Азитромицин или левофлоксацин при ковиде что лучше принимать взрослым
Терапия отчаяния при ковиде. Ошибки врачей могут стоить жизни
Борьба с короной: что делать, как распознавать и какие ошибки не допустить?
Помимо того, что заболеваемость коронавирусом растет, медиков — как и мест в больницах — становится все меньше, результатов тестов ждут долго, те, оставшиеся в строю врачи, совершают ряд ошибок при назначении схемы лечения.
Разобраться в ситуации помогла врач-инфекционист и научный сотрудник ПСПбГМУ им. академика И. П. Павлова Оксана Станевич совместно с фондом «Не напрасно».
Мы расскажем о том, какие ошибки совершают врачи, какие обследования, помимо теста на COVID-19, показывают наличие коронавируса, почему не стоит сразу принимать антибиотики и какие лекарства необходимо иметь дома.
Ошибки врачей
На амбулаторном этапе лечения врачи из поликлиник совершают ряд ошибок, последствия которых затем приходится лечить в больничном стационаре, а некоторые из них вообще необратимы. Основные из них:
Игра вслепую
Большинство поликлинических врачей сразу назначает лекарственные препараты, не проведя должного обследования пациента. Самое плохое то, что врач в условиях отсутствия информации не может адекватно сформулировать для себя показания для госпитализации.
«Часто бывает, что люди приезжают в больницу, буквально нарушив все законы, сделав анализы самостоятельно в коммерческой лаборатории, обманув своего врача, обманув лабораторию, сказав, что он не болен ковидом, и самоходом — пешком, на личном транспорте, на такси — прибывает в больницу в тяжелом или среднетяжелом состоянии».
Какое дополнительное обследование необходимо
При заражении коронавирусом необходимо постоянно контролировать показатели сатурации, которые измеряют пульсоксиметром. Этот прибор выглядит как прищепка, которую крепят на палец. Он показывает, насколько кровь насыщена кислородом, т. е. сатурацию. Она измеряется в процентах, и нормой у здорового человека без заболеваний легких и сердечно-сосудистой системы является 98−99%.
При коронавирусной инфекции следует измерять сатурацию не менее 4 раз в день и не менее 30 секунд.
Дополнительное обследование, которое должен назначить лечащий поликлинический врач, может включать в себя исследование органов грудной клетки на компьютерном томографе (КТ), клинический анализ крови, анализ крови на с-реактивный белок* и д-димер*.
Ориентируясь по этим показателям, можно своевременно определить критерии для госпитализации, даже если показатели сатурации не отклоняются сильно от нормы.
Пример: у женщины 49 лет в течение пяти дней была температура выше 38,5, жуткий кашель, одышка. При этом сатурация не падала ниже 95%. Она сдала анализы, и значение по с-реактивному белку было 126. Норма этого показателя — до 5. Такое выраженное повышение можно рассматривать как старт цитокинового шторма*, о котором говорят как об осложнении коронавирусной инфекции. Женщина вызвала скорую помощь, врач ее послушал и ничего не услышал в легких, что бывает очень часто при ковидной пневмонии. Врач сказал ей, что анализы крови вообще ничего не значат, и уехал. Она, нарушив карантин, по знакомству пришла в больницу, где ей провели КТ-исследование, которое показало, что у нее поражено 65% легких. Это соответствует степени третьей степени поражения легких из четырех.
*Цитокиновый шторм — избыточная иммунная реакция организма на инфекцию, которая поражает органы без участия возбудителя.
*С-реактивный белок (СРБ) — высокочувствительный показатель воспалений и инфекций, реагирует на значительные повреждения тканей.
*Д-димер — интенсивности и характера процессов тромбообразования.
Значительное повышение с-реактивного белка начинается с показателя выше 50.
Слишком много лекарств
Назначение антибиотиков и гормональной терапии до госпитализации может привести к исчерпанию ресурса этих препаратов к тому моменту, когда они действительно могут понадобиться — в больнице.
Неправильные лекарства и плохо продуманная тактика лечения
Внезапно разросшаяся пандемия коронавируса не дала времени врачам разобраться, что к чему.
Бесполезные антибиотики
Одной из типовых ошибок является назначение антибиотиков. Но антибиотики никак не действуют на сам коронавирус.
Еще весной были проведены исследования «на скорую руку» и была выработана схема — сочетание азитромицина и гидроксихлорохина. В лабораторных условиях гидроксихлорохин показал положительный эффект, а антибиотик азитромицин использовали как «курьера» гидроксихлорохина внутри клетки.
На практике эта комбинация не сработала. Она не улучшала исход заболевания, и люди умирали так же часто, как и те, кто эти препараты не получал. Более того, эта комбинация не сокращает сроки госпитализации и не укорачивает пребывание вируса в организме.
Медвежья услуга
Сам по себе азитромицин изначально не работал и был просто проводником гидроксихлорохина. Даже без привязки к коронавирусу русские люди привыкли по любой заразе бить антибиотиками. И, что абсурдно, амбулаторные врачи продолжают использовать схему монотерапии азитромицина при лечении коронавирусной инфекции.
Пневмонии, вызванные различными причинами (вирусами или бактериями), по-разному поражают легочную ткань, и по этой причине тактика лечения будет отличаться.
В списке Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) существует 4 линии антибактериальных препаратов, которые стоит применять в тех или иных ситуациях. Пресловутый азитромицин включен во вторую линию и применяется по конкретным показаниям.
Кроме того, есть список антибиотиков, которые не рекомендуется применять в некоторых комбинациях, т. к. они имеют очень выраженные побочные эффекты.
Сейчас самая частая комбинация лечения коронавируса на догоспитальном этапе — это сочетание азитромицина и левофлоксацина. Именно эта комбинация не рекомендована ВОЗ. Она запрещена клиническими фармакологами, в том числе и в России.
