Антителозависимое усиление что это
Иммунопатологии Th2 типа и антитело зависимое усиление
статья подготовлена химиком,
генетиком Еленой Николаевной Кириченко
Антителозависимое усиление инфекции (ADE) является общей проблемой при разработке вакцин и терапевтических препаратов на основе антител, поскольку антитела, необходимые для защиты от вируса, могут усилить инфицирование или вызвать опасную иммунопатологию. Потенциальные механизмы ADE вирус специфичны. При этом клинические маркеры не позволяют отличить тяжелое протекание инфекционного заболевания от гипертрофированного ответа иммунной системы [1].
Изменение антигенных детерминант S-белка вируса SARS-CoV-2 (т.е. мутации гена, кодирующего S-белок) может являться причиной антитело-зависимого усиления вирусной инфекции и цитокинового шторма. То есть, скорее всего, это будет общий случай для быстро мутирующих патогенов. С большой вероятностью синдром цитокинового шторма, осложняющий протекание заболевания COVID-19 у некоторых пациентов, является следствием антителозависимого усиления вирусной инфекции. ADE происходит из-за снижения силы связывания нейтрализующих антител с вирусом, что превращает эти антитела в субоптимальные, не нейтрализующие. Кроме того, такое снижение аффинности (способности связываться) может быть обусловлено изменением конформации вирусного S-белка [2].
Кстати говоря, относительно некоторых вакцин заявлено, что для их создания используют искусственный ген S-белка со специально созданной мутацией, благодаря которой этот ген кодирует S-белки исключительно в определенной конформации, в какой именно – не указано. По мнению авторов эта высокотехнологичная разработка создана во благо человечества [3]. Однако даже беглого знакомства с проблемой антителозависимого усиления будет достаточно, чтобы увидеть возможные проблемы с такого рода иммунопрофилактическими препаратами. А именно, если в результате вакцинации будут вырабатываться антитела только к S-белкам в определенной конформации, то такие антитела будут иметь слабое сродство к S-белкам в другой конформации, что теоретически (на примере других штаммов коронавируса) будет приводить к образованию иммунных комплексов без последующей нейтрализации вируса.
ADE было показано на нескольких штаммах коронавирусной инфекции, вирусах Зика, Эбола, RSV (респираторно-синцитиальный вирус) и некоторых штаммах гриппа [4 — 8]. Иммунопатологические аллергические состояния (Th2-тип), характеризующиеся развитием обструкции верхних и нижних отделов дыхательного тракта, у детей, зараженных RSV, достоверно коррелируют с высоким содержанием вирус специфических антител классов IgE и IgA в сыворотках крови детей, перенесших данное вирусное заболевание, при этом для IgG4 наблюдается обратно пропорциональная зависимость [9].
За усиление адаптивного иммунного ответа отвечают Т-лимфоциты, которые также называют Т-хелперами. Среди них выделяют несколько типов. В частности, Т-хелперы 2 типа (Th2) участвуют в формировании противопаразитарного иммунитета и аллергических реакциях, секретируют интерлейкины: IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13. Т-хелперы 1 типа (Th1), выделяют IL-2 и гамма-интерферон, способствуют развитию клеточного иммунного ответа.
Между Th1 и Th2 существует антагонизм: при повышении активности одних, угнетается функция других. Именно тип Т-хелперов определяет форму иммунного ответа, какой иммунитет будет преобладать: клеточный или гуморальный [10].
Таким образом, постоянная стимуляция гуморального иммунитета (например, регулярная вакцинация против гриппа или COVID-19) приведет к существенному снижению клеточного ответа, и, в конечном счете, так или иначе спровоцирует иммунные патологии.
Два механизма ADE
Термин ADE был предложен до того, как начали изучать возможные механизмы этого эффекта. Хотя в настоящее время данное явление до конца не изучено, согласно двум предложенным механизмам точнее будет применять название ADE к первому из них, т.е. к ситуации, когда антитела способствуют инфицированию клеток за счет Fc-рецепторов. Второй механизм, ассоциированный с более тяжелыми последствиями, возникающими в результате формирования иммунных комплексов и отложений, корректнее было бы называть антителозависимым или вакцинозависимым усилением заболевания.
