Апротинин лекарство для чего
Регистрационный номер:
Торговое наименование:
Международное непатентованное наименование:
Лекарственная форма:
лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения.
Состав:
1 флакон содержит:
Действующее вещество: апротинин 10 000 АТрЕ*;
Вспомогательные вещества: маннитол, хлористоводородной кислоты раствор 1%.
* 10 000 АТрЕ (антитрипсиновые единицы) = 13300 КИЕ (калликреин инактивирующие единицы).
Описание:
Лиофилизированный порошок или пористая масса от белого до белого с желтоватым оттенком цвета
Фармакотерапевтическая группа:
Код ATX:
Апротинин является ингибитором протеолитических ферментов широкого спектра действия, обладающим антифибринолитическими свойствами. Образуя обратимые стереометрические комплексы – ингибиторы ферментов, апротинин подавляет активность плазменного и тканевого калликреина, трипсина и плазмина, снижая фибринолитическую активность крови, таким образом, оказывая гемостатическое действие при коагулопатиях.
Апротинин ингибирует контактную фазу активации свертывания, которая инициирует коагуляцию с одновременной активацией фибринолиза. В условиях использования аппарата искусственного кровообращения (АИК) и активации свертывания, вызванной контактом крови с инородными поверхностями, дополнительное ингибирование плазменного калликреина будет способствовать минимизации нарушений в системах свертывания и фибринолиза.
Апротинин моделирует системную воспалительную реакцию, возникающую при проведении оперативных вмешательств с использованием АИК. Системная воспалительная реакция ведет к взаимосвязанной активации систем гемостаза, фибринолиза, активации клеточного и гуморального ответа. Апротинин, ингибируя многочисленные медиаторы (калликреин, плазмин, трипсин и др.), ослабляет воспалительную реакцию, уменьшает фибринолиз и образование тромбина.
Апротинин ингибирует высвобождение провоспалительных цитокинов и поддерживает гомеостаз гликопротеинов. Апротинин уменьшает потерю гликопротеинов (ГП Ib, ГП IIb, ГП IIIa) тромбоцитами и препятствует экспрессии противовоспалительных адгезивных гликопротеинов (С IIb) гранулоцитами.
Применение апротинина во время осуществления хирургических вмешательств с использованием АИК уменьшает воспалительный ответ, что выражается в уменьшении объема кровопотери и потребности в гемотрансфузии, снижении частоты повторных ревизий средостения и поиска источника кроветворения.
Фармакокинетика
Распределение
После внутривенного введения, концентрация апротинина в плазме быстро снижается из-за распределения в межклеточном пространстве с начальным периодом полувыведения 0,3-0,7 час. Конечный период полувыведения составляет 5-10 часов.
Средние равновесные интраоперационные концентрации препарата в плазме составляют 175-281 КИЕ/мл у пациентов, получающих лечение апротинином в ходе операции в следующем режиме: внутривенная нагрузочная доза 2 млн КИЕ, 2 млн КИЕ на первичный объем инфузии, 500 тыс. КИЕ ежечасно в течение всего времени операции в виде непрерывной внутривенной инфузии. При применении половинных доз средние равновесные интраоперационные концентрации препарата в плазме составляют 110-164 КИЕ/мл.
Сравнение фармакокинетических параметров апротинина у здоровых добровольцев, у пациентов с кардиологической патологией при применении АИК, и у женщин при операции гистерэктомии, показало линейную фармакокинетику препарата при введении доз от 50 тыс. до 2 млн КИЕ.
80% апротинина связывается с белками плазмы, 20% антифибринолитической активности осуществляет препарат, находящийся в свободном виде.
Равновесный объем распределения составляет около 20 л, общий клиренс препарата составляет примерно 40 мл/мин.
Апротинин накапливается в почках, и, в меньшей степени, в хрящевой ткани. Накопление в почках происходит за счет связывания со щеточной каймой эпителиальных клеток проксимальных почечных канальцев и накопления в фаголизосомах этих клеток. Накопление в хрящевой ткани происходит за счет аффинности апротинина, являющегося основанием, к кислым протеогликанам хрящевой ткани.
Концентрации апротинина в других органах сравнимы с концентрацией препарата в плазме. Самая низкая концентрация препарат определяется в головном мозге, апротинин практически не проникает в ликвор.
