению.

Цель исследования — оценить эффективность и переносимость препарата Тенотен в отношении астенодепрессивных расстройств у больных с желчекаменной болезнью (ЖКБ) и синдромом раздраженного кишечника (СРК).

Материалы и методы

Нами обследованы 85 больных гастроэнтерологического отделения: 70 пациентов с верифицированным диагнозам холелитиаз и 15 — с СРК. Средний возраст в выборке составил 39,9+8 лет. Все пациенты получали необходимую лекарственную терапию в соответствии с имеющимся соматическим заболеванием: спазмолитические средства для устранения болевого симптома (дротаверин, папаверин, спазмолитин), желчегонные средства (аллохол, холензим). Для лечения СРК с преобладанием диареи использовался лоперамид.

Критериями исключения служили:

Всем больным было проведено клинико-психопатологическое обследование. Использовали следующие психометрические шкалы.

В результате клинико-психопатологического обследования психические расстройства пограничного уровня были выявлены у 33 человек в группе с холелитиазом, что составляет 47% обследуемых лиц с ЖКБ, и у всех 15 (100%) пациентов с диагнозом СРК. Всем 48 пациентам с выявленными психическими расстройствами назначался Тенотен (производитель ООО НПФ «Материа Медика холдинг», Россия) в дозировке 1 таблетка 4 раза в сутки в течение 42 дней. Оценку психического состояния проводили на 1, 14, 28 и 42-й дни приема препарата.

Статистическая обработка проводилась с применением пакета программ Statistica 5.5 for Windows.

Результаты и обсуждение

На первом этапе работы нами был проведен анализ психопатологической симптоматики у 48 больных с выявленными психическими нарушениями, который позволил определить основные варианты психических расстройств по ведущему синдрому.

В соответствии с критериями МКБ-10 нами были выделены следующие формы психических расстройств у больных с ЖКБ: нозогенные реакции — 11 человек, соматогенная астения — 22 человека. Для больных с нозогенными реакциями была характерна четкая взаимосвязь между манифестацией ЖКБ и психическими расстройствами. Часто у этих пациентов приступ желчной колики имитировал приступ стенокардии, больные чувствовали боль и давление, сжимание в области сердца (при кардиалгическом синдроме желчной колики) и правого бока. На первый план в жалобах больных выступала тревога, сопряженная с обостренным самонаблюдением. Для пациентов было характерно сниженное настроение с пессимистической оценкой своего будущего. Клинико-психопатологическое обследование показало, что наиболее частыми были тревожные и депрессивные проявления: чувство внутреннего напряжения (69%), снижение энергетического потенциала (71%), подавленное настроение (52%), затрудненное засыпание (63%), повышенная раздражительность (47%).

У больных с ЖКБ и соматогенной астенией симптоматика психических расстройств проявлялась постепенно, частота и выраженность астенического симптомокомплекса росла с увеличением длительности соматического заболевания и степени его тяжести. Длительность ЖКБ у обследованных больных составляла менее 1 года у 1 пациента, от 1 до 5 лет — у 10 и более 5 лет — у 11 пациентов, 2 приступа холелитиаза в год в этой группе были у 9 человек и больше — 3 раза в год — у 13. Первыми признаками астенических расстройств у этих больных, как правило, были явления физической и психической астении, общая слабость, повышенная утомляемость, снижение работоспособности и концентрации внимания, ухудшение памяти, постсомнические нарушения. Значительное место в структуре соматогенной астении занимали вегетативные расстройства, проявляющиеся лабильностью пульса (n=12), гипергидрозом конечностей (n=10), метеотропностью (n=14).

Клиническое обследование больных с функциональными нарушениями толстой кишки (СРК) показало, что соматические симптомы сочетаются у этих больных с разнообразными расстройствами невротического круга: тревожно-депрессивным (n=6), астенодепрессивным (n=5) и истеро-депрессивным синдромами (n=4). Начальные проявления болезни были связаны с протрагированными или повторными психотравмирующими обстоятельствами и выражались в эмоциональной лабильности, гиперестезии, повышенной реактивности, наличии вегетативных расстройств, а также преходящих болей в животе и расстройствах стула. Ухудшение функции кишечника усиливало беспокойство и тревогу, что приводило к формированию замкнутого круга, в котором психические и соматические факторы находятся в сложном взаимодействии.

На втором этапе исследования оценивалась динамика изменений выраженности психических расстройств у 48 пациентов, которым был назначен Тенотен.

