Азитромицин что лечит в венерологии
Азитромицин что лечит в венерологии
Первые полтора десятилетия XXI века отмечены значительным ростом и распространением инфекций, передаваемых половым путем (ИППП) [1, 2]. Приведены многочисленные доказательства терапевтической эффективности азитромицина при различных заболеваниях, передаваемых половым путем [3—5]. В настоящее время серьезную проблему представляет развитие у возбудителей ИППП резистентности к азитромицину.
Цель настоящего исследования — анализ данных литературы по вопросу развития резистентности к азитромицину у возбудителей ИППП.
Материал и методы
Мы провели анализ данных, представленных в MEDLINE Pubmed c января 2015 г. по июнь 2017 г. Ключевыми словами поиска были «azitromycine», STD, «antibiotic resistance». Нами проанализирован 81 источник, отобраны для данного обзора 25 источников.
Результаты
За последние 3 года представлены разнообразные доказательства резистентности к азитромицину у различных возбудителей ИППП.
Резистентность Neisseria gonorrhoeae к азитромицину
В Китае (Héféi) было проведено исследование резистентности N.gonorrhoeae к различным антибиотикам. По результатам исследований, проведенных с января 2014 по ноябрь 2015 г., во всех образцах отмечена резистентность к ципрофлоксацину, 81,7% — к тетрациклину, 73,8% — к пенициллину; в 39,7% образцов зарегистрирована продукция пенициллиназы, в 31,7% — резистентность к тетрациклину, в 28,6% — к азитромицину [6]. В другом исследовании, проведенном в Китае (Нанкин), в 36,9% образцов, полученных от мужчин, страдавших гонорейным уретритом, отмечена резистентность к азитромицину [7].
В США Центр по контролю за заболеваниями, передаваемыми половым путем, и их профилактике рекомендует использовать при гонорее азитромицин в сочетании с антибиотиком цефалоспоринового ряда. По данным R. Kirkcaldy [8], в США снижение чувствительности N. gonorrhoeae (определяемое по минимальной подавляющей концентрации — МПК к азитромицину не менее 2 мг/мл) выросло с 0,6% в 2013 г. до 2,5% в 2014 г. A. Katz и соавт. [9] показали, что распространение резистентных к азитромицину гонококков и снижение чувствительности к цефтриаксону может значительно снизить эффективность лечения гонореи. При исследовании 8 образцов, полученных от 7 больных гонореей, во всех случаях обнаружена резистентность гонококков к азитромицину, у 5 — снижение чувствительности к цефтриаксону. Геномный анализ показал филогенетические изменения возбудителей, которые при дальнейшем их развитии и распространении могут стать критичными для применяемых в настоящее время терапевтических методов [10]. Ключевыми вопросами Центра по контролю за заболеваниями, передаваемыми половым путем, и их профилактике являются целесообразность увеличения дозировок цефтриаксона и азитромицина, замена данного метода на сочетанное назначение цефиксима и азитромицина, выбор способа терапии в случае аллергических реакций при назначении антибиотиков [11].
Австралийская программа контроля над гонококками постоянно мониторирует антимикробную резистентность клинических образцов N. gonorrhoeae во всех штатах Австралии с 1981 г. Действующие в настоящее время в большинстве австралийских штатов клинические рекомендации по лечению гонореи предусматривают назначение цефтриаксона и азитромицина. Результаты исследования 5411 образцов от больных гонореей, проведенного в 2015 г., показали сниженную чувствительность к цефтриаксону в 1,8% наблюдений. В 2015 г. вновь был отмечен высокий уровень резистентности к азитромицину, по одному резистентному штамму обнаружили в Новом Южном Уэльсе и Западной Австралии. Не обнаружено резистентных штаммов в австралийской столичной территории, Северной территории, в удаленных участках Западной Австралии [12]. Появление штаммов гонококков, обладающих резистентностью к азитромицину, обусловило поиск новых терапевтических методов в Южной Австралии [13].
Снижение эффективности сочетанного применения цефтриаксона и азитромицина по поводу неосложненной гонореи M. Bornstein и соавт. [14] связывают с ростом времени назначения данного метода лечения, а также с повышением социально-экономического уровня пациентов.