Очень ограниченное количество апротинина проникает через плацентарный барьер.
Метаболизм и выведение
Апротинин метаболизируется в почках лизосомальными ферментами до неактивных метаболитов (коротких пептидных цепей и аминокислот). Активный апротинин выявляется в моче в небольшом количестве (менее 5% от введенной дозы).
В течение 48 часов 25-40% апротинина определяется в виде неактивных метаболитов в моче.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов с терминальной почечной недостаточностью фармакокинетика апротинина не изучалась. При исследовании пациентов с нарушением функции почек, изменения фармакокинетических параметров апротинина не выявлены, коррекции режима дозирования не требуется.
Показания к применению
Противопоказания
С осторожностью
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Исследования по применению Апротинина у беременных женщин не проводились. Поэтому применение во время беременности возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При оценке соотношения польза/риск следует учитывать негативное влияние на плод тяжелых побочных реакций, возможных при применении препарата, таких как анафилактические реакции, остановка сердца и т.д., а также терапевтических мер, предпринимаемых для устранения этих реакций.
Применение Апротинина в период лактации не изучено. Препарат является потенциально безопасным при попадании в организм ребенка с грудным молоком, поскольку не обладает биодоступностью при приеме внутрь.
Способ применения и дозы:
Раствор следует готовить непосредственно перед введением.
Содержимое 1 флакона разводят в 2 мл раствором натрия хлорида 0,9%.
До назначения Апротинина каждому пациенту рекомендуется провести тест на наличие к нему антител (IgG – см. раздел «Особые указания»).
Раствор вводят медленно внутривенно, струйно или капельно. Максимальная скорость введения 5-10 мл/мин. При введении препарата пациент должен находиться в положении лежа на спине. Вводить Апротинин следует через магистральные вены, не использовать их для введения других препаратов.
В связи с высоким риском развития аллергических/анафилактических реакций, всем пациентам за 10 мин до введения основной дозы препарата следует вводить пробную дозу, составляющую 1 мл (10000 КИЕ). При отсутствии отрицательных реакций, вводят терапевтическую дозу препарата. Возможно применение блокаторов гистаминовых H1— и Н2-рецепторов за 15 мин до введения Апротинина. В любом случае должна быть обеспечена возможность проведения стандартных неотложных мероприятий для лечения аллергической/анафилактической реакции.
Рекомендуется следующий режим дозирования: начальная доза, составляющая 751880-1503760 АТрЕ (1-2 млн КИЕ), вводится внутривенно медленно в течение 15-20 мин после начала анестезии и до проведения стернотомии. Следующие 751880-1503760 АТрЕ (1-2 млн КИЕ) добавляют к первичному объему аппарата «сердце-легкие». Апротинин следует добавлять к первичному объему в период рециркуляции для обеспечения достаточного разведения препарата и предотвращения взаимодействия с гепарином.
После окончания болюсного введения устанавливают постоянную инфузию со скоростью введения 187970-375940 АТрЕ (250-500 тыс. КИЕ) в час до окончания операции. Общее количество введенного апротинина в течение всего курса не должно превышать 5263158 АТрЕ (7 млн КИЕ).
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Пациентам с нарушенной функцией почек не требуется проводить коррекцию режима дозирования.
Пациенты пожилого возраста
Изменение режима дозирования у пожилых пациентов не требуется.
Побочное действие
Аллергические/анафилактические реакции
У пациентов, получающих Апротинин впервые, развитие аллергических/ анафилактических реакций маловероятно. При повторном введении частота развития аллергических/анафилактических реакций может возрастать до 5%, особенно при повторном применении Апротинина в течение 6 месяцев. При повторном применении Апротинина более, чем через 6 месяцев риск развития аллергических/анафилактических реакций составляет 0,9%. Риск развития тяжелых аллергических/анафилактических реакций, возрастает, если в течение 6 месяцев Апротинин применялся более чем 2 раза. Даже в том случае, если при повторном применении Апротинина не наблюдалось симптомов аллергических реакций, последующее применение препарата может привести к развитию тяжелых аллергических реакций или анафилактического шока, в редких случаях с летальным исходом.