Редукция депрессивной и астенической симптоматики развивалась достаточно плавно, в первые 2 недели приема препарата. Терапевтический эффект к 14-му дню был зарегистрирован у 6 больных с диагнозом ЖКБ и у 2 — с СРК. У пациентов наблюдалось ослабление депрессивной симптоматики, уменьшались ассоциативные нарушения, начинали сглаживаться колебания настроения в течение суток, исчезало ощущение недостатка длительности сна. Клинические наблюдения подтверждались и данными обследования: по шкале HADRS-17 произошло снижение средних показателей депрессии с 12,3 балла до начала терапии до 8,4 балла через 2 недели лечения, по шкале MADRS — с 22,0 до 18,1 балла и астенических симптомов по шкале MFI-20 — с 17,4 до 17,0 балла.

Отчетливый положительный терапевтический эффект зарегистрирован к 28-му дню приема препарата. Ослабление депрессивной симптоматики наблюдалось у 25 пациентов (5 человек с диагнозом СРК и 20 — с ЖКБ): больные становились спокойнее, редуцировалась тревога, отмечался более глубокий ночной сон с заметным урежением тревожных сновидений и частых пробуждений. У 4 пациентов дезактуализировались навязчивые мысли и опасения по поводу исхода заболевания. Ослабление депрессивных симптомов отразилось на показателях шкал: оценка симптомов по шкале HADRS-17 к концу 4-й недели приема препарата равнялась 7,1+2,1 балла, по шкале MADRS — 14,5+1,6 балла.

В группе респондеров выявлено статистически значимое снижение тяжести депрессии по шкале HADRS-17 к концу исследования с 12,3 до 3,9 балла, по шкале MADRS — с 21,95 до 5,5 балла. К концу лечения наблюдалось достоверное редуцирование симптомов астении (пассивность, утомляемость, слабость) по шкале MFI-20 — с 17,4 до 8,2 балла.

Как показало проведенное исследование, Тенотен приводит к снижению эмоционально-гиперстетических симптомов: эмоциональной лабильности, нетерпеливости, раздражительности. На фоне приема препарата редуцировалась и соматовегетативная симптоматика (гипергидроз, головные боли, головокружение и т.п.). Повышение физической и интеллектуальной работоспособности, концентрации внимания, улучшение памяти, благоприятное действие на вегетативную нервную систему, снижение депрессивных проявлений астении и степени выраженности тревожности при астенических и депрессивных состояниях были продемонстрированы в других работах [12, 13], что также подтвердило результаты данного исследования.

Заключение

Применение Тенотена позволило добиться хороших результатов лечения большинства (91,7%) больных с ЖКБ или СРК в сочетании с астенодепрессивными расстройствами. При назначении исследуемого препарата отмечались улучшение настроения, нормализация сна. Уменьшение симптомов психопатологических нарушений у пациентов с гастроэнтерологическими расстройствами в процессе лечения Тенотеном свидетельствует о высокой эффективности исследуемого препарата.

Таким образом, Тенотен может найти свое место в комплексной терапии больных гастроэнтерологического профиля. Комплексный подход к терапии заболеваний пищеварительного тракта позволит значительно эффективнее провести лечение, в более короткие сроки восстановить трудоспособность и улучшить качество жизни пациентов.

Литература

Источник

Пропротен-100 таб 20 шт

В наличии в 100 аптеках

Под заказ в 611 аптеках

Описание

Состав и описание

* наносятся на лактозу в виде водно-спиртовой смеси с содержанием не более 10-1991 нг/г активной формы действующего вещества.

Вспомогательные вещества:
лактозы моногидрат 0,267 г, целлюлоза микрокристаллическая 0,03 г, магния стеарат 0,003 г.

Описание:
ПРОПРОТЕН-100® – препарат, предназначенный для лечения алкоголизма. Единственный препарат из группы противоалкогольных средств, который не только уменьшает и снимает симптомы похмелья, но, самое главное, при курсовом приеме устраняет «тягу» к алкоголю и предупреждает возникновение новых запоев. ПРОПРОТЕН-100® также применяется для уменьшения количества выпиваемого алкоголя: принятые перед приемом спиртного 2 таблетки препарата значительно сокращают потребность в выпивке. ПРОПРОТЕН-100® – безопасен, не вызывает побочных эффектов при любых, даже продолжительных (более 6 месяцев) схемах приема.