В Индии отмечено увеличение числа штаммов, резистентных к азитромицину в 2007—2012 гг. по сравнению с 2002—2006 гг. [15].
Применение азитромицина в дозе 2 г не привело к излечению гонококкового уретрита, обусловленного N. gonorrhoeae с высокой степенью резистентности к азитромицину [16].
E. Trembizki и соавт. [17] показали, что полимеразная цепная реакция (ПЦР) в реальном времени может применяться для выявления N. gonorrhoeae с резистентностью к азитромицину.
Метод секвенирования для выявления антимикробной резистентности N. gonorrhoeae (NG-STAR) определяет 7 генов (penA, mtrR, porB, ponA, gyrA, parC и 23S rRNA), ассоциированных с антимикробной резистентностью к β-лактамным антибиотикам, макролидам, фторхинолонам. Применение метода секвенирования позволило выявить связь снижения чувствительности N. gonorrhoeae к азитромицину с NG-STAR ST-58, ST-61, ST-64, ST-79, ST-91 и ST-139 [18].
W. Demczuk и соавт. [18] провели сравнение полногеномного секвенирования 24 образцов N. gonorrhoeae, обладающих повышенной МПК к азитромицину (не менее 2 мг/мл) с образцами модифицированного секвенирования полногеномного N. gonorrhoeae FA1090. Проведено исследование мутантных копий 23S rRNA и их влияния на формирование резистентности к азитромицину, опосредованной 50S рибосомой. Образцы, содержащие 4 мутантные копии, достоверно соответствовали результатам прямого секвенирования. А образцы, содержащие менее 4 мутантных копий, показывали меньшее соответствие результатам прямого секвенирования, но имели повышенное значение минимальной подавляющей концентрации к азитромицину.
Применение азитромицина при инфекции, обусловленной Mycoplasma genitalium
В настоящее время азитромицин нередко рассматривается как препарат первой линии при инфекции, обусловленной M. genitalium [20, 21]. Однако с учетом роста резистентности к препарату в Европейских рекомендациях по ведению пациентов с негонококковыми уретритами отмечено, что назначение азитромицина в дозе 1 г однократно более не является методом первой линии, предпочтительно использовать доксициклин либо азитромицин (в 1-й день по 500 мг, со 2-го по 5-й день по 250 мг) [22]. В Национальных рекомендациях Великобритании подчеркивали, что ни азитромицин в дозе 1 г однократно, ни доксициклин в дозе 100 мг 2 раза в день в течение 7 дней не позволяют достичь излечения в 90% случаев [23].
С другой стороны, L. Manhart и соавт. [24] подчеркивали, что увеличение курса приема азитромицина было связано с неудачами в лечении инфекции, обусловленной M. genitalium, так как не решало проблемы резистентности. В исследовании T. Gottesman и соавт. [25], проведенном в Тель-Авиве, подчеркнута необходимость обследования пациентов с негонококковыми уретритами на наличие M. genitalium, так как поражения, обусловленные этим возбудителем, характеризуются недостаточным эффектом при назначении доксициклина и возможным его отсутствием при назначении азитромицина.
Резистентность Chlamydia trachomatis к азитромицину
Показана высокая эффективность азитромицина при цервицитах, обусловленных C. trachomatis [26]. Европейские рекомендации по ведению пациентов с негонококковыми уретритами допускают назначение азитромицина, но указывают на необходимость исключения в таких случаях резистентности к препарату [22].
В то же время распространение резистентных к азитромицину C. trachomatis предопределило необходимость пересмотра рекомендаций по лечению урогенитального хламидиоза [27].
В Великобритании (в университетской клинике Бирмингема) проведено сравнение различных методов лечения фарингеальной хламидийной инфекции. С июля 2012 г. по июль 2013 г. данное поражение было выявлено у 398 пациентов (52 мужчины и 346 женщин). В финальную стадию исследований были включены 172 пациента: 78 обследованных получали азитромицин (по 1 г), 64 — доксициклин (100 мг 2 раза в день в течение 7 дней). Отсутствие эффекта терапии было отмечено у 8 (10%) из 78 пациентов, получавших азитромицин, и у 1 (2%) из 64, получавших доксициклин. K. Manavi и соавт. [28] подчеркивают, что для окончательного вывода об эффективности азитромицина и доксициклина необходимы рандомизированные исследования.