Эффектная побочка
Схема гидроксихлорохина и азитромицина, которую изначально рекомендовали, имеет значительный побочный эффект. От гидроксихлорохина страдает сердечная ткань, что чревато нарушением сердечного ритма, в том числе пароксизмом фибрилляции предсердий. Нарушение ритма может вызвать остановку сердца или спровоцировать формирование тромбов.
То, что гидроксихлорохин не только не работает, но и вредит, стало понятно еще летом. Однако врачи амбулаторного и иногда стационарного звена продолжают его назначать.
Более того, он включен в клинические рекомендации и, к примеру, в Петербурге выдается бесплатно людям, которые проходят лечение от ковида дома.
Схема азитромицина и левофлоксацина также является токсичной для сердца и тоже нарушает сердечный ритм.
При приеме антибиотиков на амбулаторном этапе часто возникает антибиотик-ассоциированная диарея. За этим может скрываться более серьезное осложнение — псевдомембранозный колит. Проще говоря, это воспаление толстого кишечника, когда на его стенках возникают бляшкоподобные, похожие на мембраны образования. Проявляется это как учащение стула до 5−10 раз в сутки, но может доходить и до 20 раз.
При размножении бактерий выделяется много токсинов в кровь, что может привести к лихорадке, интоксикации, обезвоживанию и септическому состоянию. При крайней степени обезвоживания начинают страдать почки, сердце и головной мозг.
Кишечник может не работать вплоть до пареза кишки. Такое состояние можно вылечить только оперативным вмешательством, и оно потенциально опасно для жизни.
«У нас было несколько случаев, когда мы доказывали возникновение колита из-за приема антибиотиков на догоспитальном этапе. Есть анализ, который позволяет определить, что это именно псевдомембранозный колит. Это анализ стула на токсины А и Б. Даже если один токсин обнаружен, это уже колит».
К сожалению, коронавирусная инфекция просто не имеет точки приложения для использования антибиотиков. Вылечить ковид антибиотиками невозможно.
«От фатального осложнения коронавирусной инфекции — острый респираторный дистресс-синдром, когда внезапно все легкие выключаются, расширяется зона поражения, развивается дыхательная недостаточность и человек погибает — антибиотики не спасают».
Дефицит, который мы создаем сами
С весны люди в панике начали скупать все, что им казалось необходимым. Сначала это были гречка и туалетная бумага, после — лимоны, чеснок и имбирь, затем медицинские маски, и постепенно очередь дошла до элементарных ртутных термометров и лекарств.
Те, кто столкнулся с коронавирусной инфекцией поближе, могут знать о препарате дексаметазон, его аналог — преднизолон. Сейчас дексаметазон в аптеках найти практически невозможно. Появились слухи, что он якобы может вылечить цитокиновый шторм, эффективен для профилактики коронавируса или может остановить более сложное, фатальное течение ковида.
«Еще летом было проведено исследование в Великобритании, которое показало, что назначение дексаметазона действительно улучшало исход заболевания и давало возможность не развить более тяжелую дыхательную недостаточность. Однако там было одно „но“, которое почему-то опять нигде не учитывается. Преимущество дексаметазона было показано только в сочетании с кислородной поддержкой (назначают при снижении сатурации ниже 95%). При отсутствии кислородной поддержки исход не улучшался, и даже была тенденция к более плохим исходам».
При амбулаторном лечении дексаметазон не может помочь. А если вы решили его приобрести «на всякий случай», то не забудьте купить кислородный концентратор, стоимость которого варьируется в районе 60−70 тысяч рублей.
Время антибиотиков: когда нужно
На ранних сроках — до 8−9-го дня — речи об антибиотиках не может быть вообще. В этом периоде развивается коронавирусная пневмония, которую не остановить назначением антибиотиков.
У некоторых возможно присоединение вторичной бактериальной пневмонии. Это происходит чаще у людей с изначально подавленным иммунным статусом. Например, при декомпенсированном сахарном диабете.
«Когда в крови много глюкозы, у бактериальной микрофлоры больше шансов наложиться на вирусную пневмонию и стимулировать размножение бактерий в легких. У этого есть определенные лабораторные признаки. Мы не можем назначать антибиотики при сахарном диабете и ковиде для профилактики. Потому что для профилактики это не сработает, антибиотики не предотвращают вторичную бактериальную пневмонию, они ее только лечат».
Чтобы предотвратить развитие бактериальной пневмонии, необходимо снижать уровень глюкозы с помощью сахароснижающих препаратов или инсулина под контролем врача.
Признаки вторичной бактериальной пневмонии
При вторичной бактериальной пневмонии клинический анализ крови покажет повышение уровня лейкоцитов, нейтрофилов, в том числе их незрелых форм.
У пациента может появиться гнойная мокрота, окрашенная — с зеленью, ржавая, с прожилками крови. Мокрота может стать обильнее.
Еще одним признаком развития вторичной бактериальной пневмонии является повышение температуры тела до 38,5 градусов и выше на поздних сроках — 12−14 день заболевания ковидом.
Через 2 недели нахождения коронавирусной инфекции в организме и развитии ковидной пневмонии в тканях легких происходят изменения, которые наиболее удобны для присоединения бактерий и развития бактериальной пневмонии.
«Изменения в легких после ковидной пневмонии сохраняются около 8 недель после выздоровления. Это не означает, что постковидную пневмонию надо как-то лечить. Сатурация должна восстановится к концу инфекции до вашей нормы».
Терапия отчаяния
Новый вирус ввел в заблуждение все мировое медицинское сообщество, исследователей и экспертов. Что уж говорить о фельдшерах и врачах, которые приходят по вызову к нам домой. Больным ковидом выписывают и азитромицин, и арбидол, и гидроксихлорохин, и другие бесполезные, ненужные или опасные препараты.
Действительно, бывает, что врачи не знают, что назначить, и выписывают хоть что-то ради того, чтобы назначить, чтобы успокоить пациента и дать ему надежду на то, что он выздоровеет. Не стоит забывать, что они следуют утвержденным Минздравом руководствам, схемы из которых используют только в России.