Рецепторами к Fc-фрагменту иммуноглобулина Ig G обладают: эндотелиальные клетки сосудов, эпителий кишечника, клетки почек и лёгких, а также антигенпрезентирующие клетки (макрофаги, B-клетки и дендритные клетки) и эндотелий центральной нервной системы.
Совместная работа гуморального и клеточного иммунитета приводит к антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (АЗКЦ). Антитела связываются с чужеродными антигенами на поверхности клеток-мишеней и привлекают клетки Т-киллеры, которые связываются с другим концом антитела и выделяют белок перфорин, индуцируя тем самым апоптоз клетки-мишени. При этом сами Т-киллеры не теряют жизнеспособность и могут поражать следующие клеточные мишени. Клетки Т-киллеры играют важную роль при реализации противоопухолевой защиты, и они же участвуют в развитии аутоиммунных заболеваний.
При использовании ДНК и РНК «вакцин» против новой коронавирусной инфекции, по славам производителей, ген S-белка в виде ДНК или РНК, соответственно, доставляется в клетки человека. Используя клеточную систему биосинтеза белка эти искусственные гены продуцируют S-белки, которые встраиваются в мембраны клеток человека. Это, конечно, позволит иммунной системе выработать антитела к S-белкам, однако вызовет атаку иммунитета против собственных клеток организма, что и является аутоиммунным патологическим процессом.
Препараты, рекомендуемые для лечения COVID-19
Одним из таких препаратов является Гидроксихлорохин, информация об этом размещена на сайте Минздрава РФ [11].
При этом Минздрав отмечает: «Учитывая, что Гидроксихлорохин, как и другие препараты для терапии COVID-19 не имеют зарегистрированных показаний по лечению коронавирусной инфекции, пациенты, которым они назначаются, дают информированное согласие на применение этих лекарственных средств».
Этот препарат является иммуносупрессором, его противовоспалительная активность основана на подавлении иммунной системы. Другим препаратом для лечения COVID-19, рекомендованным ВОЗ, является Ивермектин [12].
«Имеющиеся на сегодняшний день фактические данные о применении Ивермектина для лечения пациентов с COVID-19 не позволяют сделать однозначного вывода. До поступления дополнительных сведений ВОЗ рекомендует применение данного препарата исключительно в рамках клинических испытаний. Данная рекомендация относится к пациентам с COVID-19 любой тяжести и включена в рекомендации ВОЗ по лечению COVID-19».
Напомню, что изначально Ивермектин разработан как антигельминтный препарат. Каким образом могут помочь в лечении атипичной пневмонии или ОРЗ иммуносупрессор и глистогон?
Однако, если вернуться к началу статьи и вспомнить, что Т-хелперы 2 типа (Th2) участвуют в формировании противопаразитарного иммунитета и аллергических реакциях, появляется весьма определенная логика. Эти препараты нужны не для лечения пневмонии, они нужны для подавления аутоиммунных патологий Th2 типа.
Эти патологии могли быть индуцированы предварительно массовой вакцинацией против гриппа. Теперь они будут индуцироваться напрямую иммунопрофилактическими препаратами против SARS-CoV-2. Люди будут болеть, их будут лечить, кто-то погибнет, выжившим будут предлагать всё новые и новые препараты, якобы адаптированные к новым штаммам. На деле же будет происходить регулярная провокация иммунной системы, а аутоиммунные процессы будут выдаваться за инфекционное заболевание.
Примеры таких «ошибок» в истории медицины уже были. Цинга, которая по сути является авитаминозом и возникает при дефиците витамина С, изначально рассматривалась и даже лечилась, как инфекционное заболевание.
Пеллагру вызывает дефицит витамина B3 и незаменимой аминокислоты триптофана, однако поскольку это заболевание поражало сразу целые семьи и даже села, изначально его происхождение рассматривали как инфекционное, позднее – как генетическое.
Отдельная проблема заключается в том, что клинические маркеры не позволяют отличить тяжелое протекание инфекционного заболевания от гипертрофированного ответа иммунной системы. Это значит, что пациенты как с пневмонией и ОРЗ, так и с аутоиммунными патологиями далеко не всегда получают соответствующее лечение, что в итоге осложняет течение заболевания и тех и других.