Азитромицин при других заболеваниях
Азитромицин применяют при донованозе. Согласно Европейским рекомендациям по лечению донованоза, азитромицин назначают по 1 г 1 раз в неделю до полного выздоровления [29].
Хотя фрамбезия не относится к ИППП, возможен половой путь передачи этой инфекции, в связи с чем приводим данные M. Marks и соавт. [30] о высокой эффективности однократного приема азитромицина при массовом лечении фрамбезии по плану ВОЗ.
В настоящее время отсутствуют какие-либо указания на развитие резистентности к азитромицину при эндемичных заболеваниях, что можно объяснить неприменением препарата в предшествующий период.
Обсуждение
В разных странах приняты рекомендации по лечению гонореи азитромицином в сочетании с антибиотиком цефалоспоринового ряда [8,12]. Однако в последнее время отмечен рост резистентности N. gonorrhoeae к азитромицину: в Китае, США, Австралии [5, 6, 8, 9, 12, 13]. Не вызывает сомнений необходимость поиска новых методов лечения гонореи.
Схемы лечения с использованием азитромицина включены в Европейские рекомендации по лечению негонококковых уретритов, обусловленных M. genitalium, C. trachomatis [22]. Высокая эффективность азитромицина при цервицитах, обусловленных C. trachomatis, уретритах, обусловленных C. trachomatis и M. genitalium [3—5, 19, 20, 26], ранее позволяли относить азитромицин к препаратам первой линии выбора при указанных ИППП. В настоящее время приведены многочисленные доказательства роста резистентности к азитромицину [24, 25, 27].
Временной промежуток, в течение которого применяют азитромицин в данном регионе, а также социально-экономическое положение пациентов могут повлиять на развитие резистентности [14]. Так, на фоне роста резистентности к азитромицину в развитых странах применение препарата по поводу донованоза и фрамбезии в развивающихся странах пока не сопровождается развитием резистентности.
Заключение
Рост и распространение резистентности возбудителей ИППП к азитромицину свидетельствуют о необходимости дальнейшего совершенствования методов быстрого и надежного выявления резистентности и разработки новых способов лечения.
Применение азитромицина для профилактики и лечения воспалительных заболеваний органов малого таза и урогенитального хламидиоза
Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) относятся к числу наиболее широко распространенных патологий в современном мире. Этим термином объединяют целый спектр воспалительных заболеваний верхнего отдела женского репродуктивного тракта, в т. ч. числе различные комбинации эндометрита, сальпингита, тубо-овариального абсцесса и тазового перитонита [1, 2]. Обычно ВЗОМТ развивается как инфекция, восходящая с шейки матки или влагалища. В большинстве случаев ВЗОМТ присутствует сальпингит [1].
Установить точную частоту и распространенность, а также диагностировать ВЗОМТ трудно в связи с частым отсутствием симптомов и разнообразием клинической картины. В США ВЗОМТ ежегодно являются причиной 2,5 млн визитов к врачу, 200 тыс госпитализаций и 100 тыс хирургических вмешательств [3]. Острый эпизод ВЗОМТ ежегодно регистрируется более чем у 1 млн американских женщин. У подростков новые случаи ВЗОМТ встречаются с частотой 2,5 % в год [4]. В России женщины с ВЗОМТ составляют 60–65 % амбулаторных гинекологических больных и до 30 % – госпитализированных [5]. В развивающихся странах ВЗОМТ обусловливают до 94 % заболеваемости, связанной с инфекциями, передающимися половым путем, частота которых, по данным ВОЗ, достигла в 1999 г. 340 млн случаев [6].
ВЗОМТ имеют полимикробную этиологию, в структуре которой преобладают возбудители, передаваемые половым путем – Neisseria gonorrhoeae (25–50 %) и Chlamydia trachomatis (25–30 %) [7]. У женщин с ВЗОМТ также выделяются Peptococcus, Peptostreptococcus, Bacteroides,Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae и другие грамотрицательные бактерии, Streptococcus agalactiae, Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium и Ureaplasma urealyticum [7, 8].
Основные факторы, способствующие и защищающие от возникновения ВЗОМТ, указаны в таблице 1.
Таблица 1. Факторы, способствующие изащищающие от возникновения ВЗОМТ [9].