«У меня начало создаваться впечатление, что амбулаторные доктора делают это не просто, чтобы назначить. Они хотят успокоить не только пациента, но и побороть свой страх перед этой инфекцией и свой страх перед осложнениями, которые могут возникнуть внезапно. Такое ощущение, что они пытаются использовать всё, но уже в качестве терапии отчаяния. Таким образом, они отдаляют момент, по их мнению, осложнений, ну и выигрывают время для себя, давая себе возможность снизить к этому пациенту бдительность. Так врач перекладывает ответственность на тех, кто эти клинические рекомендации создал».
Есть и те, кто не читал клинических исследований, не изучал мнения мировой медицинской общественности. Назначения таких врачей происходят по незнанию.
Терапия коронавируса сейчас [РЕКОМЕНДАЦИИ] Аптечка при ковиде
Эти рекомендации нашего эксперта стоит применять только после консультации с лечащим врачом.
Не забывайте, что врач обязательно должен объяснять пациенту, что и для чего он назначает.
*По материалам эфира Оксаны Станевич для фонда «Не напрасно» и личной консультации для издания «СП».
Антибиотики при коронавирусе
Принципы лечения
Человек заражается вирусной инфекцией через слизистые оболочки глаз и носоглотки. Инкубационный период длится около недели. В это время могут наблюдаться симптомы в виде ломоты и недомогания. В период острой фазы повышается температура, появляются головные боли, кашель, насморк, озноб, тошнота. Тяжелая фаза заболевания вызывает сильную одышку, боли в животе и грудной клетке. Чтобы не допустить серьезных осложнений, важно быстро и правильно подобрать лечение.
В настоящее время вакцины от коронавируса не существует. Курс лечения выстроен на применении противовирусных медикаментов и антибиотиков. Пациенту назначают сильнодействующий препарат. Противовирусное вещество не сможет самостоятельно справиться с вирусом, поэтому дополнительно принимаются обезболивающие, жаропонижающие и сорбирующие медикаменты.
Антибиотики назначают при осложненной форме заболевания, когда происходит размножение условно-патогенной микрофлоры.
Как выбрать антибиотик
При остром вирусном заболевании антибиотик назначает врач, ссылаясь на результаты лабораторных анализов. Для правильного подбора препарата нужно:
определить свойство и вид возбудителя инфекции;
выбрать курс лечения и рассчитать дозу препарата;
подобрать комплекс медикаментов для микроорганизмов, которые тяжело поддаются лечению;
когда возбудитель не выявлен, стоит применять антибиотик широкого воздействия, после проведенных бактериологических анализов использовать препарат с узким спектром влияния.
Чтобы исключить негативные побочные эффекты, при назначении медикаментозного лечения учитывается возраст пациента, общее состояние, выраженные симптомы.
Прием препаратов
Не все понимают, можно ли при коронавирусе принимать антибиотики и какие симптомы должны стать тому причиной. Категорически запрещено самостоятельно пить препараты без назначения лечащего врача, так как неправильно подобранные антибиотики не только ослабят организм, но и могут спровоцировать летальный исход.
Показания для приема антибиотиков:
на протяжении нескольких дней температура тела превышает 38 градусов;
в респираторном тракте развивается бактериальная микрофлора, в качестве подтверждения инфекции часто наблюдаются выделения зеленой и желтой мокроты при кашле;
при продолжительном лечении противовирусными веществами сохраняется общее недомогание;
кал содержит гнойную слизь.
Если у пациента имеются все симптомы, врач не сможет назначить прием антибиотиков без бактериологического посева. Для проведения исследований из трахеи и носоглотки берется мазок, из кала извлекается слизистая часть. Он засевается на питательную среду с целью выявления вида инфекции. После получения результатов определяется дополнительный вид антибиотика, способного уничтожить вирус.
Если пациенту прописывается курс приема антибиотиков, то это не означает, что противовирусные медикаменты принимать не нужно. Назначается комплексный прием препаратов для достижения оптимального эффекта в целях устранения бактериальной среды из ЖКТ либо респираторного тракта. После завершения терапии у пациента берутся все анализы, если коронавирусная инфекция не подтверждается, пациент выписывается.
Виды антибиотиков
Все виды препаратов имеют сильное воздействие и включают в себя широкий спектр влияния на патогенные микроорганизмы.
Амоксиклав
Комплексный препарат, в состав которого входит амоксициллин, активно борется с вирусной инфекцией. Второй компонент, клавулановая кислота, подавляет синтез бактерий. Антибиотик показан при таких симптомах как:
Если вирус проник в кровоточную систему, медикамент быстро поможет справиться с сепсисом.
Побочные эффекты могут наблюдаться в виде:
желтухи, гепатита, нарушенного формирования стула;
Флуимуцил
В состав препарата входит триамфеникол. Применяется в качестве ингаляций и инъекций. Антибиотик обладает отхаркивающими, муколитическими и бактерицидными свойствами. Когда у пациента состояние средней тяжести, ему прописывают ингаляции с препаратом. Вещество в малых количествах всасывается в кровоточную систему, поэтому риск возникновения побочных эффектов минимальный. Однако они все же существуют и могут выражаться в виде аллергической сыпи, стоматита, панцитопении.
Азитромицин
Антибиотик относится к числу сильнодействующих препаратов. Производится в ампулах и таблетках, может применяться как внутривенно, так и внутримышечно. Активно воздействует на бактериальные клетки за счет подавления синтеза белка, размножения, ферментов. Эффективно борется с отитом, синуситом, тонзиллитом, бронхитом.
Препарат показан при выявлении инфекционных патологий, вызванных воспалительным процессом дыхательных путей, поэтому может использоваться для лечения коронавируса. Побочных эффектов достаточно много, тем не менее их можно избежать, если придерживаться рекомендаций приема.