Симптомы аллергических/анафилактических реакций:
нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия;
нарушения со стороны пищеварительной системы: тошнота;
нарушения со стороны дыхательной системы: астма (бронхоспазм);
нарушения со стороны кожи: кожный зуд, крапивница, кожная сыпь.
В случае развития реакций гиперчувствительности при применении апротинина, следует немедленно прекратить введение препарата и обеспечить проведение стандартных неотложных мероприятий – инфузионную терапию, введение эпинефрина (адреналина), глюкокортикостероидов.
Данные о побочных эффектах апротинина
Частота развития побочных эффектов после применения препарата классифицирована согласно рекомендациям ВОЗ: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 и
ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата
Торговое наименование препарата
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
раствор для внутривенного введения
Состав
Действующее вещество: апротинин 10000 КИЕ
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, бензиловый спирт, вода для инъекций.
Описание
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакодинамика:
Апротинин является ингибитором протеолитических ферментов широкого спектра действия обладающим антифибринолитическими свойствами.
Апротинин ингибирует контактную фазу активации свертывания которая инициирует коагуляцию с одновременной активацией фибринолиза. В условиях использования аппарата искусственного кровообращения (АИК) и активации свертывания вызванной контактом крови с инородными поверхностями дополнительное ингибирование плазменного калликреина будет способствовать минимизации нарушений в системах свертывания и фибринолиза.
Апротинин моделирует системную воспалительную реакцию возникающую при проведении оперативных вмешательств с использованием АИК. Системная воспалительная реакция ведет к взаимосвязанной активации систем гемостаза фибринолиза активации клеточного и гуморального ответа.
Апротинин ингибируя многочисленные медиаторы (калликреин плазмин трипсин и др.) ослабляет воспалительную реакцию уменьшает фибринолиз и образование тромбина.
Апротинин ингибирует высвобождение провоспалительных цитокинов и поддерживает гомеостаз гликопротеинов. Апротинин уменьшает потерю гликопротеинов (ГП Ib ГП IIb ГП IIIа) тромбоцитами и препятствует экспрессии противовоспалительных адгезивных гликопротеинов (С IIb) гранулоцитами.
Применение апротинина во время осуществления хирургических вмешательств с использованием АПК уменьшает воспалительный ответ что выражается в уменьшении объема кровопотери и потребности в гемотрансфузии снижении частоты повторных ревизий средостения и поиска источника кроветворения.
Фармакокинетика:
После внутривенного введения концентрация апротинина в плазме быстро снижается из- за распределения в межклеточном пространстве с начальным периодом полувыведения 03-07 час. Конечный период полувыведения составляет 5-10 часов.
Средние равновесные интраоперационные концентрации препарата в плазме составляют 175-281 КИЕ/мл у пациентов получающих лечение апротинином в ходе операции в следующем режиме: внутривенная нагрузочная доза 2 млн КИЕ 2 млн КИЕ на первичный объем инфузии 500 тыс. КИЕ ежечасно в течение всего времени операции в виде непрерывной внутривенной инфузии. При применении половинных доз средние равновесные интраоперационные концентрации препарата в плазме составляют 110-164 КИЕ/мл.
Сравнение фармакокинетических параметров апротинина у здоровых добровольцев у пациентов с кардиологической патологией при применении АИК и у женщин при операции гистерэктомии показало линейную фармакокинетику препарата при введении доз от 50 тыс. до 2 млн КИЕ.
80% апротинина связывается с белками плазмы 20% антифибринолитической активности осуществляет препарат находящийся в свободном виде.
Равновесный объем распределения составляет около 20 л общий клиренс препарата составляет примерно 40 мл/мин.
Апротинин накапливается в почках и в меньшей степени в хрящевой ткани. Накопление в почках происходит за счет связывания со щеточной каймой эпителиальных клеток проксимальных почечных канальцев и накопления в фаголизосомах этих клеток.
Накопление в хрящевой ткани происходит за счет аффинности апротинина являющегося основанием к кислым протеогликанам хрящевой ткани.
Концентрации апротинина в других органах сравнимы с концентрацией препарата в плазме. Самая низкая концентрация препарат определяется в головном мозге апротинин практически не проникает в ликвор.
Очень ограниченное количество апротинина проникает через плацентарный барьер.
