Как клексан действует на печень

Клексан® (4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл)

Инструкция

Торговое название

Международное непатентованное название

Лекарственная форма

Раствор для инъекций 2000 анти-Ха МЕ/0, 2 мл, 2 однодозовых предварительно заполненных шприца с системой защиты иглы

Раствор для инъекций 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл, 10 однодозовых предварительно заполненных шприцев с системой защиты иглы

Раствор для инъекций 6000 анти-Ха МЕ/0,6 мл, 2 однодозовых предварительно заполненных шприца с системой защиты иглы

Раствор для инъекций 8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл, 10 однодозовых предварительно заполненных шприцев с системой защиты иглы

Состав

Один шприц содержит

Описание

Прозрачный раствор от бесцветного до бледно-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антикоагулянты. Антикоагулянты прямые (гепарин и его производные). Эноксапарин натрия.

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры эноксапарина оценивались на основании временной динамики анти-X и анти-IIa активности в плазме при рекомендуемых дозах (валидированные амидолитические методы) после однократных и повторных подкожных введений препарата, и после однократной внутривенной инъекции.

Объем распределения анти-Xa активности эноксапарина натрия составляет примерно 5 литров и приближается к объему крови.

Эноксапарин натрия метаболизируется, преимущественно, в печени (десульфатирование, деполимеризация).

Период полувыведения анти-Xa активности, наблюдаемый после подкожной инъекции, выше у низкомолекулярных гепаринов (НМГ), чем у нефракционированных гепаринов. Для эноксапарина характерно монофазное выведение с периодом полувыведения около 4 часов после однократной подкожной дозы и около 7 часов после повторного дозирования. У низкомолекулярного гепарина (НМГ) снижение плазменной активности анти-IIa активности наступает быстрее, чем анти-Xa активности. Эноксапарин и его метаболиты выводятся через почки (ненасыщаемый механизм) и с желчью. Почечный клиренс фрагментов с анти-Xa активностью составляет около 10% от введенной дозы, а общая почечная экскреция активных и неактивных компонентов составляет 40% дозы.

Пациенты группы риска

Больные пожилого возраста

Поскольку почечная функция в этой популяции физиологически снижена, выведение замедлено. Это изменение не влияет на дозирование или режим введения при профилактической терапии, если почечная функция таких пациентов остается в приемлемых пределах, то есть когда она лишь слегка снижена. Прежде, чем приступить к лечению НМГ, важно проводить систематическую оценку почечной функции у пациентов старше 75-летнего возраста, применяя формулу Кокрофта (см. «Особые указания»).

Почечная недостаточность от легкой до умеренной степени тяжести (т.е. клиренс креатинина > 30 мл/мин)

В некоторых случаях, может оказаться полезным мониторинг циркулирующей активности анти-Xa фактора для предотвращения передозировки при применении эноксапарина в качестве лечебной терапии (см. «Особые указания»).

Больные, находящиеся на гемодиализе

НМГ вводится в артериальную ветвь диализной системы в дозах, достаточных для предотвращения свертывания крови в системе.

В основном, фармакокинетические параметры остаются без изменений за исключением случаев передозировки или тех случаев, когда препарат попадает в общий кровоток и может вызвать высокую анти-Xa активность, связанную с терминальной стадией почечной недостаточности.

Фармакодинамика

Профилактическая терапия венозных тромбоэмболических заболеваний у пациентов, которые находятся на постельном режиме из-за острого заболевания

В рандомизированном двойном-слепом сравнительном исследовании (MEDENOX) по изучению безопасности и эффективности 2 000 анти-Xa МЕ /0,2 мл (20 мг/0,2 мл) и 4 000 анти-Xa МЕ/0,4 мл (40 мг/0,4 мл) эноксапарина в сравнении с плацебо введение препарата осуществлялось подкожно 1 раз в сутки в течение 6-14 дней для профилактики венозных тромбоэмболических заболеваний у 1102 пациентов с умеренным риском развития венозных тромбоэмболических заболеваний или у пациентов, которые находились на постельном режиме менее чем 3 дня из-за острого заболевания. У этих пациентов в возрасте более 40 лет наблюдалась сердечная недостаточность (III или IV класса NYHA), острая дыхательная недостаточность, что свидетельствует о хронической дыхательной недостаточности, острые инфекционные заболевания или острые ревматические заболевания, связанные как минимум с 1 другим фактором риска для венозных тромбоэмболических заболеваний (возраст более 75 лет, рак, наличие в анамнезе венозных тромбоэмболических заболеваний, ожирение, варикозное расширение вен, гормональная терапия, хроническая сердечная или дыхательная недостаточность).