Цефтриаксон
Препарату присуще сильное воздействие на патогенные микроорганизмы. При его попадании в организм происходит бактерицидное влияние, все бактерии уничтожаются, что исключает риск появления хронических заболеваний. Средство обычно назначают во время осложненной вирусной фазы. Среди побочных эффектов может наблюдаться:
Левофлоксацин
Антибиотику под силу справляться с грамотрицательными и грамположительными бактериями, которые выявлены у взрослых людей. При коронавирусе медикамент применяется для лечения патогенных микробов. Пациенту прописывается прием препарата, когда имеются ярковыраженные симптомы пневмонии и бронхита.
Токсичность антибиотика имеет средний показатель, он распространяется по всему организму и может вызывать побочные эффекты в следующих системах:
Все виды препаратов должны применяться не больше 10 дней, в противном случае может развиться резистентность суперинфекции и бактериальной микрофлоры.
Все представленные на сайте материалы предназначены исключительно для образовательных целей и не предназначены для медицинских консультаций, диагностики или лечения. Администрация сайта, редакторы и авторы статей не несут ответственности за любые последствия и убытки, которые могут возникнуть при использовании материалов сайта.
Надо ли принимать антибиотики при ковиде?
Введение
Страх перед ковидом толкает к самолечению
Сочетание страха перед COVID-19 и отсутствия адекватных знаний о пользе антибиотиков оказывает прямое влияние на безрецептурный доступ к антибиотикам, особенно в странах с низким и средним уровнем доходов со слабыми мерами контроля антибиотиков и ограниченными доступ к медицинским учреждениям. В этой связи сообщалось, что 68,9% пациентов с COVID-19 сообщили об использовании антибиотиков (в основном азитромицина и цефтриаксона) до госпитализации, при этом уровень самолечения составил 33,0%. Более того, COVID-19 привел к экспоненциальному росту использования биоцидов во всем мире, возможно, вызвав дополнительное косвенное давление, способствующее отбору устойчивых к антибиотикам бактерий. Из тех, кто принимал антибиотики, 79–96% сообщили, что не были инфицированы COVID-19, но принимали антибиотики ненадлежащим образом, полагая, что они предотвратят заражение.
Опросы врачей
Среди врачей больниц 30% респондентов ( врачей) предпочли не назначать антибиотики. О комбинацию β-лактамов и макролидов или фторхинолонов сообщили 52% респондентов. Пациентам в отделении интенсивной терапии пиперациллин / тазобактам был наиболее часто назначаемым антибиотиком. Средняя зарегистрированная продолжительность лечения антибиотиками составила 7,12 (стандартное отклонение = 2,44) дня.
Степень риска
Лечение легких случаев ковида
Как правило, пациенты с легкой формой заболевания не нуждаются в помещении в больницу. Лечение в основном симптоматическое и поддерживающее. В легких случаях COVID-19 пациентам могут назначить жаропонижающие средства. Ведение тяжелых случаев COVID-19 включает немедленную кислородную терапию и мониторинг, может потребоваться проактивная профилактика осложнений и вторичных инфекций, лечение основных заболеваний и обеспечение поддержки функций органов
Опасность бактериальных инфекций
Рекомендации
Клинические проявления признаны самой важной причиной для начала приема антибиотиков.
Место азитромицина в комплексной терапии COVID-19. Преимущества и эффективность применения диспергируемой формы в амбулаторных условиях
В статье рассмотрена сочетанная инфекция SARS-CoV-2 с другими возбудителями инфекций нижних дыхательных путей. Особое внимание уделено сочетанной вирусно-бактериальной инфекции, развившейся в амбулаторных условиях. Рассмотрены патогенетические механизмы C
Abstract. Abstract. The article considers the combined infection of SARS-CoV-2 with other pathogens of lower respiratory tract infections. Special attention is paid to a mixed viral-bacterial infection that developed in an outpatient setting. The pathogenetic mechanisms of COVID-19 predisposing to the development of community-acquired pneumonia and their differential diagnostic criteria are considered. The necessity of reasonable prescribing of antibiotics is emphasized. The authors also point out the current lack of accurate data in the literature on the predominant pathogens of pneumonia in COVID-19. The algorithm of empirical antibacterial therapy of community-acquired pneumonia against the background of COVID-19 in outpatient settings is analyzed from the standpoint of modern methodological recommendations with an emphasis on dosage forms for oral administration. Indications for the appointment of macrolides, features of the clinical use of azithromycin, taking into account its spectrum of action, are considered. The advantages of azithromycin in comparison with other macrolides (clarithromycin, josamycin) are shown, its immunomodulatory and anti-inflammatory effects are considered. From the standpoint of pharmacokinetic / pharmacodynamic features, azithromycin (unlike other macrolides) has a concentration-dependent bactericidal effect, and therefore, the maximum eradication of microorganisms upon its administration is observed at a concentration that exceeds the minimum inhibitory concentration by about 10 times, while the time during which this concentration is retained, less significantly. On the one hand, this is associated with the possibility of its single use, and on the other, the degree and rate of absorption in the gastrointestinal tract directly determine the concentration of the drug in the tissues, and hence the clinical efficacy. The points of application of azithromycin in the treatment of SARS-CoV-2 infection are considered. The advantages of the dosage form of the dispersed tablet in comparison with traditional dosage forms for oral administration are evaluated. The pharmacokinetic advantages of dispersed tablets in the form of their improved bioavailability, their favorable safety profile and ease of use in various categories of patients, as well as potentially higher clinical efficacy are analyzed. For citation: Sukhanov D. S., Maryushkina V. S., Azovtsev D. Yu., Okovity S. V. Azithromycin in the complex therapy of COVID-19. Advantages and effectiveness of the use of the dispersed form in outpatient settingsм // Lechaschy Vrach. 2021; vol. 24 (9): 59-64. DOI: 10.51793/OS.2021.24.9.011