Профессор СПбГУ объяснил, почему прививка от коронавируса может спровоцировать тяжелый ковид
Антителозависимое усиление инфекции после вакцины от COVID-19 — явление, о котором в научном мире говорят взаимоисключающие вещи. Одни ученые утверждают, что оно есть и очень опасно. Другие отрицают, заявляя, что в реальной жизни это явление не встречается.
Антителозависимое усиление инфекции (АDE или АЗУИ) после вакцинации — явление, при котором происходит усиление инфекционного процесса. Проще говоря, прививка переводит заболевание из легкой стадии в тяжелую. При повторных заражениях некоторыми инфекциями наблюдается антителозависимое усиление, но в случае с ковидом подобного не происходит, говорят специалисты.
— Если бы мы встречали АЗУИ при ковиде, то большая часть уже переболевших пациентов повторно болела бы крайне тяжело, — рассказывал «Доктору Питеру» Сергей Токарев, главный внештатный специалист Минздрава по медицинской профилактике Уральского федерального округа. — Чего мы сейчас, когда и переболели, и уже привиты миллионы человек, не наблюдаем.
Потенциальная проблема для вакцин
Наличие антител — не повод отказываться от прививки, считает Минздрав, рекомендуя вакцинироваться через полгода после перенесенной болезни.
Прививаться на фоне имеющихся антител — значит, рисковать здоровьем, уверен профессор Алексей Яковлев, 25 лет возглавлявший Боткинскую инфекционную больницу. По его словам, факт утяжеления течения болезни у привитых на фоне заражения коронавирусом описан уже давно.
Алексей Яковлев
Медицина
д.м.н., профессор, завкафедрой инфекционных болезней, эпидемиологии и дерматовенерологии медицинского факультета СПбГУ
— Это явление было описано и доказано на экспериментах на животных еще в 70-ые годы, — говорит профессор. — Как часто оно встречается, это совершенно другой вопрос. Да, оно встречается не так часто, но, тем не менее, говорить, будто его нет, это все равно что утверждать, что Солнце крутится вокруг Земли.
По словам профессора, для человека, у которого есть антитела, вакцинация опасна, поскольку для этого вируса установлено антителозависимое усиление инфекции (АЗУИ).
— То есть, прививка дает дополнительную нагрузку на иммунную систему — такую, что возникает угроза развития более тяжелого течения заболевания при инфицировании коронавирусом, чем если бы этот же человек заболел, не делая прививку, — считает Алексей Яковлев.
По его словам, у большинства перенесших COVID-19 антитела исчезают через 3-5 месяцев. Предполагается, что те, кто болел бессимптомно и не выработал антител, защищены клеточным иммунитетом. Но, по мнению профессора, это утверждение спорное.
— Мы видим, что вирус постоянно мутирует: появляются то английская, то бразильская, то южноафриканская версии. А это говорит о том, что мы имеем дело с классической респираторной инфекцией, отличающейся от других ОРВИ тяжелым течением. А раз так, то надо, как и для ОРВИ, выбирать некий усредненный срок для вакцинации после перенесенного заболевания, как это происходит для предупреждения эпидемии гриппа.
Последнее исследование на тему антителозависимого усиления инфекции было опубликовано в авторитетном международном журнале Infection в начале августа. Главный вывод, который сделали ученые из Британской ассоциации инфекций, — АЗУИ является потенциальной проблемой для вакцин, а усиливающие антитела распознают как уханьский штамм, так и дельта-варианты.
Но в медицинском сообществе об этом явлении говорят крайне осторожно, ссылаясь на то, что нет ни одного задокументированного случая антителозависимого усиления инфекции. Впрочем, это слабый аргумент, учитывая, как в России скрывают всю статистику по поствакцинальным осложнениям.
— Нужно честно говорить, что после вакцинации может быть и такое явление как антителозависимое усиление инфекции, — убежден профессор Яковлев. — Да, это редкое событие, сопоставимое с тем, что метеорит упадет вам на голову, но отрицать его глупо. Иначе люди чувствуют, что их обманывают.
Что такое антитело-зависимое усиление инфекций
Колесниченко Ю.Ю., врач УЗД, www.uzgraph.ru
Основные моменты:
— На сегодняшний день известны пять механизмов антитело-зависимого усиления (АЗУ), причем наиболее частый эффект связан с FcγR;
— АЗУ было обнаружено как при коронавирусе тяжелого острого респираторного синдрома, так и при коронавирусе ближневосточного респираторного синдрома, но механизм не совсем ясен, разные исследования привели к разным мнениям;
— В самых последних исследованиях передачи инфекции в плазме крови выздоравливающих и применения инактивированной вакцины не сообщалось ни о каких случаях АЗУ.