Таблетки плоскоцилиндрической формы, с риской и фаской, от белого до почти белого цвета. На плоской стороне с риской нанесена надпись MATERIA MEDICA, на другой плоской стороне нанесена надпись PROPROTEN 100.

Форма выпуска:
Таблетки для рассасывания. По 20 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой. По 1 контурная ячейковая упаковка вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона.

Противопоказания

Дозировка

Показания к применению

Пропротен-100 показан к применению у взрослых.

Применяется при алкогольной зависимости для уменьшения влечения к алкоголю и снижения вероятности рецидивов алкоголизма.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Передозировка

Фармакологическое действие

Фармакологическая группа:
Препараты, применяемые при алкогольной зависимости
Код АТХ N07BB

Фармакодинамика:
Препарат модифицирует функциональную активность белка S-100, осуществляющего в мозге сопряжение информационных и метаболических процессов. Сенситизирует нейрональную мембрану, модулирует синаптическую пластичность нейронов. Оказывает модифицирующее действие на функциональное состояние структур мозга, участвующих в формировании алкогольной зависимости: гипоталамуса, гиппокампа и др. При алкогольной зависимости оказывает нормализующее влияние на систему позитивного эмоционального подкрепления, что приводит к снижению частоты самостимуляции латерального гипоталамуса. Снижает пачечную активность нейронов гиппокампа; уменьшает количество циркулирующих иммунокомплексов в периферической крови, что коррелирует со снижением потребления этанола. Способствует усилению тормозных влияний ГАМК в ЦНС. Экспериментально установлено, что препарат восстанавливает нейромедиаторный баланс и условнорефлекторную деятельность. Повышает устойчивость мозга к гипоксическим воздействиям.

Фармакокинетика:
Чувствительность современных физико-химических методов анализа (газожидкостная хроматография, высокоэффективная жидкостная хроматография, хромато-масс-спектрометрия) не позволяет оценивать содержание активных компонентов препарата Пропротен-100 в биологических жидкостях, органах и тканях, что делает технически невозможным изучение фармакокинетики.

Источник

Антитела к мозгоспецифическому белку что это такое

ТОЧКА ЗРЕНИЯ ПСИХИАТРА НА НЕЙРОИММУНОМОДУЛЯЦИЮ: НЕЙРОИММУННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ И ЕГО МЕХАНИЗМЫ

М. Е. Вартанян, Г. И. Коляскина (1987)

Нам было предложено изложить точку зрения психиатра на существующие в настоящее время концепции в области психоиммуноневрологии. Следовательно, ставится вопрос о вкладе психиатрии в иммунологию и наоборот. Начнем с истории проблемы. Развитие иммунологического направления в биологической психиатрии тесно связано с прогрессом в фундаментальной иммунологии. Оно отражало все этапы развития иммунологии, начиная с примитивных концепций гуморального иммунитета, кончая современными теориями клеточных взаимодействий при развитии иммунной реакции в организме. Последние данные в области биологической психиатрии позволяют думать о существовании определенных изменений в иммунной системе больных шизофренией.

Попытаемся суммировать все, что известно в рамках этих исследований.

Концептуально, антигенные свойства ткани мозга были впервые постулированы в 1901 году И. И. Мечниковым, который продемонстрировал цитотоксический эффект сыворотки крови животного, иммунизированного экстрактом из ткани мозга. Позднее В. К. Хорошко предположил участие аутоиммунных механизмов в развитии нервных и психических болезней. В связи с недостаточно высоким теоретическим уровнем работ в области неинфекционной иммунологии интерес исследователей к работам в этой области, постепенно исчез и возобновился вновь в 60-е годы, когда была сформулирована аутоиммунная гипотеза шизофрении.

Среди первых работ в этой области следует упомянуть исследование Хиса и Краппа, в котором они, используя метод иммунофлюоресценции, пришли к заключению о том, что у больных шизофренией имеется атипичный иммуноглобулин, антитело, реагирующее с элементами мозговой ткани. Титры антител были непостоянными. Было обнаружено, что этот иммуноглобулин может связываться с нейронами септальной области мозга, изменяя их физиологические свойства, и вовлекаться в механизмы нейрогуморальной регуляции, приводя таким образом к изменению поведения. В 1970 году Логен и Деодар сделали попытку воспроизвести результаты Хиса и Краппа, но она оказалась безуспешной. Существенный интерес имеют данные Фессела и Хирата-Хиби которые продемонстрировали значительное увеличение числа атипичных лимфоцитов в мазках крови больных шизофренией и их родственников по сравнению с таковым в контрольной группе здоровых.