Резюме. В статье рассмотрена сочетанная инфекция SARS-CoV-2 с другими возбудителями инфекций нижних дыхательных путей. Особое внимание уделено сочетанной вирусно-бактериальной инфекции, развившейся в амбулаторных условиях. Рассмотрены патогенетические механизмы COVID-19, предрасполагающие к развитию внебольничной пневмонии и их дифференциально-диагностические критерии. Подчеркнута необходимость обоснованного назначения антибиотиков. Авторами также указано отсутствие в настоящее время в литературе точных данных о преобладающих возбудителях пневмонии при COVID-19. Проанализирован алгоритм эмпирической антибактериальной терапии внебольничных пневмоний на фоне COVID-19 в амбулаторных условиях с позиций современных методических рекомендаций с акцентом на лекарственные формы для приема внутрь. Рассмотрены показания к назначению макролидов, особенности клинического применения азитромицина с учетом его спектра действия. Показаны преимущества азитромицина в сравнении с другими макролидами (кларитромицин, джозамицин), рассмотрены его иммуномодулирующее и противовоспалительное действие, а также рассмотрены точки приложения азитромицина в терапии осложнений инфекции SARS-CoV-2. С позиций фармакокинетических/фармакодинамических особенностей азитромицин (в отличие от остальных макролидов) обладает зависимым от концентрации бактерицидным эффектом, а следовательно, максимальная эрадикация микроорганизмов при его введении наблюдается при концентрации, превышающей минимальную подавляющую концентрацию примерно в 10 раз, тогда как время, в течение которого сохраняется эта концентрация, менее существенно. С одной стороны, с этим связана возможность его однократного применения, а с другой – степень и скорость абсорбции в желудочно-кишечном тракте напрямую определяют концентрацию препарата в тканях, а значит, и клиническую эффективность. Оценены преимущества лекарственной формы «таблетки диспергируемые» в сравнении с традиционными лекарственными формами для приема внутрь. Проанализированы фармакокинетические преимущества диспергируемых таблеток в виде их улучшенной биодоступности, их благоприятный профиль безопасности и удобство применения у различных категорий пациентов, а также потенциально более высокая клиническая эффективность.
Клиническая картина новой коронавирусной инфекции (COVID-19) отличается вариабельностью тяжести течения от легких проявлений острой респираторной вирусной инфекции до пневмонии с острой дыхательной недостаточностью и острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), сепсиса и инфекционно-токсического шока [1]. Несмотря на успехи в изучении патогенеза развития ОРДС при тяжелом течении COVID-19, определяющего тяжесть состояния, течение заболевания и прогноз, определенное практическое значение сохраняет и сочетанная этиологическая роль SARS-CoV-2 в совокупности с другими возбудителями инфекций нижних дыхательных путей (вирусы, бактерии). Присоединение бактериальной инфекции может клинически манифестировать как параллельно с развитием вирусной пневмонии на начальных этапах (сочетанная вирусно-бактериальная пневмония), так и в период реконвалесценции (вторичная бактериальная пневмония), дополняя морфологическую картину вирусного (преимущественно интерстициального) поражения легочной ткани появлением внутриальвеолярной экссудации [2, 3].
В настоящее время имеется ограниченное число данных о частоте сочетанного поражения легких на фоне новой коронавирусной инфекции. По разным данным частота вирусной коинфекции на фоне COVID-19 составляет от 0% до 19% [4, 5], в то же время сочетанная вирусно-бактериальная инфекция легочной ткани встречается редко, не превышая 3,5-7,7% 6. Следует отметить недостаточное количество данных о доминирующих микроорганизмах, вызывающих микст-поражение.
Проявления дыхательной недостаточности легкой или умеренной степени тяжести на фоне COVID-19 обычно связаны с основным заболеванием и не требуют антибактериальной терапии в случае отсутствия лабораторного подтверждения сочетанной вирусно-бактериальной инфекции. Прогрессирование респираторной симптоматики и явлений дыхательной недостаточности в указанной группе пациентов определяется исключительно прогрессированием вирусной инфекции, требуя респираторной поддержки в отсутствие дополнительной антибиотикотерапии.
Иная ситуация возникает при ухудшении симптоматики у амбулаторного или госпитализированного пациента на фоне клинического улучшения, что ассоциируется с рентгенологическим прогрессированием и может трактоваться как вне- или внутрибольничная пневмония, которая расценивается как вторичная бактериальная пневмония, осложняющая течение COVID-19. По данным метаанализа, проведенного Langford и соавт. (2020), включавшего 24 исследования, вторичная бактериальная инфекция регистрировалась в 14,3% случаев COVID-19, преобладая в когорте пациентов, находящихся в критическом состоянии [9]. Для подтверждения этиологической роли вторичной микрофлоры необходимо проведение идентификации возбудителя бактериологическими методами (в случае бактериальной флоры) и ПЦР (хламидийно-микоплазменная инфекция) [10].
Антибактериальная терапия показана при наличии убедительных признаков присоединения бактериальной инфекции (лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом, повышение уровня прокальцитонина). В то же время при отсутствии указанных признаков бактериальной пневмонии даже положительные результаты культурального исследования в сочетании с клинической картиной могут говорить о колонизации данными возбудителями верхних дыхательных путей, особенно у пациентов с недавно перенесенной пневмонией или анатомическими аномалиями дыхательных путей [11].
Вторичная бактериальная пневмония у пациентов, находящихся на инвазивной искусственной вентиляции легких, протекает аналогично госпитальной пневмонии и требует соблюдения принципов ее лечения: активного применения антибиотиков широкого спектра действия с охватом метициллинрезистентного стафилококка, неспорообразующих грамотрицательных бактерий (в частности, синегнойной палочки) и, возможно, других полирезистентных микроорганизмов [12].
Несмотря на относительно невысокую частоту встречаемости бактериальной инфекции на фоне COVID-19 (6,9% от общего числа больных), антибактериальная терапия была назначена более чем в 70% случаев, не имея на то достаточных оснований [9]. В то же время следует отметить и возможность развития внегоспитальной пневмонии (ВП) на фоне новой коронавирусной инфекции у пациентов, не имеющих потребности в госпитализации, что требует коррекции терапии пациентов указанной группы.