Кратко
АЗУ существует у нескольких видов вирусов. Это отрицательно влияет на терапию антителами при вирусной инфекции. Этот эффект был впервые обнаружен у вируса денге и с тех пор описан также для коронавируса. На сегодняшний день быстрое распространение недавно возникшего коронавируса, тяжелого острого респираторного синдрома коронавируса 2 (SARS-CoV-2), вызывающего коронавирусное заболевание 2019 года (COVID-19), затронуло более 3,8 миллиона человек по всему миру. Новый коронавирус представляет собой серьезную проблему и вызвал волну паники. В этом обзоре суммированы АЗУ вируса денге и двух видов коронавируса. Сообщается о возможных решениях проблемы. Авторы публикации также предполагают, что АЗУ может существовать при SARS-CoV-2.
Вступление
Механизмы антитело-зависимого усиления
До сих пор исследования предполагали, что существует пять механизмов, лежащих в основе АЗУ, и что различные вирусы работают по разным механизмам и не обязательно поддерживаются одним механизмом.
Первый механизм АЗУ зависит от FcR. FcR в основном распределяются на иммунных клетках и представляют собой рецепторы, нацеленные на участки Fc на антителах (Dustin, 2016). В этом FcR-опосредованном АЗУ вирусный поверхностный белок объединяется с антителом с образованием комплекса вирус-антитело. Комплекс усиливает вирусную адгезию за счет взаимодействия части Fc на антителе и его рецептора на поверхности определенных клеток. Этот механизм был обнаружен у вируса Западного Нила, вируса денге и вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Среди них денге является заболеванием, на которое чаще всего влияет АЗУ (de Alwis et al., 2020). Это одно из заболеваний, у которых наблюдаются самые ранние АЗУ (Dustin, 2016), а также самая быстрорастущая глобальная эпидемия.
Денге, как правило, является самоизлечивающимся заболеванием; однако повторная инфекция вирусом денге может протекать как более тяжелое заболевание. Существует четыре серотипа вируса денге: DENV1, DENV2, DENV3 и DENV4. Между четырьмя серотипами отсутствует перекрестная иммунная защита, что означает, что антитела, индуцированные одним серотипом, не действуют на другие. Когда дело доходит до повторной инфекции, если человек инфицирован вирусом того же серотипа, полученные ранее антитела могут быстро нейтрализовать вирус. Однако, если человек инфицирован вирусом другого серотипа, эти антитела не только не смогут нейтрализовать вирус, но даже могут способствовать проникновению вируса через участки Fc антитела и увеличивать виремию in vivo. Это было подтверждено исследованиями с использованием DENV-4 и DENV-2 для последовательного заражения Macaca mulatta (макак-резус). При АЗУ вируса денге после присоединения поверхностных белков вируса к антителам участки Fc на антителах связываются с клетками, несущими FcγR. Затем комплексы вирус-антитело собираются на поверхности клетки с помощью FcγRIIA, тем самым способствуя проникновению вируса и повышая инфекционность. Во время этого процесса также происходит подавление антивирусных генов. Взаимодействие между клеткой-хозяином и вирусом во время репликации вируса помогает вирусу избежать противовирусного и иммунного ответа хозяина (Morrone and Lok, 2019). Моноциты и Т-лимфоциты чрезмерно активированы и секретируют больше цитокинов, что приводит к увеличению проницаемости сосудов и запускает геморрагическую лихорадку денге и синдром шока денге. Тем не менее, не все вторичные инфекции, вызванные вирусом денге, подвержены риску АЗУ (Wilder-Smith et al., 2019); соотношение антител к вирусу определяет, происходит ли это.
Только при титре, при котором ингибируется опосредованное FcγR проникновение вируса, изогенный серотип вируса денге может быть нейтрализован антителами. Кроме того, модификация связывающей области FcγR на участке Fc антитела устраняет его способность связываться с FcγR на клетках без изменения периода его полужизни, и это может эффективно снизить вирусную нагрузку и улучшить выживаемость. Также было показано, что перекрестное связывание FcγRIIB ингибирует АЗУ при инфицировании вирусом денге (Chan et al., 2011).