Факторы
Комментарии
Риск наиболее высок в подростковом возрасте в связи с повышенной чувствительностью переходного эпителия шейки матки
Частота заболевания выше у лиц с высокой сексуальной активностью и большим количеством половых партнеров, а также не пользующихся постоянно барьерными контрацептивными методами
Риск повышается при проведении таких терапевтических процедур, как дилатация и выскабливание, индуцированный аборт
Более высокая частота ВЗОМТ отмечена у женщин, пользующихся внутриматочными устройствами, однако причинно-следственная связь остается окончательно не установленной. Новые гормональные внутриматочные контрацептивы представляются более безопасными
Прогестины обладают протективным эффектом в отношении гонококковой инфекции. Несмотря на повышенный риск инфицирования C. trachomatis, восходящая инфекция у применяющих пероральные контрацептивы наблюдается реже
Отмечена высокая степень ассоциации между бактериальным вагинозом и ВЗОМТ
Нищета, ограниченный доступ к медицинской помощи и лечению повышают риск
Особая роль среди этиологических факторов ВЗОМТ, особенно у подростков и женщин молодого возраста, отводится C. Trachomatis. Этот патоген в настоящее время вышел на первое место среди всех возбудителей заболеваний, передающихся половым путем, причем частота урогенитального хламидиоза (УГХ) постоянно растет. Так, по данным ВОЗ, в 1989 г. в мире было зарегистрировано 50 млн случаев УГХ, в 1995 г. – 89 млн, а в 1999 г. – 92 млн [6, 10]. В США ежегодно регистрируется примерно 500 тыс. новых случаев этой инфекции, однако, по оценке Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC), истинная частота УГХ в стране составляет 3–4 млн случаев [11]. Это связано с тем, что у 75–80 % инфицированных женщин и 50 % мужчин наблюдается бессимптомное течение заболевания [10, 11].
В России регистрация УГХ началась в 1994 г. С тех пор официальные статистические данные свидетельствуют о ежегодном удвоении числа случаев впервые установленной хламидийной инфекции [12]. Результаты опроса специалистов здравоохранения свидетельствуют о том, что в Пермской области распространенность УГХ колеблется от 5 до 50 %; в Тверской области он выявляется у 5,5 % практически здоровых лиц, а у пациентов с жалобами, обратившихся за медицинской помощью, – в 40 % случаев; в Санкт-Петербурге инфицировано от 12 до 18 женщин % [13]. Согласно официальной статистике, заболеваемость УГХ в России в 2–3 раза выше, чем гонореей [14].
C. trachomatis выявляется у 65 % женщин с симптомами цервицита или уретрита [15], у 57 % – страдающих бесплодием [10] и у 87 % – с невынашиванием беременности [10]. При отсутствии специфического лечения примерно у 40 % женщин с УГХ развиваются ВЗОМТ [11], которые в свою очередь приводят к серьезным осложнениям. К их числу относятся бесплодие, эктопическая беременность, преждевременные роды и инфекции новорожденных. Пациентки с диагнозом ВЗОМТ в 6 раз чаще, чем в популяции, страдают эндометриозом и в 10 раз чаще – хроническим болевым синдромом. Частота внематочной беременности при ВЗОМТ в 10 раз превышает таковую у женщин в целом [16]. Бесплодие после одного острого эпизода ВЗОМТ наблюдается примерно в 10 % случаев [1]. При каждом последующем эпизоде риск осложнений повышается. Так, хроническая боль в тазу наблюдается у 12 % женщин, перенесших 1 эпизод заболевания, у 30 % – перенесших 2 эпизода и у 67 % – перенесших 3 и более эпизодов [2] Повторные эпизоды ВЗОМТ ассоциируются с 4–6-кратным повышением риска необратимого повреждения труб [17]. Ежегодные экономические затраты, связанные с ВЗОМТ, составляют в США 4,2 млрд долл. [18].
Таким образом, широкое распространение урогенитальной хламидийной инфекции и ВЗОМТ, их серьезные последствия для здоровья матери и ребенка диктуют необходимость активного выявления и лечения больных женщин и их половых партнеров. С целью предотвращения отдаленных последствий ВЗОМТ терапию следует начинать как можно раньше [19, 20]. Большое значение для профилактики ВЗОМТ имеет выявление и лечение гонореи и УГХ. Следует отметить, что отрицательные результаты эндоцервикального скрининга не исключают возможность инфицирования N. gonorrhoeae и C. trachomatis верхних отделов репродуктивного тракта [2].