Защита нижних дыхательных путей от попадания инфекции обеспечивается механическими факторами (аэродинамическая фильтрация, дихотомическое ветвление бронхов, надгортанник, мукоцилиарный клиренс, а также кашлевой рефлекс), а также факторами врожденного и адаптивного иммунитета [13]. Внедрение SARS-CoV-2 в дыхательные пути человека вызывает подавление активности мукоцилиарного клиренса за счет ингибирования подвижности ресничек эпителия и сопровождается гибелью эпителиоцитов [14]. Вирус SARS-CoV-2 проникает через слизистую оболочку носа, гортани, бронхиального дерева и альвеол в периферическую кровь [11] с последующим поражением целевых органов – легких, органов пищеварительного тракта, сердца, почек, клетки которых экспрессируют ангиотензинпревращающий фермент 2. Однако предполагается, что основной первоначальной мишенью вируса SARS-CoV-2 являются эпителиоциты легких. В то же время, по мнению В. А. Цинзерлинга и др. (2020), четкие данные о характере морфологических изменений при легком течении инфекции отсутствуют и, вероятно, не приводят к развитию выраженного экссудативного воспаления и катаральных явлений [15].
Основным патогенетическим механизмом инфицирования респираторных отделов легких и развития внебольничной пневмонии на фоне COVID-19 является аспирация содержимого ротоглотки. В условиях подавления мукоцилиарного клиренса под действием вируса создаются условия для интенсивного размножения и колонизации альвеол микроорганизмами, колонизирующими слизистую ротоглотки, прежде всего микрофлорой верхних дыхательных путей – S. pneumonia и H. influenzae. Менее значимым путем попадания возбудителя в альвеолы является ингаляция микробного аэрозоля, содержащего облигатно патогенные микрооорганизмы. Гематогенное и прямое распространение возбудителя из внелегочных очагов инфекции существенного значения не имеет.
Первоначальной тактической задачей терапии любой ВП является определение степени тяжести заболевания и выбор места лечения. Для этих целей в амбулаторных условиях наиболее удобной и простой в использовании является шкала CRB-65, предусматривающая категоричную оценку наличия нарушений сознания, частоты дыхания, артериального давления и возраста пациента [16]. С учетом оценки состояния пациента по указанной шкале терапия пневмонии может осуществляться в амбулаторных условиях или в условиях стационара.
Для лечения ВП используют антибактериальную терапию, адекватную респираторную поддержку, а также свое-временное выявление и лечение декомпенсации или обострения сопутствующих заболеваний. Независимо от места проведения лечения, основным его направлением является антибактериальная терапия, назначение которой должно быть произведено в максимально короткие сроки (не более 8 часов, а в случае тяжелого течения – не более 4 часов с момента верификации диагноза). Учитывая сложности микробиологической диагностики пневмоний, к которым относятся отсутствие мокроты, трудности определения внутриклеточных возбудителей, наличие исходной колонизации дыхательных путей, возможность приема антибактериального средства до момента выявления возбудителя, длительность получения микробиологических результатов, антибактериальная терапия имеет эмпирический характер.
Следует отметить, что терапия нетяжелой ВП на фоне COVID-19, развившейся вне стационара или в первые 48 часов с момента госпитализации, соответствует таковой внебольничной пневмонии без сочетания с новой коронавирусной инфекцией [10]. В терапии нетяжелой ВП в амбулаторных условиях предпочтение отдают монотерапии с использованием пероральных антибактериальных препаратов (АБП) с высокой биодоступностью. С учетом эмпирического назначения антибиотиков при этом заболевании, принципиально важным аспектом терапии нетяжелой ВП в амбулаторных условиях является выделение двух основных групп пациентов, различающихся по предполагаемой этиологии ВП и, соответственно, по тактике применения АБП. При разделении на указанные группы учитываются следующие факторы:
В ряде случаев важно учитывать риск инфицирования полирезистентным S. pneumoniae, в частности пребывание в соответствующих регионах и наличие детей, посещающих дошкольные учреждения. Однако выделение указанной подгруппы пациентов, требующих применения высоких доз пероральных аминопенициллинов, не нашло отражения во Временных методических рекомендациях по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (версия 11 от 7.05.2021).
У пациентов без сопутствующих хронических заболеваний, не принимавших за последние 3 мес системные АБП ≥ 2 дней и не имеющих других факторов риска инфицирования редкими или полирезистентными возбудителями, доминирующими этиологическими факторами развития ВП являются S. pneumoniae и H. influenzae. Соответственно, в качестве препарата первой линии используется представитель аминопенициллинов с высокой биодоступностью – амоксициллин, сохраняющий высокую антипневмококковую активность в 96% случаев. Однако следует иметь в виду высокую активность аминопенициллинов в отношении энтерококков (прежде всего E. faecalis) и анаэробов, что является нежелательным в терапии внебольничной пневмонии нетяжелого течения, поскольку увеличивает частоту клинически значимых расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (более 20%) и может негативно сказаться на приверженности лечению пациентов [17].
В качестве препаратов 2-й линии рассматриваются макролиды (джозамицин, кларитромицин и представитель азалидов – азитромицин). В контексте современных клинических рекомендаций представители данной группы препаратов показаны при плохой переносимости амоксициллина, а также аллергических реакциях на бета-лактамные антибиотики в анамнезе. Макролиды являются препаратами выбора при наличии клинико-эпидемиологических данных, свидетельствующих о ВП, вызванной внутриклеточнымаи возбудителями (M. pneumoniae или C. рneumoniae), ввиду отсутствия активности любых представителей класса бета-лактамов в отношении указанных патогенов. Кроме того, добавление макролидов к бета-лактамным антибиотикам при стартовой терапии нетяжелой ВП у госпитализированных пациентов улучшает прогноз и снижает длительность пребывания в стационаре, делая оправданной в данной ситуации комбинированную антибактериальную терапию. Следует отметить меньшую частоту побочных реакций со стороны ЖКТ на фоне применения макролидов в сравнении с пероральными аминопенициллинами (5% у азитромицина vs более 20% у амоксициллина), что позволяет считать их одними из наиболее безопасных АБП.