Наконец, следует упомянуть об исследованиях, выполненных в 60-е годы советскими исследователями, которые продемонстрировали появление антимозговых антител (АМА) в сыворотке крови больных шизофренией и охарактеризовали изменение свойств лимфоцитов крови при этом заболевании.

Хотя методически эти работы далеки от современных стандартов, тем не менее они дали сильный толчок к проведению более интенсивных исследований, касающихся изучения особенностей иммунитета при шизофрении и роли иммунологических нарушений в патогенезе заболевания.

Аутоиммунная гипотеза шизофрении, сформулированная в этот период времени, послужила толчком для развития следующих направлений исследований:

— вклад мозгоспецифических белков в патогенез психических болезней,

— роль Т- и В-лимфоцитов в развитии психических нарушений;

— использование иммуномодуляторов в терапии эндогенных психозов.

В наши дни изучение мозгоспецифических белков является особенно важным, т. к. оно проливает свет на понимание основных механизмов, лежащих в основе функционирования мозга. Становится все более очевидным, что мозгоспецифические белки играют определенную роль в процессах, протекающих в нервной ткани, таких как генерация и проведение нервного импульса, взаимодействие клеток между собой, контроль проницаемости ионных каналов, регуляция рецепторного связывания, а также обучение и память.

В настоящее время имеется огромное число сообщений, касающихся мозгоспецифических белков; однако информация в большинстве из них ограничивается описанием процедур выделения их из экстрактов мозга. Очень немногие мозгоспецифические белки были охарактеризованы в отношении их физико-химических свойств, клеточной или субклеточной локализации или описано их обнаружение в специфических областях мозга, что также может быть важно для коррекции понимания их роли в функционировании нервной системы.

Следует отметить значительный прогресс в последнее десятилетие в методах выявления и выделения мозгоспецифических белков.

Локализация мозгоспецифических белков, изолированных и охарактеризованных с помощью химических методов, дала возможность описать эти белки в качестве маркеров структурных компонентов нервной ткани. Среди них можно назвать маркерный белок нейронов и глии центральной и периферической нервной системы.

Понятно, что точная локализация мозгоспецифических белков, их маркерные свойства могут быть использованы в клинической и биологической практике с тем, чтобы связать некоторые патологические состояния мозга с определенными мозгоспецифическими белками.

Сегодня один из наиболее важных аспектов прикладной нейроиммунологии связан с изучением участия мозгоспецифических белков в развитии иммунопатологических реакций, сопровождающих психические нарушения и роли этих белков в патогенезе психических заболеваний.

Большинство исследователей прежде при изучении АМА у больных шизофренией использовали в качестве антигенов препараты, полученные при низкоскоростном (до 10000 g ) центрифугировании гомогената мозговой ткани. Излишне говорить, что такие препараты содержали как связанные с мембранами, так и водорастворимые антигены, что делало невозможным оценить вклад отдельных мозгоспецифических белков в получение позитивных результатов при тестировании сыворотки крови.

В иммунологических исследованиях последних лет сделана попытка продемонстрировать участие некоторых мозгоспецифических белков в механизмах формирования сенсибилизации организма больных шизофренией к компонентам ткани мозга. Например, югославские ученые продемонстрировали возникновение сенсибилизации к мозгоспецифическим белкам С-100 и 14-3-2 (мозгоспецифическая енолаза) у больных некоторыми психическими заболеваниями. Совместными усилиями советских и югославских исследователей была продемонстрирована положительная реакция Артюса (гиперчувствительность немедленного типа) и положительная кожная реакция замедленного типа к мозгоспецифическим белкам С-100 и 10—40-4 у больных шизофренией. Эти данные позволяют предположит участие белков С-100, 14-3-2 и 10-40-4 в развитии иммунопатологических реакций при шизофрении.

Изучение влияния АМА на функциональную активность единичной нервной клетки очень важно для развития теоретических и прикладных аспектов фундаментальной нейроиммунологии. АМА, которые проходят через гематоэнцефалический барьер и действуют как эндогенные модуляторы нейрональной активности, могут вызывать изменения функции мозга. Эти изменения могут быть причиной нарушения функции мозга, в результате которых возникают психические нарушения, сопровождающиеся появлением новых АМА в сыворотке крови.