Второй механизм АЗУ зависит от C3. Комплемент C3 активируется классическим путем посредством связывания антитела с вирусным поверхностным белком, после чего взаимодействие между комплементом C3 и соответствующим рецептором усиливает вирусную адгезию в форме комплекса вирус-антитело-комплемент. Рецептор комплемента имеет более широкое распространение, чем FcR, включая иммунные клетки, фолликулярные дендритные клетки и гладкомышечные клетки (Dustin, 2016). В этом типе АЗУ молекулы C1q как часть комплемента C1 работают вместе с проферментом сериновой протеазы, C1r и C1s. Это зависит от ионов кальция. Затем, когда C1q связывается с антителом или комплексом антител, C1r и C1s отходят от C1q в результате индукции ингибитора C1 в плазме крови. Затем C1s расщепляет комплемент C2 и C4, позволяя C1q активировать комбинацию между удаленным эффекторным комплементом C3 и его рецепторами на клетках. Таким образом вирусы связываются с рецепторами комплемента. Этот механизм лежит в основе АЗУ как у вируса Западного Нила, так и у ВИЧ.
Третий механизм АЗУ зависит от C1q. Комплексы вирус-антитело объединяются с помощью C1q, способствуя слиянию между вирусной капсулой и клеточной мембраной посредством отложения комбинации C1q и его рецептора (von Kietzell et al., 2014). Тесное связывание двух или более мономерных антител IgG и специфических эпитопов позволяет C1q связываться с участками Fc антитела, что вызывает образование комплекса вирус-антитело-C1q. Комплекс связывается с рецептором C1q на клетках, инициирует внутриклеточный сигнальный путь, а затем способствует связыванию вируса и его специфического рецептора, а также эндоцитозу клеток-мишеней. В некоторых случаях C1q напрямую связывается с gp41, одним из гликопротеинов на внешней мембране вируса во время ВИЧ-инфекции. Рецепторы C1q обнаружены не только на воспалительных моноцитах / макрофагах, но также распределены на многих различных типах клеток, включая нейтрофилы, В-клетки, фибробласты, гладкомышечные клетки и эндотелиальные клетки. Следовательно, этот опосредованный C1q АЗУ объясняет, почему противовирусная сыворотка на ранних стадиях может усиливать инфекцию в немоноцитах. Этот механизм также используется вирусом Эбола.
АЗУ при коронавирусе
АЗУ и его механизмы при коронавирусной инфекции
Согласно предыдущим исследованиям человеческих коронавирусов SARS-CoV и MERS-CoV, механизмы АЗУ отличаются от таковых у вируса денге, который более тесно связан с существованием различных подтипов штамма вируса. Оба вида коронавируса человека проникают в клетки с помощью FcR. SARS-CoV вызывает усиленное повреждение легких, вызывая гипериммунитет за счет взаимодействия антител и FcR, что изменяет функции макрофагов (Liu et al., 2019). Что касается MERS-CoV, это способствует проникновению вируса за счет индукции связывания между антителами и FcR, что аналогично традиционному пути проникновения вируса (Wan et al., 2020). В противном случае эти процессы в двух коронавирусах связаны с титрами и составом антител.