Метаболизм и выведение
Апротинин метаболизируется в почках лизосомальными ферментами до неактивных метаболитов (коротких пептидных цепей и аминокислот). Активный апротинин выявляется в моче в небольшом количестве (менее 5% от введенной дозы).
В течение 48 часов 25-40% апротинина определяется в виде неактивных метаболитов в моче.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов с терминальной почечной недостаточностью фармакокинетика апротинина не изучалась.
При исследовании пациентов с нарушением функции почек изменения фармакокинетических параметров апротинина не выявлены коррекции режима дозирования не требуется.
Показания:
Профилактика интраоперационной кровопотери и уменьшения объема гемотрансфузии при проведении операций аортокоронарного шунтирования с использованием аппарата искусственного кровообращения АПК у взрослых пациентов.
Противопоказания:
— Повышенная чувствительность к апротинину или любому из вспомогательных веществ;
— возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
С осторожностью:
— Аллергические реакции в анамнезе (в т.ч. на белок крупного рогатого скота);
— предшествующее применение апротинина (см. раздел «Особые указания»).
Беременность и лактация:
Исследования по применению Апротинина у беременных женщин не проводились. Поэтому применение во время беременности возможно только в тех случаях когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При оценке соотношения польза/риск следует учитывать негативное влияние на плод тяжелых побочных реакций возможных при применении препарата таких как анафилактические реакции остановка сердца и т.д. а также терапевтических мер предпринимаемых для устранения этих реакций.
Применение Апротинина в период лактации не изучено. Препарат является потенциально безопасным при попадании в организм ребенка с грудным молоком поскольку не обладает биодоступностью при приеме внутрь.
Способ применения и дозы:
Раствор вводят внутривенно медленно струйно или капельно. Максимальная скорость введения 5-10 мл/мин. При введении препарата пациент должен находиться в положении лежа на спине. Вводить Апротинин следует через магистральные вены не использовать их для введения других препаратов.
В связи с высоким риском развития аллергических/анафилактических реакций всем пациентам за 10 мин до введения основной дозы препарата следует вводить пробную дозу составляющую 1 мл (10000 КИЕ). При отсутствии отрицательных реакций вводят терапевтическую дозу препарата. Возможно применение блокаторов гистаминовых H1— и Н2-рецепторов за 15 мин до введения Апротинина. В любом случае должна быть обеспечена возможность проведения стандартных неотложных мероприятий для лечения аллергической/анафилактической реакции.
После окончания болюсного введения устанавливают постоянную инфузию со скоростью введения 250-500 тыс. КИЕ/ч до окончания операции. Общее количество введенного апротинина не должно превышать 7 млн КИЕ.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Пациентам с нарушенной функцией почек не требуется проводить коррекцию режима дозирования.
Пациенты пожилого возраста
Изменение режима дозирования у пожилых пациентов не требуется.
Побочные эффекты:
У пациентов получающих Апротинин впервые развитие аллергических/ анафилактических реакций маловероятно. При повторном введении частота развития аллергических/анафилактических реакций может возрастать до 5% особенно при повторном применении Апротинина в течение 6 мес. При повторном применении Апротинина более чем через 6 мес. риск развития аллергических/анафилактических реакций составляет 09%.
Риск развития тяжелых аллергических/анафилактических реакций возрастает если в течение 6 мес Апротинин применялся более чем два раза. Даже в том случае если при повторном применении Апротинина не наблюдалось симптомов аллергических реакций последующее применение препарата может привести к развитию тяжелых аллергических реакций или анафилактического шока в редких случаях с летальным исходом.
Симптомы аллергических/анафилактических реакций:
Данные о побочных эффектах апротинина
Частота развития побочных эффектов после применения препарата классифицирована согласно рекомендациям ВОЗ: очень частые (≥1/10) частые (≥1/100 и
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
ММА им И.М. Сеченова
Апротинин относится к разряду препаратов с антиферментной активностью. Этот природный ингибитор тканевых и сывороточных протеаз по химической структуре представляет собой полипептид; в фармацевтическом производстве его получают из легких крупного рогатого скота.