Влияние АМА на нейроны изучалось в двух модельных системах — на срезах крысиного гиппокампа и изолированном нейроне виноградной улитки. Поликлональные антитела к белку С-100 в концентрации 20—40 мкг/мл оказывали заметное влияние на электрическую активность пирамидных нейронов гиппокампа мозга крысы. В течение первых 2—3 минут после аппликации антител наблюдалась легкая (5—7 mV ) деполяризация пирамидных нейронов при постоянной мощности резистентности мембраны. Это сопровождается увеличением амплитуды возбуждающих постсинаптических и фокальных потенциалов, зарегистрированных в поле СА1 гиппокампа. Последующая перфузия гиппокампальных срезов антителами вела к такому прогрессирующему увеличению деполяризации мембраны, что мембранный потенциал падал до нуля. В этом случае резистентность мембран пирамидных нейронов снижается в среднем в два раза, тогда как амплитуда EPSP и фокальные потенциалы практически равны нулю. Отмывание этих препаратов контрольным раствором в течение 10—15 минут приводило к нормализации потенциалов мембраны и остаточной и гиперполяризации. После промывания препаратов мембраны величина резистентности входа и амплитуда EPSP становились нормальными в течение 10—20 минут. В тоже самое время не наблюдалось восстановления амплитуды фокального потенциала после инкубации антител с мембранами в течение 30—40 минут.

Особый интерес представляют специфические эффекты антител к различным мозговым белкам, которые участвуют во взаимодействии со структурными компонентами нейрональной мембраны. Антитела к микросомальной фракции мозга крысы в противоположность действию антител к белку С-100, не вызывают деполяризации в мембране нейрона виноградной улитки. Специфический эффект этих антител состоит в стимуляции ионного тока через Са2+ каналы. Эксперименты, в которых надежно блокируются Са2+ каналы с помощью Со2+ позволили продемонстрировать, что антитела значительно уменьшают или даже полностью элиминируют ингибирующий эффект Со2+. Эти данные позволяют предположить, что антитела к микросомальной фракции могут быть причиной структурных изменений Са2+ каналов и ослабления связи двухвалентных катионов в этих каналах, что в свою очередь, вызывает увеличение ионного тока через мембрану.

СОСТОЯНИЕ Т- И В-ЛИМФОЦИТОВ ПРИ ШИЗОФРЕНИИ

Перед рассмотрением роли Т- и В-лимфоцитарных популяций при психических расстройствах нам хотелось бы подчеркнуть следующие факты.

Изучение Т-супрессоров при шизофрении показало, что независимо от формы болезни, число Ту клеток у больных было значительно ниже, чем таковое у лиц контрольной группы.

Интересно отметить, что введение психотропных препаратов больным шизофренией приводило к еще большему уменьшению пропорции Ту клеток в периферической крови этих больных.

Дальнейшие исследования были проведены с целью изучения возможности обратимости наблюдаемого феномена. Другими словами, существенно было обнаружить факты, свидетельствующие о том, насколько дефицит Ту — лимфоцитов можно рассматривать как врожденный или индуцированный, т. е. вызванный блокировкой тех рецепторов, которые участвуют в тесте розеткообразования, с помощью которого выявлялись эти клетки. Для того, чтобы прояснить ситуацию, мы использовали подход, предусматривающий предварительную обработку лимфоцитов проназой. Известно, что этот фермент способствует «снятию» всех поверхностно расположенных рецепторов клетки. Однако при отсутствии необратимых поломок «голая» клетка благодаря наличию механизмов, способствующих синтезу рецепторов, полностью восстанавливает последние на своей поверхности. Эти эксперименты, проведенные с использованием лимфоцитов больных шизофренией, подтвердили гипотезу о возможности восстановления дефицита Ту — лимфоцитов у больных шизофренией. После обработки лимфоцитов больных проназой и последующей инкубации при 37°С в течение ночи число Ту — клеток у больных восстанавливалось и достигало уровня этих клеток у лиц контрольной группы.

Дальнейшие исследования показали, что фактор, способный блокировать Fc рецептор, содержится в сыворотке крови больных шизофренией: после инкубации лимфоцитов периферической крови здоровых доноров в среде, содержащей сыворотку крови больных шизофренией, число Ту — клеток в периферической крови здоровых лиц значительно снижается. В тоже самое время число Ту-клеток в периферической крови, полученной от больных шизофренией, не изменяется после инкубации лимфоцитов в среде, содержащей сыворотку крови здоровых.