АЗУ при тяжелом остром респираторном синдроме
SARS-CoV проникает в клетки-хозяева, узнавая и связываясь со своим вирусным рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2) классическим путем, в то время как антитела нейтрализуют вирусы, блокируя взаимодействие вирусных шиповых белков и АПФ2. Этот блок был подтвержден в типе человеческих антител, извлеченных из библиотеки антител неиммунных людей в начале 2004 г. (Sui et al., 2004). Затем в 2007 году Yiu Wing Kam et al. исследовали, могут ли антитела против вирусного спайкового белка SARS-CoV индуцировать проникновение вируса в FcR-несущие клетки и вызывать АЗУ (Kam et al., 2007). Результаты показали, что эти антитела увеличивают аффинность SARS-CoV к клеткам, несущим FcγRII. Это увеличение опосредуется Fc-частью антитела против спайков и FcγRII на клетках, в то время как АПФ2 не требуется в этом процессе. Более позднее исследование Jaume et al. в 2014 году показало, что антитело против вирусного шипового белка SARS-CoV усиливает инфекцию в отношении моноцитов и лимфоцитов, оба из которых не экспрессируют вирусные рецепторы (Yip et al., 2014). Это соответствовало результатам команды Yiu Wing Kam. В том же году исследования, проведенные командой Chen and Huang, показали, что АЗУ в основном вызывается разбавленными антителами против белков-шипов, а не нуклеокапсидных белков (Wang et al., 2014). Эти исследования также продемонстрировали, что антитела против спайков вызывают АЗУ во время инфекции SARS-CoV, и этот эффект в основном работает в иммунных клетках. В 2018 году макака-резус использовалась в качестве модели на животных для изучения взаимосвязи между АЗУ и титром антител, индуцированным вакциной. Результаты показали, что вакцины, которые вызывают низкие титры антител, могут не вызывать АЗУ после заражения SARS-CoV (Luo et al., 2018), тогда как сильно разбавленная сыворотка может, в свою очередь, способствовать инфекционности вируса.
Вплоть до 2019 года механизм АЗУ при SARS-CoV оставался неясным. Затем Chen et al. подробно изучили механизм действия, вызванного вирусным спайком SARS-CoV, используя китайскую обезьяну-резус в качестве модели на животных. Эта команда разработала первую вакцину против SARS в 2005 году, которая кодирует полный вирусный спайк SARS-CoV в модифицированном аттенуированном векторе поксвируса. В 2019 году было проведено исследование для изучения вакцины. Было обнаружено, что он индуцирует выработку большого количества нейтрализующих антител (S-IgG) вскоре после инъекции. Хотя эти антитела могут эффективно снижать вирусную нагрузку в верхних дыхательных путях, они также усиливают повреждение легких. Обнаружена положительная корреляция между количеством нейтрализующих антител в сыворотке и степенью патологического повреждения легких. Дальнейшие исследования показали, что вирус проникает в макрофаги с помощью FcR во время АЗУ (Liu et al., 2019).
Применение блокатора FcR эффективно подавляет секрецию провоспалительных факторов. Сравнение патологического повреждения и концентрации нейтрализующих антител в сыворотке между умершими и выздоровевшими пациентами привело к выводам, согласующимся с выводами, полученными на животных моделях (Liu et al., 2019). Однако результаты Jaume et al. в 2016 году отличаются; они предположили, что воспалительный ответ в макрофагах слегка изменяется во время АЗУ SARS-CoV (Yip et al., 2016). Эти исследования подтвердили наличие эффекта у вируса и предоставили идеи для устранения негативных последствий АЗУ во время лечения вирусной инфекции.
АЗУ при ближневосточном респираторном синдроме
Белок-шип, закрепленный на цитомембране, вызывает проникновение коронавируса в клетки-хозяева. Эктообласть спайкового белка состоит из рецепторсвязывающей субъединицы S1, места расщепления S1 / S2 и слитой с мембраной субъединицы S2. Рецептор-связывающие области на каждой субъединице S1 индуцируют распознавание рецептора, в то время как субъединица S2 обладает местом расщепления S2′, который позволяет ее гидрофобной аминокислоте вставляться в клетки и опосредует слияние вирусной оболочки и клеточной мембраны. Вирусным рецептором MERS-CoV на клетках является дипептидилпептидаза 4 (DPP4). Во время упаковки вируса MERS-CoV спайковый белок расщепляется. Субъединица S1 в белке-шипе связывается с DPP4 и стабилизирует место связывания рецептора, что способствует конформационному изменению белка-шипа. Последовательное расщепление мест ферментативного расщепления S1 / S2 и S2′ протеазой хозяина приведет к удалению субъединицы S1 и изменению конформации субъединицы S2, что постепенно вызывает слияние мембран вируса и клеток-хозяев. Нейтрализующее моноклональное антитело, которое специфически действует против места связывания рецептора на белке вирусного шипа MERS-CoV (Mersmab1), может блокировать классическую вирусную инвазию, оспаривая место связывания вирусного шипа против DPP4 (Du et al., 2014).