В это исследование не были включены госпитализированные пациенты с высоким риском развития венозных тромбоэмболических осложнений (острый инфаркт миокарда; заболевания сердца, например, аритмия или поражение клапана, при которых необходима терапия с приемом антикоагулянтов; пациенты с интубацией или пациенты, которые перенесли инсульт в последние 3 месяца).

Первичной конечной точкой эффективности являлась частота венозных тромбоэмболических явлений на 10-ый день (±4) и определялась по частоте следующих нежелательных явлений:

— тромбоз глубоких вен (ТГВ), документально подтвержденный с помощью систематической флебографии (у 83,4% обследованных пациентов) или при допплеровском ультразвуковом обследовании (16,6% обследованных пациентов) у пациентов с симптоматическим ТГВ

— симптоматическая не летальная эмболия легочной артерии, подтвержденная с помощью легочной ангиографии или спирального КТ-сканирования

— или эмболия легочной артерии с летальным исходом

Значительное уменьшение частоты венозных тромбоэмболических явлений наблюдалось у 866 обследованных пациентов на 10-ый день (±4), 16/291 (5,5%) в группе приема эноксапарина 4 000 анти-Xa МЕ/0,4 мл (40 мг/0,4 мл) в сравнении с 43/288 (14,9%) в группе плацебо (p=0,0002). Этот эффект был в основном обусловлен значительным уменьшением общего количества случаев ТГВ (проксимального и дистального), 16/291 (5,5%) в группе приема эноксапарина 4 000 МЕ анти-Xa /0,4 мл (40 мг /0,4 мл) в сравнении с 41/288 (14,2%) в группе плацебо (p=0,0004). Тромбоз глубоких вен был в основном асимптоматичным (только 6 случаев симптоматического ТГВ). Клинический благоприятный эффект наблюдался через 3 месяца.

Повторная госпитализация при лечении эноксапарином в дозе 4 000 МЕ анти-Xa /0,4 мл (40 мг /0,4 мл) была зарегистрирована у 59% пациентов.

Что касается безопасности применения препарата, то гематомы или экхимозы >5 см на месте инъекции значительно чаще наблюдались в группе приема эноксапарина 4 000 МЕ анти-Xa/0,4 мл/день (40 мг/день), чем в группе плацебо.

В этом исследовании не было выявлено значимых различий по эффективности между эноксапарином 2 000 МЕ анти-Xa/0,2 мл (20 мг/0,2 мл) и плацебо.

Терапия острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с тромболитическими препаратами для пациентов, которым рекомендуется или не рекомендуется последующее чрескожное коронарное вмешательство

В большом многоцентровом исследовании 20 479 пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, у которых проводилась фибринолитическая терапия, были рандомизированы для получения либо эноксапарина в виде внутривенного болюсного введения по 3 000 анти-Xa МЕ с незамедлительным последующим введением подкожно в дозе 100 МЕ анти-Xa /кг, с последующим введением подкожно в дозе 100 анти-Xa МЕ /кг каждые 12 часов, либо нефракционированного гепарина путем внутривенного болюсного введения в дозе 60 МЕ/кг (максимум 4 000 МЕ) с последующим непрерывным введением в дозе, скорректированной по параметру активированное частичное тромбопластиновое время. Подкожное введение эноксапарина проводилось до выписки из стационара или в течение максимум 8 дней (в 75% случаев как минимум 6 дней). У половины пациентов, получавших гепарин, введение препарата осуществлялось менее чем 48 часов (в 89,5% случаев 36 часов или более). У всех пациентов также проводилось лечение ацетисалициловой кислотой как минимум 30 дней. Доза эноксапарина была скорректирована для пациентов в возрасте 75 лет или более: 75 МЕ/кг в виде подкожной инъекции каждые 12 часов, без начальной внутривенной болюсной инъекции.