Эти данные позволяют предположить, что в сыворотке крови больных шизофренией имеется фактор, который блокирует Fc рецепторы для иммуноглобулина G на части лимфоцитов крови. Действие этого блокирующего фактора несколько уменьшается при отмене больным лечения психотропными препаратами и полностью исчезает после обработки лимфоцитов проназой и последующей инкубации при 37°С.

Изучение роли В-лимфоцитов при шизофрении значительно интенсифицировалось за последнее десятилетие. Интерес к исследованию этой стороны иммунитета обусловлен в основном появившейся обширной информацией относительно механизмов развития аутоиммунных реакций в тканях. Если раньше ключевая роль в поддержании аутотолерантности (толерантности к антигенам собственных тканей) отводилась Т-лимфоцитам, самые последние данные свидетельствуют о вовлечении в этот процесс В-лимфоцитов. Снижение регуляторной активности супрессорных Т-лимфоцитов при шизофрении в результате уменьшения числа нормально функционирующих Ту-клеток ведет к пролиферации, дифференцировке и накоплению аутоагрессивных клонов В-лимфоцитов, которые, в свою очередь, начинают продуцировать антитела против антигенов собственных тканей, в частности антигенов мозга.

Использование иммунофлюоресцентных методов позволило продемонстрировать, что пропорция В-лимфоцитов в периферической крови больных шизофренией значительно увеличивается по сравнению с таковой у здоровых.

Эти результаты указывают, что наблюдаемое при шизофрении уменьшение количества супрессорных Т-лимфоцитов сопровождается повышением активности В-системы иммунитета. Сходные изменения в иммунной системе выявляются при развитии аутоиммунных заболеваний или заболеваний, в патогенезе которых обнаруживается аутоиммунный компонент. Это позволяет рассматривать описанные выше результаты как дополнительное доказательство сходства шизофрении с аутоиммунными заболеваниями. Вернемся теперь к рассмотрению факторов, которые блокируют или видоизменяют Fc рецепторы на поверхности Т-лимфоцитов, в результате чего обнаруживается уменьшение числа супрессорных Т-клеток у больных шизофренией. Хотя окончательных выводов сделать пока нельзя, можно сделать несколько предварительных предположений.

Известно, что психотропные лекарства, используемые для лечения больных шизофренией, способные блокировать Fc рецепторы на поверхности супрессорных Т-лимфоцитах, при известных обстоятельствах могут привести к уменьшению числа Ту — лимфоцитов. После отмены терапии нейролептиками происходит увеличение пропорции Т-лимфоцитов у больных. Однако это увеличение статистически не значимо и оно не достигает уровня этих клеток у здоровых. В условиях in vitro число Fc рецепторов на Ту-клетках очевидно восстанавливается полностью только после обработки проназой. Возникает вопрос, можно ли предотвратить возникновение блокады Fc рецепторов на поверхности Ту-клеток у больных шизофренией?

Прогресс в теоретической и клинической иммунологии в последние годы позволяет предположить, что резистентность к психотропным препаратам, развивающаяся у больных шизофренией, связана с иммунологическими механизмами и может быть преодолена введением в организм иммуномодуляторов, которые помогут скорригировать изменения в иммунной системе, возникшие у больного.

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ В ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ

В последнее десятилетие в клиническую практику введено большое количество иммуномодуляторов. Наиболее распространенным среди них является левамизол. Он представляет собой левовращающий изомер синтетического хлористоводородного тетрамизола.

Действие левамизола начинается немедленно после его введения и выражается в усилении иммунологической реактивности. Экспериментальные данные показали, что эффект препарата обусловлен прежде всего его влиянием на клетки, осуществляющие иммунную реакцию. Левамизол способен усиливать целый ряд функций периферических Т-лимфоцитов и фагоцитов: пролиферацию Т-клеток, способность их образовывать Е-розетки, фагоцитарную активность и направленный хемотаксис фагоцитов, выработку лимфокинов лимфоцитами, стимулированными митогенами.

Анализ влияния иммуномодулятора на отдельные субпопуляции лимфоцитов показывает, что левамизол с определенной степенью избирательности стимулирует супрессорные Т-лимфоциты (т. е. Ту — клетки), в связи с чем было высказано предположение, что одним из показаний для применения препарата является уменьшение количества супрессорных Т-лимфоцитов в организме.