Большинство больных ВЗОМТ могут лечиться в амбулаторных условиях, поскольку примерно в 60 % случаев наблюдается субклиническое течение заболевания, в 36 % – легкое или среднетяжелое и лишь в 4 % – тяжелое [1]. Основаниями для госпитализации женщин с ВЗОМТ являются [2]:
Лечение хламидийных уретритов у мужчин – почему азитромицин?
В течение последних лет в Российской Федерации заболеваемость урогенитальной хламидийной инфекцией вышла на первое место среди всех бактериальных инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), и уступает по частоте только трихомониазу. Такая же картина в ст
В течение последних лет в Российской Федерации заболеваемость урогенитальной хламидийной инфекцией вышла на первое место среди всех бактериальных инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), и уступает по частоте только трихомониазу. Такая же картина в странах Северной Америки и Европы, где урогенитальный хламидиоз уже много лет является самым распространенным бактериальным ИППП. Хотя доля Clamidia trachomatis (C. trachomatis) как этиологического агента в общей структуре уретритов у мужчин не превышает 50%, именно этот возбудитель остается главной причиной таких уретритов.
Классификация хламидийных инфекций. В принятой в большинстве стран мира международной классификации болезней Х пересмотра (МКБ-Х) урогенитальные хламидийные инфекции подразделяются:
1. На хламидийную инфекцию нижних отделов (неосложненную):
2. Инфекцию верхних отделов мочеполового тракта (осложненную):
Кроме этого, в МКБ-Х выделяют хламидийную инфекцию аноректальной области, хламидийные фарингиты, а также хламидийную инфекцию других локализаций.
Эта классификация более удобна для статистических отчетов, где требуется четкая рубрификация всех болезней. Специалисты нередко в клинической практике видоизменяют МКБ с целью большей адаптации ее для своей работы. Так, для назначения адекватной терапии хламидийных инфекций важно понять, какая из 3 форм урогенитального хламидиоза имеется у больного:
Клинические проявления хламидийной инфекции. Чаще всего у мужчин на практике встречается хламидийная инфекция нижних отделов урогенитального тракта — уретриты.
Уретриты, вызванные С. trachomatis, проявляются обычно скудной клинической симптоматикой, хотя могут сопровождаться и признаками острого воспаления, сходными с гонореей. Нередко инфицирование нижних отделов урогенитального тракта у мужчин хламидиями может протекать без какой-либо клинической симптоматики.
Наиболее частые проявления хламидийной инфекции нижних отделов урогенитального тракта у мужчин — это наличие слизисто-гнойных или слизистых необильных выделений из уретры, дизурии (зуда, жжения, болезненности при мочеиспускании), дискомфорт, зуд, жжение в области уретры. При клиническом обследовании у таких пациентов можно выявить гиперемию и отечность слизистой оболочки наружного отверстия мочеиспускательного канала, инфильтрацию стенок уретры, повышенный лейкоцитоз в материале из уретры.
Успешное излечение хламидийной инфекции во многом зависит от выбора правильной тактики терапии, поскольку ошибки на самом начальном этапе болезни, будь то диагностические ошибки или неадекватный выбор антибиотиков, могут привести к тому, что от инфекции избавиться не удастся, что грозит больному серьезными осложнениями.
К наиболее тяжелым осложнениям хламидийной инфекции относят: эпидидимиты, воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ), бесплодие у лиц обоего пола, болезнь Рейтера, перигепатит, пельвиоперитонит, патологию плода и послеродовую патологию у матери, а также некоторые другие состояния. Их развитие может быть связано не только с хламидиями, но и с другими возбудителями, однако хламидии остаются наиболее частой причиной указанных осложнений.