Традиционно, еще с 70-х годов, апротинин использовали в терапии острого и обострений хронического панкреатита. В то время лечебное воздействие препарата в основном связывали с подавлением активности продукта экзокринной панкреатической секреции – протеолитического фермента трипсина, который способствует внутрипротоковой активации ферментов и лизису железистых структур.
В дальнейших исследованиях, касающихся патофизиологических изменений, которые сопровождают острый воспалительный процесс в поджелудочной железе, было установлено, что ведущим механизмом развития локальных и генерализованных нарушений в этой ситуации является повышенное образование кининов (брадикинина в плазме крови и калликреина в тканях), высвобождение эластазы лейкоцитов, протеиназ нейтрофилов, провоспалительных цитокинов (в том числе, фактора некроза опухоли-a). Эти биологически активные вещества вызывают нарушения микроциркуляции, вазодилатацию, повышают проницаемость сосудов, способствуют развитию тяжелых геморрагически-некротических изменений в поджелудочной железе, а также вызывают болевые ощущения. Глубокие расстройства гемодинамики (сердечно-сосудистая недостаточность), дыхания (респираторный дистресс-синдром взрослых) и других жизненно важных функций (преренальная анурия, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови) при тяжелом течении острого панкреатита формируют картину “панкреатического шока” и могут приводить к смертельному исходу в первые несколько суток (рис. 1). Запуск калликреин-кининового каскада происходит под воздействием активированного фактора Хагемана (рис. 2).
Результаты масштабных многоцентровых исследований свидетельствуют о том, что ингибиторы протеаз не влияют на динамику развития повреждения поджелудочной железы, поскольку не обладают способностью тормозить процесс внутрипротоковой активации ферментов. На сегодняшний день считается нецелесообразным назначение препаратов этого ряда пациентам с обострением хронического панкреатита, которым показано лечение в условиях терапевтического стационара, и пациентам с острым отечным панкреатитом.
Вопрос о необходимости применения ингибиторов протеаз при остром деструктивном панкреатите остается спорным. Ряд авторов придерживается мнения, что их назначение при остром панкреатите не показано, поскольку риск смертельного исхода определяется в основном гнойными осложнениями. Однако многие исследователи склоняются к тому, что при тяжелых генерализованных расстройствах, сопровождающих геморрагические и деструктивные панкреатиты, в первые 3-е суток необходимо назначение препаратов этого ряда, в частности апротинина, подавляющего активность калликреина. Кроме того, апротинин (Контрикал) временно угнетает внутриклеточный синтез белка (экзокринную секрецию поджелудочной железы).
Для поддержания оптимальной концентрации в крови апротинин необходимо вводить внутривенно в дозах 20 000 ЕД и более в сутки. Применяют смесь следующего состава: апротинин 30 000–50 000 ЕД, гепарин натрий 5000 ЕД, прокаин 0,25%–200 мл, реополиглюкин – 100 мл, атропин сульфат 0,1% – 1 мл, дифенгидрамин 1% – 2 мл, промедол 2% – 2 мл. Введение декстрана способствует улучшению доставки ингибитора протеаз в зону некроза [K. Huch и соавт., 1995]. Эффективность препаратов данной группы увеличивается при их введении внутриартериально, в круглую связку печени, главный панкреатический проток, эндолимфатически, в брюшную полость и парапанкреатическую клетчатку.
В двойном слепом многоцентровом рандомизированном исследовании, проведенном в 1996 г. в Швеции на 48 пациентах с тяжелой формой острого панкреатита, было показано, что перитонеальный лаваж, дополненный внутрибрюшинным введением апротинина в большой дозе (15 000 000 ЕД на протяжении 30 ч), уменьшал тяжесть течения острого панкреатита [R. Berling и соавт., 1998]. Ни у одного пациента, получавшего апротинин, не возникло необходимости в проведении оперативного вмешательства (в отличие от контрольной группы, в которой прооперированы 24% пациентов). Назначение апротинина интраперитонеально сопровождалось снижением уровня активации комплемента и содержания провоспалительного цитокина интерлейкина-6, повышением активности каллистатина в сыворотке. Для борьбы с болью, помимо спазмолитических средств, ненаркотических и наркотических анальгетиков, прокаиновых блокад, некоторые авторы рекомендуют внутривенное введение смесей, содержащих в своем составе прокаин, спазмолитик, малые дозы преднизолона и 10 000 ЕД апротинина.