При внутригрупповом сравнении препаратов следует отметить более высокую активность кларитромицина и особенно азитромицина в отношении H. influenzae, которая занимает второе место по частоте возбудителей ВП и устойчивость которой к амоксициллину в РФ превышает 10% [13]. Следует подчеркнуть практически полное отсутствие описанных резистентных к азитромицину штаммов в РФ, а также высокую активность препарата в отношении M. сatarrhalis, вызывающей ВП у больных обструктивными заболеваниями легких. Следует также учитывать, что кларитромицин рекомендован Маастрихтским соглашением в схемах эрадикации H. pylori, что, при широком его использовании, будет способствовать росту частоты неудач эрадикационной терапии и делает неоправданным его широкое применение в лечении инфекций нижних дыхательных путей. Дополнительными преимуществами азитромицина являются возможность приема 1 раз в сутки и длительный постантибиотический эффект, связанный с сохранением терапевтических концентраций препарата в тканях до 7 сут после прекращения приема, что обосновывает терапию короткими курсами.
Определенные преимущества в лечении ВП имеет и 16-членный макролид джозамицин, имеющий крупные размеры молекулы, что ограничивает активное выведение препарата из бактериальной клетки S. рneumoniae, препятствуя формированию резистентности к препарату по указанному механизму. В то же время существенным механизмом резистентности к макролидам остается модификация мишени, т. е. метилирование аденина в 23S-РНК рибосомальной 50S-субъединицы, которое не зависит от размера молекулы [18]. Недостатками джозамицина являются относительно высокая цена и необходимость двух- или трехкратного приема в течение суток. Вышесказанное свидетельствует об отсутствии видимых преимуществ джозамицина в сравнении с азитромицином.
Дополнительно следует отметить и неантибактериальные иммуномодулирующие эффекты макролидов и, в частности, азитромицина [19]. Активируя бактерицидные свойства нейтрофилов и макрофагов на начальных этапах патологического процесса, на этапах разрешения воспаления азитромицин способствует апоптозу нейтрофилов, препятствуя выбросу медиаторов воспаления, вторичной альтерации тканей и хронизации процесса, а также подавлению так называемого окислительного «взрыва», в результате чего уменьшается образование высокоактивных соединений кислорода, в первую очередь оксида азота, которые также способны повреждать клетки и ткани.
Следует отметить, что макролиды ингибируют как синтез, так и секрецию провоспалительных цитокинов – интерлейкинов-1, 6, 8, фактора некроза опухоли альфа, а также усиливают секрецию противовоспалительных цитокинов (интерлейкины-2, 4, 10) [20]. Азитромицин, в отличие от ряда других макролидов, например кларитромицина, уже на раннем этапе способен подавлять продукцию интерлейкина-8, трансэндотелиальную миграцию нейтрофилов и моноцитов [21]. Кроме того, в литературе активно обсуждались стимуляция альвеолярных макрофагов азитромицином и повышение резистентности эпителиальных клеток дыхательных путей, что ускоряет разрешение воспаления [22].
Помимо рекомендованного применения азитромицина в терапии внебольничной пневмонии, осложнившей течение новой коронавирусной инфекции (по данным последней версии Временных методических рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (версия 11 от 7.05.2021)), в обзоре D. Echeverría-Esnaletal (2021) описываются 7 возможных точек приложения препарата и при неосложненной COVID-19 [23]. Среди возможных механизмов его действия, включающего противовирусную и противовоспалительную активность, описываются нарушение связывания и эндоцитоза SARS-CoV-2 с рецептором ангиотензинпревращающего фермента, снижение активности CD4+ Т-лимфоцитов и подавление продукции провоспалительных цитокинов, снижение пролиферации фибробластов и подавление синтеза коллагена, а также стабилизация трансэпителиального барьера клеток респираторного эпителия и улучшение мукоцилиарного клиренса [23, 24]. Подчеркивается, что применение азитромицина при COVID-19 представляется перспективным, однако имеется недостаточно данных о его изолированной эффективности.
На фармацевтическом рынке РФ присутствуют как пероральные (таблетки, суспензия, капсулы, таблетки диспергируемые), так и парентеральные (лиофилизат для приготовления раствора для инфузий) лекарственные формы препарата азитромицин для системного применения.
Для лечения инфекций в амбулаторной практике основным способом введения препаратов остается пероральный. Следует отметить отсутствие видимых преимуществ парентерального применения АБП в лечении нетяжелых инфекций, что было показано на примере бета-лактамных антибиотиков [25]. Внутривенное введение препаратов, в том числе и азитромицина, показано только при тяжелой пневмонии при развитии централизации кровообращения и выраженном нарушении процессов всасывания в ЖКТ.
Одним из существенных требований к пероральным лекарственным формам является высокая биодоступность [26]. В частности, при сравнении ампициллина и амоксициллина, имеющих одинаковый спектр антибактериальной активности, первый не подходит для перорального применения ввиду низкой биодоступности, что снижает концентрацию препарата в системном кровотоке, параллельно увеличивая степень его негативного воздействия на нормальную микрофлору ЖКТ.
Одним из путей повышения биодоступности при пероральном введении препаратов, в частности азитромицина, является их применение в форме таблеток, диспергируемых в соответствующем растворителе с образованием перед применением суспензии, т. е. таблеток диспергируемых. Данная лекарственная форма обеспечивает равномерную дисперсию частиц действующего вещества, отличаясь от суспензий, применение которых у взрослых ограничивает необходимость соблюдения оптимального соотношения «антибиотик/стабилизатор», что не позволяет создать суспензию с высокой концентрацией активного вещества [27]. Таблетки диспергируемые производятся по технологии прессования с применением гранулирования, что, в отличие от традиционных пероральных лекарственных форм, обеспечивает большую равномерность дозирования и, как следствие, предсказуемость фармакокинетики. Указанная лекарственная форма в течение короткого времени образует в водной среде дисперсную взвесь частиц (суспензию) с быстрым и равномерным высвобождением действующего вещества. Следует отметить, что диспергируемые таблетки в целом имеют более стабильную кинетику растворения и меньшую зависимость от pH среды в сравнении с традиционными формами [27].