В ходе этого слепого исследования для 4716 (23%) пациентов было выполнено чрескожное коронарное вмешательство с антитромботической терапией. Пациенты не получали дополнительную дозу препарата, если последняя подкожная инъекция эноксапарина проводилась менее чем за 8 часов до надувания баллона; пациент получал внутривенную болюсную инъекцию 30 анти-Xa МЕ/кг, если последняя подкожная инъекция эноксапарина проводилась более чем за 8 часов до надувания баллона.

II тип – представляет собой редкую тяжелую иммуноаллергическую тромбоцитопению (ГИТ). Частота данного явления слабо изучена (см. «Особые указания»).

— повышение числа тромбоцитов бессимптомное и обратимое

— остеопороз, риск развития не может быть исключен при более продолжительной терапии, как при приеме нефракционированного гепарина

— временное повышение уровня трансаминаз

— спинальная гематома после введения НМГ во время спинальной анестезии, обезболивания или эпидуральной анестезии. Эти реакции приводили к поражению нервной системы различной степени тяжести, включая продолжительный или постоянный паралич (см. «Особые указания»).

— некроз кожи, чаще всего в месте инъекции, которому может предшествовать появление пурпуры или инфильтрированных, болезненных эритематозных пятен. В таких случаях следует незамедлительно прекратить терапию.

— кожные или системные аллергические реакции, ведущие в некоторых случаях к отмене лечения

— васкулит из-за повышенной кожной чувствительности

— гиперэозинофилия, встречающаяся в изолированных случаях или совместно с кожными реакциями и разрешающаяся при отмене лечения.

В отдельных случаях

Противопоказания

Независимо от дозы (терапевтической или профилактической), этот лекарственный препарат не следует применять в следующих ситуациях:

— гиперчувствительность к эноксапарину, гепарину или его производным, включая другие НМГ

— наличие в анамнезе тяжелой, гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) II типа, вызванной нефракционированным или низкомолекулярным гепарином (см. «Особые указания»)

— кровотечение или склонность к кровотечению, связанная с нарушением гемостаза (возможным исключением из этого противопоказания может быть синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, если он не связан с лечением гепарином (см. «Особые указания»)

— органическое поражение со склонностью к кровотечению

— клинически значимое активное кровотечение

— Клексан 30 000 анти-Xa МЕ/3 мл: данный препарат противопоказан детям до 3-х лет в связи с содержанием бензилового спирта.

В терапевтической дозе этот лекарственный препарат не следует применять в следующих ситуациях:

— тяжелая почечная недостаточность, в связи с отсутствием соответствующих данных (определенной на основании клиренса креатинина около 30 мл/мин при оценке по формуле Кокрофта), за исключением отдельных случаев у пациентов на диализе. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью следует принимать нефракционированный гепарин. Для точного расчета по формуле Кокрофта необходимо использовать данные последнего измерения массы тела (см. «Особые указания»)

— спинальную или эпидуральную анестезию никогда не следует проводить у пациентов, находящихся на лечении НМГ.

В терапевтических дозах этот лекарственный препарат в целом не рекомендуется в следующих ситуациях:

— острый обширный ишемический инсульт, с нарушением или без нарушения сознания. Если инсульт вызван эмболией, нельзя применять эноксапарин в первые 72 часов после данного события. Эффективность лечебных доз НМГ все еще не установлена, независимо от причины, распространенности или тяжести клинических проявлений инфаркта головного мозга.