Основным препаратом для лечения различных форм урогенитальной хламидийной инфекции вот уже более 10 лет является азитромицин. Все основные российские и зарубежные руководства — «Рациональная фармакотерапия заболеваний кожи и инфекций, передаваемых половым путем» (2005), «Дерматовенерология 2007» (клинические рекомендации Российского общества дерматовенерологов), клинические рекомендации CDC (Centers for Disease Control) (2006), Европейского Руководства по лечению инфекций, передаваемых половым путем (2001), — именно азитромицин относят к препаратам выбора для лечения урогенитального хламидиоза.
Азитромицин был синтезирован в 1983 г. в научно-исследовательском институте «Плива» (Хорватия). Тогда это был абсолютно новый антибиотик, созданный на основе эритромицина, и полученное в результате этого вещество с уникальной химической структурой и исключительными фармакокинетическими свойствами превзошло все показатели своего предшественника. Этот препарат стал первым представителем новой группы антибиотиков — азалидов.
Уникальность азитромицина базируется на его исключительной фармакокинетике. Азитромицин устойчив в кислой среде, благодаря чему хорошо всасывается после приема внутрь (Feise EF et al, 1990). Одновременный прием с пищей уменьшает всасывание на 50%, поэтому препарат принимают за 1 ч до или через 2 ч после еды. Этого недостатка лишена таблетированная форма препарата, которая может приниматься независимо от приема пищи.
После приема внутрь 500 мг азитромицина биодоступность препарата составляет 37%, а максимальная концентрация в плазме (0,4 мг/л) достигается через 2–3 часа, затем она плавно снижается к 24 ч, в последующие сроки препарат в крови не определяется (Комаров Р.В. с соавт, 2001). Этого недостаточно для достижения терапевтического эффекта при лечении инфекций, сопровождающихся бактериемией. Однако липофильность молекулы азитромицина обеспечивает, помимо высокого уровня всасывания в кишечнике, еще и отличное проникновение препарата в ткани. Быстрое проникновение азитромицина из крови в ткани обеспечивается также низким уровнем связывания азитромицина с белками крови, что дает возможность достигнуть быстрого терапевтического эффекта при инфекциях, поражающих клетки и ткани (Foulds G et al, 1990).
Эффективность антибиотиков обычно оценивается путем сравнения активности в условиях in vitro (это показатель минимальной подавляемой концентрации (МПК) и концентрации препарата в сыворотке крови. Эти сравнения могут приводить к ошибочным представлениям о реальной эффективности антибиотика. Для ее оценки необходимо принимать во внимание еще и концентрацию препарата в тканях и месте воспаления. Именно эти показатели азитромицина обеспечивают ему превосходство. В различных тканях концентрации азитромицина в десятки раз превышают концентрации в сыворотке крови (рис. 1).
В эксперименте и исследованиях на животных было показано, что клинический и бактериологический эффекты макролидных антибиотков прямо зависят от времени превышения их концентраций над значениями МПК90 возбудителей, причем условием положительного эффекта является превышение концентрациями МПК в течение как минимум 40% интервала дозирования. Учитывая, что, по данным Комарова Р.В. и соавт. (2001), через 3 дня после приема концентрации азитромицина в секрете/ткани предстательной железы в 16,8 раза превышали значения МПК и, принимая это значение времени за 40%, можно прогнозировать сохранение эффекта азитромицина в течение как минимум 7 дней после однократного приема.
Для антибактериальных препаратов важен не только уровень накопления в тканях, но и соотношение тканевых концентраций и значений МПК для возбудителей инфекций. Так, концентрации азитромицина в секрете и ткани предстательной железы, представленные выше (рис. 1), превышали МПК90 для хламидий во все сроки наблюдения, вплоть до 2-х недель (в исследовании LeBell M. et al (1996)).
Полученные данные подтверждают возможность однократного применения азитромицина при неосложненной хламидийной инфекции, когда необходимо 7-дневное воздействие на микроорганизм, перекрывающее 2 жизненных цикла хламидий, а также его назначения короткими курсами с длительными интервалами между ними при осложненном и персистирующем хламидиозе.
Накопление препарата в макрофагах и полиморфноядерных лейкоцитах и транспортировка его с ними к месту воспаления дополняют нацеленное действие азитромицина в очаге инфекции. Показано, что концентрация препарата в месте воспаления в значительной степени превышает его концентрацию в здоровой ткани (Pukander J, 1990).