Апротинин при панкреатите можно применять местно (используя метод гальванизации). Установлено, что это в 3–6 раз снижает активность протеолиза [А. Iftodii, 1998].
Показано, что назначение апротинина снижает риск развития острого панкреатита как осложнения эзофагохолангиопанкреографии.
Применение при реологических расстройствах
С развитием биохимии и патофизиологии открывались новые лечебные возможности ингибиторов протеаз. Детальное изучение механизмов развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС) прочно закрепило за апротинином место в ряду средств первой необходимости при ведении пациентов с кровотечениями на почве ДВС в хирургической, акушерской, гинекологической, терапевтической практике.
Известно, что чрезмерная активация фибринолиза, его преобладание над скоростью свертывания крови (II вариант ДВС-синдрома) лежат в основе развития тяжелых геморрагических проявлений, являющихся универсальным осложнением различных заболеваний.
Ингибиторы протеаз способны подавлять активность практически всех плазменных прокоагулянтных и антикоагулянтных звеньев. При ДВС они находятся в состоянии “взрыва”. В средних терапевтических дозах (10 000–20 000 ЕД) антикоагулянтное действие апротинина выражено умеренно и проявляется лишь на начальных этапах активации свертывания крови и при трансформации Х фактора в активную форму. Таким образом, в этих дозах препарат не обладает значительными антикоагулянтными и антитромбиновыми свойствами. Клинический опыт показывает, что применение апротинина в больших дозах 100 000 ЕД и более в комплексе с мини-дозами гепарина натрия в ситуации гиперфибринолиза “на глазах” прекращает или существенно уменьшает спонтанные геморрагические проявления. При дефиците антитромбина III терапию большими дозами ингибиторов протеаз дополняют инфузией свежезамороженной плазмы.
Профилактика и купирование кровотечений, развивающихся на фоне гиперфибринолиза, является одной из важнейших областей применения апротинина, особенно в группах высокого риска. Данные ситуации наблюдаются прежде всего в акушерской и гинекологической практике, травматологии, онкологии и гематологии.
В связи с бурным развитием в последние годы сердечно-сосудистой хирургии с применением аппаратов искусственного кровообращения возрастает интерес к терапевтическим возможностям ингибиторов протеаз в предотвращении интра- и послеоперационных кровотечений, требующих переливания препаратов крови, повторных торакотомий и сопровождающихся высокой смертностью. Применение апротинина в дозах до 40 000 – 60 000 ЕД оказывает антифибринолитический эффект, подавляет контактную активацию, уменьшает дисфункцию тромбоцитов и воспаление в области сосудистых анастомозов. Препарат достоверно снижает риск развития осложнений за счет подавления образования калликреина и тромбина по внешнему каскаду свертывания крови, подавления фибринолиза; снижает потребность в переливании препаратов крови, уменьшает частоту ретрактотомий и смертность. Его эффективность в этом плане превышает эффективность e-аминокапроновой кислоты.
Применение апротинина в профилактических целях особенно показано у пациентов, которым нежелательно производить переливание крови.
Вместе с тем в опытах продемонстрировано, что антипротеазы обладают антиагрегационным и дезагрегантным действием. В средних и больших лечебных дозах они не только препятствуют агрегации тромбоцитов, но и вызывают дезагрегацию уже прореагировавших под действием аденозиндифосфата кровяных пластинок. В экспериментах in vitro, моделирующих условия искусственного кровообращения, показано, что апротинин также уменьшает экспрессию активных гликопротеиновых IIb-IIIa рецепторов, которые имеют большое значение в агрегации и адгезии тромбоцитов к поверхности биоматериалов.
Результаты плацебо-контролируемых исследований указывают на то, что апротинин уменьшает риск развития нарушений мозгового кровообращения при операциях с использованием экстракорпорального кровообращения, особенно у пожилых лиц.