— острый инфекционный эндокардит (за исключением некоторых эмбологенных состояний сердца)

— почечная недостаточность от легкой до умеренной степени тяжести (клиренс креатинина более 30 и менее 60 мл/мин)

— одновременный прием со следующими препаратами (см. «Лекарственные взаимодействия»):

— ацетилсалициловая кислота в обезболивающей, жаропонижающей и противовоспалительной дозах

— НПВС (системное применение)

— декстран 40 (парентеральное применение)

В профилактических дозах этот лекарственный препарат в целом не рекомендуется в следующих ситуациях:

— тяжелый почечная недостаточность (клиренс креатинина около 30 мл/мин при оценке по формуле Кокрофта (см. «Особые указания»)

— в первые 24 часа после внутримозгового кровотечения

— для пациентов пожилого возраста в возрасте старше 65 лет при одновременном приеме со следующими препаратами (см. «Лекарственные взаимодействия»):

— ацетилсалициловая кислота в обезболивающей, жаропонижающей и противовоспалительной дозах

— НПВС (системное применение)

— декстран 40 (парентеральное применение)

Лекарственные взаимодействия

Некоторые лекарственные препараты могут вызвать явления гиперкалиемии, например, соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента), антагонисты рецептора ангиотензина II, нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты, гепарин (низкомолекулярный или нефракционированный), циклоспорин, такролимус и триметоприм.

Развитие гиперкалиемии может зависеть от возможных, связанных с ней факторов риска. Риск гиперкалиемии возрастает, если вышеуказанные лекарственные средства применяются одновременно.

Для пациентов в возрасте менее 65 лет при лечебных дозах НМГ и для пациентов пожилого возраста (в возрасте старше 65 лет) независимо от дозы НМГ

— ацетилсалициловая кислота в обезболивающей, жаропонижающей и противовоспалительной дозах (по экстраполяции и другие салицилаты): возрастает риск кровотечения (подавление салицилатами функции тромбоцитов и поражение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта). Следует применять жаропонижающее обезболивающее средство, не относящееся к салицилатам (например, парацетамол).

— нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (системное применение): возрастает риск кровотечения (НПВС подавляет функцию тромбоцитов и вызывает поражение слизистой оболочки ЖКТ). Если одновременное применение неизбежно, требуется тщательный клинический мониторинг.

— декстран 40 (парентеральное применение): возрастает риск кровотечения (подавление функции тромбоцитов Декстраном 40).

Комбинации, требующие принятия мер предосторожности

— пероральные антикоагулянты: усиление антикоагуляционного эффекта. При замене гепарина пероральным антикоагулянтом следует усилить клинический мониторинг.

Комбинации, которые следует принять во внимание

— ингибиторы агрегации тромбоцитов (другие, нежели ацетилсалициловая кислота в обезболивающей, жаропонижающей и противовоспалительной дозах): абциксимаб, ацетилсалициловая кислота в антиагрегантных дозах при кардиологических и неврологических показаниях, берапрост, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан: повышенный риск кровотечения.

Пациенты в возрасте менее 65 лет на профилактических дозах НМГ

Комбинации, которые следует принять во внимание

Комбинированное применение лекарственных средств, воздействующих в различной степени на гемостаз, повышает риск кровотечения. Следовательно, независимо от возраста пациента, следует проводить непрерывный клинический мониторинг и, при необходимости, лабораторных тестов, когда назначаются профилактические дозы НМГ одновременно с пероральными антикоагулянтами, ингибиторами агрегации тромбоцитов (абциксимаб, НПВП, ацетилсалициловая кислота в любой дозе, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофобан) и тромболитическими средствами.

Особые указания

Предупреждения и меры предосторожности

Несмотря на то, что концентрации различных НМГ выражаются в международных единицах анти-Xa (МЕ), их эффективность не сводится только к их анти-Xa активности. Может быть небезопасной замена одной схемы дозирования НМГ на другую схему дозирования НМГ или на схему дозирования для препарата на основе другого синтетического полисахарида в связи с тем, что различные схемы дозирования изучались в разных клинических исследованиях. Таким образом, рекомендуется индивидуальный подход и соблюдение специфических инструкций для применения каждого лекарственного препарата.

Клексан 30 000 анти-Xa МЕ/3 мл: Этот лекарственный препарат содержит 15 мг /мл бензилового спирта. Препарат может быть токсичным и вызывать анафилактическую реакцию у новорожденных и детей в возрасте младше 3 лет.