Способность азитромицина к проникновению внутрь клеток обеспечивает активное воздействие на внутриклеточные микроорганизмы, к которым относится С. trachomatis. При заболеваниях, вызываемых внутриклеточными патогенами, эффект лечения и скорость элиминации возбудителя из организма зависят от уровня концентраций антибиотика внутри клеток (полиморфноядерные лейкоциты, макрофаги, клетки эпителия). Среди всех антибиотиков макролиды характеризуются наибольшей способностью концентрироваться внутри клетки. Азитромицин при этом особенно привлекателен, поскольку соотношение концентраций антибиотика внутри клетки и в экстрацеллюлярном пространстве составляет для него 40 и более. По этому показателю азитромицин превосходит не только эритромицин, но и другие полусинтетические макролиды (Фомина И.П. с соавт., 1996).
В эксперименте установлено, что азитромицин накапливается в лейкоцитах с последующим медленным высвобождением. При этом соотношение внутри-/внеклеточных концентраций в полиморфноядерных лейкоцитах и макрофагах in vitro после 2 ч инкубации с антибиотиком составляет 79, превышая соответствующие показатели для эритромицина в 4–5 раз. Внутриклеточная концентрация азитромицина обнаруживается в течение 24 ч и более. Установлено также, что предварительная обработка клеток азитромицином не влияет на захватывающую, переваривающую и киллерную функции фагоцитов (McDonald P. J. et al, 1991). К дополнительным важным свойствам азитромицина, способствующим быстрой реализации терапевтического эффекта, даже при коротких схемах применения относится концентрация антибиотика в фибробластах, превращающихся в своеобразный резервуар, из которого препарат высвобождается в очаге инфекции (Glodue R. P. et al, 1990).
Еще одна важная особенность азитромицина — продолжительный период полувыведения — 68 ч, который приводит к тому, что высокие уровни концентрации в месте инфекции, сохраняющиеся в течение продолжительного периода времени (до 10 дней), обеспечивают постоянное активное воздействие на патогенные микроорганизмы (Andriole V. T., 1990, Retsema J., et al, 1990). Сокращение времени приема антибиотика при сохранении терапевтической эффективности очень важный принцип при амбулаторном лечении пациента. По данным различных авторов, только 65% больных полностью выполняют предписания врача. Почти половина лиц, получающих лечение как половые партнеры инфицированных пациентов, полноценно не выполняют режим терапии. По данным Grob P. R., 1992, в течение первых 3–5 дней лечения неисполнительность отмечается приблизительно в половине случаев, на 6–7 день ее уровень возрастает до 71–81%. По этим причинам предпочтение отдается сегодня схемам лечения, предусматривающим однократный или по крайней мере не очень частый прием лекарств. Длительный период полувыведения азитромицина из организма, сохранение эффективных концентраций в очаге инфекции в течение 4–5 дней после прекращения лечения позволяют проводить укороченные курсы терапии, которые соответствуют по эффективности 10-дневным курсам лечения традиционными антибиотиками (Фомина И.П. с соавт., 1996). Азитромицин остается единственным на сегодня антибиотиком однократного приема для лечения неосложненной хламидийной инфекции. Еще в 1993 г. Lister P. J. et al показали, что однократный прием 1,0 грамма азитромицина не уступает по эффективности 7-дневному курсу доксициклина. Большое удобство применения азитромицина для больных и возможность контроля за приемом однократной дозы со стороны медицинского персонала позволяют обеспечить практически 100%-ное соблюдение режима лечения (Petitta ABS et al, 1999).
Азитромицин метаболизируется в печени, причем 50% выделяется с желчью в неизмененном виде, около 6% выводится с мочой.
При приеме азитромицина могут наблюдаться побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея) и печени (повышение активности трансаминаз, холестаз, желтуха), а также аллергические реакции.
Механизм действия азитромицина, как и других макролидов, обусловлен влиянием на функцию бактериальных рибосом. Препарат связывается с 50S субъединицей рибосом рибосомы и таким образом подавляет биосинтез белков микроорганизма, оказывая бактериостатическое действие. Бактерицидное действие препарата начинается в концентрациях, превышающих МПК в несколько раз.