Апротинин в терапевтической практике
Интересны результаты применения апротинина при трансмуральном инфаркте миокарда в группе пациентов, у которых отмечались признаки высокого риска разрыва сердца. К таким признакам можно отнести проявления “чрезмерной резорбции” в фазе максимально выраженной миомаляции (3–6-е сутки болезни): повышение активности лактатдегидрогеназы, концентрации лизосомальных ферментов и сердечного антигена в сыворотке крови. Частота случаев возникновения разрыва сердца в группе пациентов, которым проводилась терапия ингибиторами протеолиза, снизилась в 2 раза по сравнению с контрольной группой (где она составила 5,7%) [Г.А. Трофимов и соавт., 1994].
Одним из важных направлений применения ингибиторов протеиназ является лечение ожогов. Апротинин (в сочетании с антибиотиками) положительно воздействует на регенерацию тканей ожоговых ран. На фоне его применения в фазе регенерации скорость восстановления эпителия по краям раны удваивается, на 3–4 дня уменьшается срок подготовки раны к пересадке собственной кожи, повышается выживание кожных лоскутов. Внутривенное введение апротинина (от 10 000 до 60 000 ЕД в сутки, в зависимости от тяжести состояния) показано при развитии ожогового шока, острой ожоговой токсемии.
Проводились плацебо-контролируемые клинические исследования по применению апротинина в форме аэрозоля при инфекциях вирусами гриппа и парагриппа. Основанием для выделения подобных показаний к назначению препарата послужил тот факт, что его применение оказывало протективное действие в условиях экспериментально вызванной бронхопневмонии на фоне гриппа и парагриппа. Применение апротинина в течение первых 3–4 дней инфекции приводит к уменьшению выраженности симптомов интоксикации и продолжительности острого периода заболевания. Ингаляция апротинина хорошо переносилась пациентами.
Применение в анестезиологии, неврологии и онкологии
Применение апротинина нашло свое место и в анестезиологии. В литературе последних лет уделяется все больше внимания использованию профилактической анальгезии. Она подразумевает мероприятия, направленные на уменьшение последствий операционной травмы и снижение интенсивности послеоперационного болевого синдрома (подавление синтеза биологических медиаторов боли – простагландинов и кининов). В комплекс профилактической анестезии входит, например, назначение нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) кетопрофена или кеторолака за 1 ч до операции. В отличие от неполостных операций, при которых можно ограничиться применением анальгетика из ряда НПВС, обширные полостные, как считает ряд авторов, требуют использования также препаратов – ингибиторов образования кининов, дополняющих и усиливающих антиноцицептивную блокаду на периферическом (рецепторном) уровне. Антикининоген апротинин в целях профилактической анальгезии назначается внутривенно по следующей схеме: этап “индукции” – 20 000 ЕД, весь период анестезии – 50 000 ЕД.
В неврологической практике апротинин находит свое применение при инсультах, развивающихся на фоне декомпенсированной фибринолитической реакции. Препарат назначается под контролем коагулографических показателей до их нормализации. В подобных ситуациях включение апротинина в комплекс терапевтических мер улучшает исходы инсульта.
В экспериментах на животных показано уменьшение частоты образования экстраневральных рубцов после оперативных вмешательств на периферических нервах (нейролизис, анастомозирование и др.) при местном применении апротинина.
Использование апротинина в сочетании с a-интерфероном, лучевой терапией и микроволновой гипертермией для профилактики рецидивов карцином шейно-головной области после хирургического лечения позволяет повысить трехлетний срок выживания на 37 %, а число пациентов без рецидивов опухоли – на 39 %.
Наконец, перспективным представляется применение апротинина в качестве средства, повышающего биодоступность лекарственных препаратов белковой природы (в частности, ингибиторов тромбина) при их пероральном назначении. Включение апротинина (Контрикала) в лекарственную форму позволит уменьшить степень протеолиза лекарственного вещества в желудочно-кишечном тракте.
Фармакологам и клиницистам предстоит еще открыть новые сферы применения антипротеаз. Универсальность патофизиологических механизмов, лежащих в основе генерализованных патологических изменений в огранизме, является залогом “бессмертия” препаратов этого класса для клинической практики.
1. Арнаудов Г.Д. Лекарственная терапия. Перевод под ред. проф. А.Н. Кудрина. София, Медицина и физкултура, 1975; 1167.
2. Гастроэнтерология (справочник). Под ред. В.Т. Ивашкина, С.И. Рапопорта М.: Русский врач, 1998; 96.