Основные преимущества диспергируемых таблеток были показаны на примере бета-лактамных антибиотиков и тетрациклинов, однако являются справедливыми и для других лекарственных препаратов, выпускаемых в аналогичной лекарственной форме [27, 28].
Среди преимуществ таблеток диспергируемых отмечена улучшенная биодоступность, связанная с увеличением абсорбции препарата в тонкой кишке, которая сочеталась с улучшенной переносимостью. Несмотря на то, что в отличие от бета-лактамных антибиотиков макролиды неактивны в отношении большинства грамотрицательных бактерий, представители которых входят в состав нормальной микрофлоры кишечника, они могут вызывать расстройства со стороны ЖКТ, обусловленные прямой стимуляцией моторики через мотилиновые рецепторы (мотилинподобное действие) [18]. По-видимому, при уменьшении времени пребывания препарата в кишечнике и увеличении степени его абсорбции с уменьшением остаточных количеств, возможность возникновения указанного побочного эффекта будет уменьшаться.
С позиций фармакокинетических/фармакодинамических особенностей азитромицин (в отличие от остальных макролидов) обладает зависимым от концентрации бактерицидным эффектом, а следовательно, максимальная эрадикация микроорганизмов при его введении наблюдается при концентрации, превышающей минимальную подавляющую концентрацию примерно в 10 раз, тогда как время, в течение которого сохраняется эта концентрация, менее существенно. С одной стороны, с этим связана возможность его однократного применения, а с другой – степень и скорость абсорбции в ЖКТ напрямую определяют концентрацию препарата в тканях, а значит, и клиническую эффективность. Исходя из этого, применение азитромицина в форме диспергируемых таблеток может оказаться более клинически эффективным в сравнении с таблетками, покрытыми оболочкой.
Азитромицин в форме диспергируемых таблеток представлен, в частности, российским лекарственным препаратом Азитромицин Экспресс в рамках линейки антибиотиков «Экспресс», которая включает в себя также препараты Амоксициллин Экспресс, Амоксициллин + Клавулановая кислота Экспресс, Доксициклин Экспресс и Цефиксим Экспресс.
Нельзя не отметить удобство применения лекарственной формы в виде диспергируемых таблеток, что связано с возможностью диспергирования таблетки в растворителе с приготовлением суспензии и отсутствием необходимости проглатывания таблетки целиком [29]. Это актуально при крупном размере таблетки, в детском возрасте, а также при наличии у пациента дисфагии той или иной степени выраженности. Следует отметить, что использование лекарственного препарата в форме суспензии неизбежно увеличивает риск ошибок дозирования [27]. Это, с одной стороны, может привести к недостаточной эффективности препарата в связи с уменьшением его концентрации в легочной ткани, а с другой – увеличить риск неблагоприятных побочных реакций со стороны ЖКТ. Применение таблеток диспергируемых позволяет исключить возможность этих ошибок в связи с тем, что одна доза суспензии полностью представлена в одной диспергируемой таблетке.
Следует также учитывать, что применение пероральной лекарственной формы азитромицина в форме таблетки диспергируемые рекомендуется при лечении нетяжелой ВП у госпитализированных пациентов в случае, если госпитализация произошла по немедицинским показаниям (например, невозможность обеспечить адекватное лечение амбулаторно).
С позиций рациональной антибиотикотерапии важно отметить недопустимость использования фторхинолонов на амбулаторном этапе в качестве препаратов 1-й линии лечения ВП. Это связано как с ростом резистентности к ним возбудителей, так и с неблагоприятным профилем безопасности этих препаратов, что требует тщательного мониторинга неблагоприятных побочных эффектов. В частности, по данным С.Н. Козлова и др. (2016) резистентность S. pneumoniae к левофлоксацину составила примерно 16% с тенденцией к дальнейшему росту [30]. При этом проявления кардио-, нейро- и артротоксичности должны ограничивать их амбулаторное применение [26]. Следует также отметить востребованность «респираторных» фторхинолонов в терапии туберкулеза с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя с неуклонным ростом резистентности к ним, что делает необходимым держать эти препараты в резерве (2-я и 3-я линия терапии), по возможности не применяя на амбулаторном этапе лечения.
В заключение следует подчеркнуть возможность развития ВП в условиях высокой заболеваемости новой коронавирусной инфекцией (COVID-19), требующих обязательного назначения эмпирической антибактериальной терапии. Одним из стартовых препаратов терапии ВП в амбулаторных условиях является азитромицин, проявляющий высокую антибактериальную активность в отношении актуальных возбудителей, включая внутриклеточные патогены, а также воздействующий на ряд звеньев патогенеза патологического процесса, вызванного самим коронавирусом. Оптимальной лекарственной формой азитромицина являются диспергируемые таблетки, имеющие преимущества фармакокинетики, удобство применения и, вероятно, более высокую клиническую эффективность.
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ. Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.
CONFLICT OF INTERESTS. Not declared.
Литература/References
* ФГБОУ ВО СПбГХФУ Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия
** СПбГБУЗ «Противотуберкулезный диспансер № 12», Санкт-Петербург, Россия
Место азитромицина в комплексной терапии COVID-19. Преимущества и эффективность применения диспергируемой формы в амбулаторных условиях/ Д. С. Суханов, В. С. Марьюшкина, Д. Ю. Азовцев, С. В. Оковитый
Для цитирования: Суханов Д. С., Марьюшкина В. С., Азовцев Д. Ю., Оковитый С. В. Место азитромицина в комплексной терапии COVID-19. Преимущества и эффективность применения диспергируемой формы в амбулаторных условиях // Лечащий Врач. 2021; т. 24 (9): 59-64. DOI: 10.51793/OS.2021.24.9.011
Теги: коронавирусная инфекция, осложнения, макролиды