Несмотря на представленные обширные данные, касающиеся фармакокинетики азитромицина, многие принципиальные аспекты взаимодействия хламидий и антибиотиков in vitro и in vivo остаются неясными. Поскольку хламидии являются внутриклеточными паразитами, оценка их антибиотикочувствительности возможна только на культуре клеток. Такие трудоемкие и уникальные тесты доступны далеко не во всех лабораториях. Например, в Москве эти исследования выполняются в медико-биологическом центре «Пастер». Лаборатория использует стандартизованную и хорошо изученную методику выявления хламидий в культуре клеток, включая труднокультивируемые персистирующие формы хламидий, а также обладает референсным штаммом хламидий, необходимым для контроля качества исследований. Однако четкой корреляции между результатами исследования чувствительности хламидий в культуре клеток и эффективностью лечения пока не установлено, что может быть связано со сложным жизненным циклом хламидий.
Азитромицин при уретритах нехламидийной этиологии. Азитромицин проявляет высокую активность не только в отношении хламидии, но и других инфекций, которые могут передаваться при сексуальных контактах: Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma genitalium, Neisseria gonorrhoeae и Haemophilus ducreyi. Mycoplasma hominis в большинстве случаев резистентна к азитромицину.
Азитромицин активен также и в отношении грамположительной (St. aureus, St. epidermidis, включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы, различных видов стрептококков, за исключением штаммов, резистентных к макролидам, и энтерококков) и грамотрицательной флоры (Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhallis и др). Эти микроорганизмы также могут быть обнаружены в мочеполовых путях, но их роль в возникновении уретрита не доказана.
Рекомендации по применению азитромицина при хламидийной инфекции. Для лечения больных хламидийной инфекцией нижних отделов урогенитального тракта все вышеназванные руководства в качестве метода выбора рекомендуют однократный прием азитромицина в дозе 1,0 грамм, за 1 ч до еды или через 2 ч после, если препарат используется в капсулах, или независимо от приема пищи при приеме таблеток. Другим препаратом выбора является доксициклин, который назначают по 100 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней. К недостаткам азитромицина в сравнении с доксициклином можно было бы отнести более высокую стоимость азитромицина. Однако согласно результатам фармакоэкономических исследований, проведенных CDC, более высокая стоимость азитромицина в сравнении с доксициклином компенсируется снижением затрат, связанных с лечением ВЗОМТ, эктопической беременности и бесплодия, возникающими из-за неадекватной терапии, связанной с несоблюдением назначенной схемы лечения, что значительно чаще встречается при назначении доксициклина.
К преимуществам азитромицина перед доксициклином, помимо более высокой комплаентности лечения, относятся лучшая переносимость, а также возможность применения у подростков.
Многие годы достоверных данных о выделении штаммов C. trachomatis, устойчивых к макролидам, не было. Первое достоверное сообщение о выделении от 3 пациентов штаммов C. trachomatis, в отношении которых МПК азитромицина была выше 4,0 мкг/л было опубликовано в 2000 г. (Somani J. et al, 2000). Кроме устойчивости к азитромицину, у выделенных штаммов была выявлена также устойчивость к доксициклину и офлоксацину. Механизмы устойчивости С. trachomatis к макролидам пока не изучены, а ее выявление связано со значительными методическими трудностями. Механизм резистентности к азитромицину может быть генетически обусловлен метилированием рибосом бактерий, что препятствует связыванию азитромицина с субъединицами рибосом. При этом может наблюдаться перекрестная устойчивость к другим макролидам. Пока редкие сообщения об антибиотикорезистентности хламидий к азитромицину клинического значения не имеют и не привели к изменению существующих рекомендаций по лечению этим антибиотиком хламидийной инфекции.
Заключение. Таким образом, уникальные фармакокинетические характеристики азитромицина — продолжительный период полувыведения, высокий уровень всасывания и устойчивость в кислой среде, способность этого антибиотика транспортироваться лейкоцитами к месту воспаления, высокая и продолжительная концентрация в тканях, возможность проникновения внутрь клетки, а также простые схемы применения, высокая клиническая эффективность и комплаентность лечения, низкая токсичность сохраняют позицию азитромицина как основного препарата при лечении хламидийных уретритов у мужчин и другой патологии, связанной с хламидийной инфекцией.
Гомберг М. А., доктор медицинских наук
Соловьев А. М., кандидат медицинских наук
МГМСУ, Москва