MERS-CoV был впервые обнаружен в 2012 году, поэтому до сих пор не проводилось много исследований АЗУ MERS-CoV. Макака-резус была первой животной моделью, принятой для разработки вакцины MERS-CoV. Исследования Tseng et al. в 2016 году впервые сообщили, что инактивированная вакцина MERS может привести к гиперчувствительной патологии легких, аналогичной таковой при SARS. Хотя вакцина вызвала выработку нейтрализующих антител, а также уменьшила количество вирусов в легких, она вызвала усиление мононуклеарной инфильтрации. Увеличение количества эозинофильных гранулоцитов способствует секреции интерлейкинов IL-5 и IL-13. Это произошло только при посредничестве инактивированной вакцины. Таким образом, причиной АЗУ во время лечения вакциной могут быть вирусные компоненты или контаминанты. Еще одним важным подтверждением АЗУ при MERS-CoV является обнаружение того, что воспалительная реакция, вызванная вирусом, усугубляет симптомы (Prescott et al., 2018). Только в 2020 году исследователи впервые всесторонне раскрыли механизм АЗУ MERS-CoV in vitro. Только Mersmab1 с полной структурой может индуцировать непрямое взаимодействие между вирусным спайковым белком и FcR на клетках. Это помогает вирусу проникать в клетки, несущие FcR, в то же время ингибируя его проникновение в клетки, экспрессирующие DPP4, тогда как остаточная часть Fc антитела индуцирует проникновение вируса в клетки, экспрессирующие DPP4. Поступление вируса при АЗУ, аналогичное таковому при классическом пути, также было продемонстрировано в MERS-CoV. Оба пути проникновения вируса индуцируются посредством воздействия на сайт S2′ после конформационного изменения вирусного шипового белка (Wan et al., 2020).
Более того, доза антитела по-разному влияет на два типа проникновения вируса MERS-CoV, упомянутые выше. С увеличением дозы Mersmab1 меньшее количество вирусных частиц проникает в клетки, экспрессирующие DPP4, в то время как количество вируса, проникающего в клетки, несущие FcR, сначала увеличивается, а затем уменьшается. Исследователи дали разумное объяснение этому результату. Хотя антитело индуцирует непрямое взаимодействие между вирусным спайковым белком и FcR в низкой дозе, после достижения определенной концентрации оно блокирует FcR перед связыванием с вирусными спайковыми белками, тем самым блокируя непрямое взаимодействие (Wan et al., 2020). Следовательно, высокие дозы антител могут помочь снизить риск, связанный с АЗУ во время использования антител. Другие факторы, определяющие используемую дозу антитела, включают уровень экспрессии DPP4 и FcR в конкретных тканях. Также важно сродство между антителами и FcR.
Слияние мембран во время вторжения коронавируса требует активации протеазы хозяина, особенно лизосомальных протеаз. Было обнаружено, что несколько типов ингибиторов протеазы влияют на проникновение как DPP4, так и Mersmab1-зависимого вируса MERS в ходе исследования влияния ингибиторов пропротеинвертазы. Эти ингибиторы способствуют проникновению вируса в клетки, несущие DPP4, в отсутствие Mersmab1, тогда как они способствуют проникновению вируса в клетки, несущие FcR (Wan et al., 2020). Все эти исследования дали хорошие рекомендации по предотвращению АЗУ во время лечения инфекции MERS-CoV.
АЗУ может существовать в SARS-CoV-2
В этом году появился новый коронавирус SARS-CoV-2 2019 года, который стал причиной большого числа смертей. Самые последние результаты секвенирования показали, что SARS-CoV-2 имеет сходную последовательность генома на 79,5% с SARS-CoV, и вирусным рецептором для обоих является АПФ2. Команда из Техасского университета обнаружила, что SARS-CoV-2 имеет сродство к рецептору АПФ2 в 10–20 раз больше, чем SARS-CoV (Wrapp et al., 2020), что объясняет, почему у него более высокое базовое репродуктивное число. Эти результаты также указывают на патогенное сходство между двумя вирусами.