3. Голдин В.А. Деструктивный панкреатит, инвазивные методы введения лекарственных веществ // Вестник Российского университета дружбы народов. 1999: 136-138.
4. Кадышев Ю.Г., Левицкий А.П., Литвинов П.Г. и др. Применение ингибиторов протеиназ для лечения ожоговых ран. Клин. хир. 1992(3): 42–4.
6. Михалкин И.А., Яжвили Ц.Г., Быков В.Л. Терморадиотерапия в сочетании с ингибитором протеиназ для терапии карциномов в шейно-головной области. Онкология 1993;50(5): 344–7.
7. Смирнов O.П., Киршнер Л.С., Овчаренко А.В. и др. Клиническое действие аэрозоля Апротинина при гриппе и парагриппе. Вестн. Росс. Акад. мед. наук 1996(5): 26–31.
8. Трофимов Г. А., Ардашев В.Н., Серова Л.С. и др. Разрыв сердца в острой фазе инфаркта миокарда: прогноз и возможности предупреждения. Клин. мед. 1994; 72(6): 22–5.
9. Belorgey D, Dirrig S, Amouric M et al. Inhibition of human pancreatic proteinases by mucus proteinase inhibitor, eglin c and aprotinin. Biochem J 1996; 313 (Pt2):555–60.
10. Berling R, Borgstrom A, Ohlsson K. Peritoneal lavage with aprotinin in patients with severe acute pancreatitis. Effects on plasma and peritoneal levels of trypsin and leukocyte proteases and their major inhibitors. Int J Pancreatol 1998;24(1):9-17.
11. Bull DA, Connors RC, Albanil A et al.. Karwande SV Aprotinin preserves myocardial biochemical function during cold storage through suppression of tumor necrosis factor. J Thorac Cardiovasc Surg 2000;119(2): 242–50.
12. Chan H, Springman EB, Clark JM. Expression and characterization of human tissue kallikrein variants. Protein Expr Purif 1998 Apr;12(3):361–70.
13. Gorgulu A, Imer M, Simsek O et al. The effect of aprotinin on extraneural scarring in peripheral nerve surgery: an experimental study. Acta Neurochir (Wien) 1998;140(12):1303–7.
14. Huch K, Schmidt J, Schratt W, Sinn HP et al. Hyperoncotic dextran and systemic aprotinin in necrotizing rodent pancreatitis. Scand J Gastroenterol 1995;30(8): 812–6.
15. Iftodii A.. Effects of constant-current electric field on tissue and plasma proteolysis in acute pancreatitis // Klin Khir. 1998; 2: 34-6.
16. Khan MM, Gikakis N, Miyamoto S et al. Aprotinin inhibits thrombin formation and monocyte tissue factor in simulated cardiopulmonary bypass. Ann Thorac Surg 1999; 68(2): 473–8.
17. Kozek-Langenecker SA, Mohammad SF, Masaki T et al.. The effects of aprotonin on platelets in vitro using whole blood flow cytometry. Anesth Analg 2000; 90(1):12–6.
18. McCarthy RJ, Tuman KJ, OХConnor C et al. Aprotinin pretreatment diminishes postischemic myocardial contractile dysfunction in dogs. Anesth Analg 1999; 89(5):1096–100.
19. Murkin JM Etiology and incidence of brain dysfunction after cardiac surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth 1999;13(4 Suppl 1):12–7; discussion 36–7.
20. Peters DC, Noble S. Aprotinin: an update of its pharmacology and therapeutic use in open heart surgery and coronary artery bypass surgery. Drugs 1999; 57(2): 233–60.
21. Schmid S, Uhl W, Buchler MW. Protease-antiprotease interactions and the rationale for therapeutic protease inhibitors. Scand J Gastroenterol 1996; 219 Suppl: 47–50.
22. Sjostrom M, Lindfors L, Ungell AL Inhibition of binding of an enzymatically stable thrombin inhibitor to lumenal proteases as an additional mechanism of intestinal absorption enhancement. Pharm Res 1999;16(1):74–9.
23. Ziebert JJ, Bjorkman DJ. Protease inhibitors for prevention of ERCP pancreatitis: can we afford the price of success? J Gastroenterol 1997; 92(6):1067–8.