Исходя из вышесказанного, представлялось важным изучить возможность применения левамизола в комплексной терапии больных шизофренией. У которых регистрировалась резистентность к психотропным препаратам, т. е. проводимая больным длительная (2—3 месяца) нейролептическая терапия была практически неэффективна.

Первая группа (группа I ) включала 13 больных (все мужчины) в возрасте от 23 до 37 лет с неблагоприятным течением юношеской параноидной шизофрении (МКБ-9, индекс 295,1 или 295,2); вторая группа (группа 2) состояла из 13 больных того же возраста (все мужчины) с малопрогредиентной (так называемой вялотекущей) шизофренией (МКБ-9 индекс 295,5).

Клиническое обследование больных группы 1 установило у них психическую недостаточность шизофренического типа с галлюцинаторно-параноидным синдромом; у больных 2 группы выявлялись личностные нарушения шизофренического типа, сопровождающиеся ипохондрией и вялотекущим шизоаффективным психозом.

Различия в возрасте, времени обследования и длительности болезни были статистически не значимы.

Левамизол применяли в разовой дозе 150 мг на прием 2 раза в неделю. Обязательным был контроль за составом крови (клинический анализ крови проводился после каждого приема препарата).

Больные обследовались трижды: до начала приема левамизола ( I ), через 3 недели ( II ) и через 6 недель ( III ) после начала приема левамизола.

Изменения психического состояния оценивалось как: заметное улучшение, слабое улучшение, отсутствие улучшения, ухудшение.

Для оценки количества супрессорных Т-лимфоцитов в периферической крови больных шизофренией и здоровых использовался тест розеткообразования с эритроцитами быка, сенисибилизированными иммуноглобулином G кролика.

Исследование в I группе проводилось путем двойного слепого контроля: 6 больных получали левамизол, 7 других — плацебо.

Иммунологическое обследование показало, что у больных I группы, получавших левамизол, число супрессорных Т-лимфоцитов статистически значимо увеличивалось (от 16,6 % до 22,8 %, р 0.1). Пропорция Ту-клеток в периферической крови здоровых была равна 23 %.

Таким образом можно сказать, что левамизол полностью восстанавливал величину изучаемого иммунологического параметра у больных шизофренией. Однако наблюдаемые при этом изменения клинической картины были неоднородны и выражены слабо.

В группе пациентов, получавших левамизол в комбинации с нейролептиками, терапевтический эффект наблюдался в 50 % случаев. Он проявлялся в виде легкой стимуляции, снижении поведенческих нарушений и редукции активности позитивных симптомов. Этот эффект был нестабильным: через 7 дней наступало ухудшение психического состояния (состояние стало прежним), несмотря на продолжающееся введение левамизола.

Во 2 группе всем 13 больным вместе с нейролептиками вводили левамизол по указанной выше схеме.

Изменения иммунологических показателей у больных этой группы были сходны с таковыми, наблюдаемыми у больных 1 группы. Во всех случаях использование комбинированного лечения (нейролептики + левамизол) приводило к быстрому увеличению числа супрессорных Т-лимфоцитов до уровня этих клеток у здоровых и оставалось таким в течение всего периода наблюдения (3—4 месяца).

Это сопровождалось изменениями психического состояния больного. Заметное улучшение выявлялось у 7 больных, слабое улучшение у 6 пациентов. В процессе использования комбиниро ванного лечения (нейролептики + левамизол) ни у одного больного не наблюдалось ухудшения клинического состояния.

Больные шизофренией 2 группы в противоположность больным 1 группы характеризовались позитивными сдвигами в психическом состоянии. Первые симптомы улучшения в большинстве случаев наблюдались через 2—3 недели после начала лечения и сохранялись в течение всего периода наблюдения (4 месяца). Клиническое обследование показало, что наилучшие терапевтические результаты наблюдались у больных с шизоаффективными нарушениями. У больных с психопатией эффект левамизола был выражен слабее. Позитивный эффект левамизола коррелировал также с течением болезни, будучи более выраженным в случаях с шубообразной шизофренией.

Обнаружена корреляция между клиническим эффектом комбинированной терапии и эффектом используемого иммуномодулятора на иммунологические параметры: клиническое улучшение было заметнее у тех больных, у которых иммунная система была более чувствительной к действию иммуномодулятора, т. е. лимфоциты периферической крови больных о заметным улучшением психического состояния реагировали на левамизол более активно, чем таковые больных без изменений в психическом состоянии после комбинированного лечения.