Исследования SARS-CoV подчеркнули сложность роли антител в патогенезе высокопатогенных коронавирусов (Fleming and Raabe, 2020). Вскоре после объявления вспышки COVID-19 была отмечена неоднородность тяжелых случаев в провинции Хубэй, Китай и в других регионах, и это было связано с АЗУ. Прежде чем вакцина или специфическая терапия станут доступны, плазмотерапия выздоравливающих считается полезным инструментом для исследований. Золотые сирийские хомяки считаются хорошей моделью для изучения SARS-CoV-2, поскольку они могут постоянно заражаться этим вирусом (Chan et al., 2020). Zhiwei Chen et al. использовали эту модель для исследований, и в недавнем интервью они сообщили, что в своем последнем исследовании плазмы выздоравливающих и передачи SARS-CoV-2 антитела не играли роли в патологическом повреждении легких (Li, 2020). Однако хомяки и люди в конце концов принадлежат к разным видам, поэтому результаты могут сильно отличаться между ними.
Последняя публикация о передаче крови через выздоравливающий организм человека показала удовлетворительные результаты без какого-либо ухудшения симптомов; однако были вовлечены только 10 взрослых с тяжелым заболеванием (Duan et al., 2020). В последнем исследовании, опубликованном 6 мая 2020 года, была протестирована очищенная инактивированная вакцина от вируса SARS-CoV-2. Хотя считается, что вакцины с инактивированным вирусом имеют АЗУ, результаты этого новейшего исследования, проведенного на мышах, крысах и нечеловеческих приматах, показали хорошую нейтрализацию 10 репрезентативных штаммов без АЗУ (Gao et al., 2020). Тем не менее, об использовании вакцины у людей еще не сообщалось в исследовательской работе, поэтому вопрос о том, будет ли SARS-CoV-2 вызывать АЗУ у пациентов, все еще требует дополнительной проверки. Как заявил Jiang (который внес свой вклад в вакцины и лечение коронавирусов), тестирование безопасности имеет наибольшее значение во время контратаки против нового коронавируса (Jiang, 2020).
Чтобы лучше выявить механизм SARS-CoV-2 и предоставить новые диагностические инструменты, следует рассмотреть подход «Единое здоровье» (Tilocca et al., 2020a). Мы должны работать на местном, региональном, национальном и глобальном уровнях с целью достижения оптимальных результатов в отношении здоровья, признавая при этом взаимосвязь между людьми, животными, растениями и их общей окружающей средой. Иммуноинформатический подход будет играть большую роль. Сравнивая последовательность белка шипа или белка оболочки, двух белков с высокой иммуногенностью и многофункциональными свойствами, на уровне эпитопа среди различных коронавирусов с тропизмом к разным видам, можно открыть новые пути к биологическому механизму вирусной инфекции. В исследованиях Tilocca et al., Высокое сходство спайкового белка между SARS-CoV-2 и бычьим коронавирусом / собачьим вирусом частично подтвердило возможность возникновения АЗУ во время этого эпидемического события, что может объяснить разнообразие клинических случаев внутри и за пределами Ухани. Провинция (Tilocca et al., 2020a, Tilocca et al., 2020b).
Решения для АЗУ при коронавирусе
Выводы и перспективы на будущее
До сих пор наше понимание АЗУ было относительно полным. Однако подробный механизм АЗУ и способы решения этой проблемы при коронавирусных инфекциях еще не полностью ясны. Из предыдущих исследований АЗУ у других коронавирусов, в частности SARS-CoV и MERS-CoV, кажется, что наличие АЗУ вызовет более серьезные телесные повреждения, в то же время фактически снизив вирусную нагрузку. Это может повлиять на результаты вакцинации. Присутствие этого феномена у этих двух коронавирусов указывает на потенциальный риск вакцинационной терапии нового коронавируса SARS-CoV-2, поскольку он имеет тот же вирусный рецептор и аналогичную последовательность генома с SARS-CoV. SARS-CoV-2 может иметь аналогичный механизм проникновения вируса и, следовательно, может иметь аналогичные механизмы АЗУ. Об этом новом коронавирусе известно не так давно, поэтому исследования в этой области еще не привели к каким-либо выводам.
Предыдущие исследования показали, что разные команды иногда по-разному объясняли АЗУ в одном и том же вирусе. Возможным важным фактором может быть позднее появление коронавирусов человека, вызывающих тяжелые симптомы. Понимание АЗУ при инфекциях SARS-CoV и MERS-CoV заняло несколько лет и до этих двух лет было относительно ясным. Исходя из этого, авторы публикации предполагают, что исследования АЗУ при этом недавно появившемся коронавирусе займут некоторое время, но выяснение этого эффекта имеет большое значение.