Кроме того, следует подчеркнуть, что пребывание в стационаре значительно (в 1,5 раза) укорачивается у больных, которые получали комбинированное лечение (нейролептики +левамизол).

Такие различия терапевтического эффекта левамизола на клиническое состояние больных 1 и 2 группы по видимому связаны с различной степенью тяжести и прогредиентности болезни. Все случаи в 1 группе, когда использование комбинированной терапии (нейролептики + левамизол) практически не имело эффекта (за исключением кратковременной стимуляции и некоторого улучшения поведения), характеризовались психической недостаточностью и злокачественным течением. Во 2 группе наоборот все случаи можно оценить как доброкачественные. Это обстоятельство ни в коей мере не снижает значимости наблюдаемого феномена, но наоборот открывает путь для дальнейших экспериментов.

Наш опыт показал целесообразность использования левамизола в комбинации с нейролептиками для лечения и некоторых резистентных к психотропным препаратам больных шизофренией. Иммуномодулирующий эффект левамизола по видимому влияет на взаимодействие психотропных лекарств с соответствующими рецепторами. Наши данные свидетельствуют также о возможной патогенетической роли феномена уменьшения количества супрессорных Т-лимфоцитов при шизофрении, поскольку восстановление их числа до уровня нормы вызывало заметное улучшение в психическом состоянии больных.

Если размышлять о роли факторов, ответственных за уменьшение количества супрессорных Т-лимфоцитов при шизофрении, следует особое внимание обратить на циркулирующие в организме человека эндогенные факторы, обладающие способностью взаимодействовать с компонентами поверхности клетки. В современной научной литературе имеется большое количество сообщений, касающихся специфических для мозга продуктов жизнедеятельности иммуноцитов — лимфокинов и монокинов, а также цитокинов мозгового происхождения, которые оказываются специфическими для иммуноцитов. Считается, что эти биологически активные субстанции играют существенную роль в возникновении, развитии и регуляции иммунных реакций, в формировании воспалительной реакции в тканях периферических. Существуют также данные, заставляющие думать, что биологические продукты жизнедеятельности стимулированных лимфоцитов и моноцитов также играют определенную роль в запуске иммунных реакций в центральной нервной системе. В этом контексте особое значение приобретают факторы, которые способны ускорять созревание Т- и В-лимфоцитов и стимулировать или ингибировать кооперирование макрофагов с Т- и В-лимфоцита-ми. Следует также ожидать, что уже известные лимфокины и монокины при известных обстоятельствах будут проявлять еще не описанные эффекты на мозговые и лимфоидные клетки. Сходным образом предполагается, что цитокины мозгового происхождения могут также модулировать иммунные реакции, т. е. осуществлять эффекты, которые традиционно приписывались только лимфокинам и монокинам.

Наши знания большинства факторов, которые продуцируются клетками нервной и иммунной системы, еще не достигли уровня, позволяющего объяснить их биологические эффекты присутствием конкретной субстанции, имеющей определенную химическую структуру. Вполне вероятно предположить, что активным звеном в продуцировании этих эффектов являются универсальные биологически активные субстанции, например, регуляторные пептиды. Так было показано, что иммунологически компетентные клетки могут синтезировать субстанции, которые обладают иммунореактивностью в отношении тиреотропина, кортикотропина и соматотропина. Эндогенные опиоиды являются компонентами продуктов, синтезируемых стимулированными лимфоцитами периферической крови и культивируемыми клетками костного мозга, а также выявляются в тимусе и макрофагах селезенки. Рецепторы для регуляторных пептидов, которые существуют на поверхности лимфоцитов крови, также интенсивно изучаются в настоящее время.

Клетки нервной и иммунной системы имеют на своей поверхности набор одинаковых рецепторов для биологически активных субстанций, таких как регуляторных пептидов, биогенных аминов, стероидов и др. Очевидно, что эти клетки способны и синтезировать упомянутые субстанции. Поэтому изменения, возникающие в центральной нервной системе могут стать причиной изменений метаболизма биологически активных субстанций в периферических органах и тканях. Изменение уровня гормонов в крови больных с психическими нарушениями описаны многими исследователями.

Дальнейшее выяснение роли универсальных регуляторных агентов в патогенезе иммунных нарушений, сопровождающих развитие психических заболеваний, требует дополнительных детальных исследований.

Источник