Необходимо соблюдать рекомендуемые режимы дозирования (дозы и длительность лечения). Несоблюдение этих рекомендаций может привести к развитию кровотечения, в частности, у пациентов группы повышенного риска (например, пациенты пожилого возраста, пациенты с почечной недостаточностью).

Случаи тяжелых кровотечений были зарегистрированы в следующих ситуациях:

— пациенты пожилого возраста, в частности, вследствие возрастного снижения функции почек

— больные с почечной недостаточностью

— масса тела ниже 40 кг

— лечение длительностью, превышающей рекомендуемую среднюю продолжительность в 10 дней

— несоблюдение терапевтических рекомендаций (в частности, касающихся длительности лечения и коррекции дозы в соответствии с массой тела в случае лечения)

— одновременное применение лекарственных препаратов, повышающих риск кровотечения (см. «Лекарственные взаимодействия»).

Во всех случаях, важно проводить специальный мониторинг для больных пожилого возраста и/или больных с почечной недостаточностью, а также в случае лечения более 10 дней.

В некоторых случаях может быть полезно определение анти-Xa активности для выявления кумуляции препарата (см. «Меры предосторожности»).

Риск развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ)

При развитии следующих тромботических осложнений у больных, находящихся на лечении НМГ (лечебная или профилактическая доза):

— обострение тромбоза после лечения

— эмболия легочной артерии

— острая ишемия нижних конечностей

— или даже инфаркт миокарда или ишемический инсульт

всегда следует предположить развитие ГИТ и в срочном порядке определить число тромбоцитов (см. «Особые указания»).

Применение в педиатрии

В связи с отсутствием соответствующих данных, применение НМГ в педиатрической практике не рекомендовано.

Механические простетические клапаны сердца

Применение эноксапарина для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с механическими простетическими клапанами сердца специально не изучалось. Тем не менее, были зарегистрированы отдельные случаи тромбоза у пациентов с механическими простетическими клапанами сердца, получавших эноксапарин для профилактики тромбоэмболических осложнений.

Применение у беременных женщин

В клиническом исследовании с участием беременных женщин с механическим простетическим клапаном сердца, которые получали 100 анти-Xa МЕ/кг эноксапарина два раза в сутки для снижения риска развития тромбоэмболических осложнений, у 2 из 8 женщин было отмечено развитие тромбоза, приведшее к блокаде клапана со смертью матери и плода. Также в ходе постмаркетингового наблюдения были зарегистрированы отдельные случаи тромбоза клапана у беременных женщин с механическими простетическими клапанами сердца, которые получали эноксапарин для профилактики тромбоэмболических осложнений. Таким образом, риск развития тромбоэмболических осложнений для этой группы пациентов может быть более высоким.

Если присутствует эпизод острого инфекционного или ревматического заболевания, проведение профилактического лечения оправдано лишь в том случае, если присутствует хотя бы один из следующих факторов риска венозной тромбоэмболии:

— возраст старше 75 лет

— наличие в анамнезе венозной тромбоэмболии

— хроническая дыхательная недостаточность

Имеется лишь ограниченный опыт применения препарата для профилактики у пациентов в возрасте старше 80 лет с массой тела менее 40 кг.

Также, как и в случае со всеми антикоагулянтами возможно развитие кровотечения (см. «Побочные действия»). В случае развития кровотечения, следует выяснить его причину и начать соответствующее лечение.

Прежде чем начать лечение НМГ, важно оценить функцию почек, в частности, у больных 75-летнего возраста и старше, определяя клиренс креатинина по формуле Кокрофта на основании недавнего измерения веса тела:

Для женщин эту формулу следует скорректировать, умножая полученный результат на 0,85. Если креатинин плазмы крови выражен в мг/мл, показатель следует умножить на 8,8.

У пациентов с диагнозом тяжелой почечной недостаточности (КК около 30 мл/мин) применение НМГ в качестве лечебной терапии противопоказано (см. «Противопоказания»).

Мониторинг числа тромбоцитов у пациентов, находящихся на лечении НМГ, и риск гепарин-индуцированной тромбоцитопении (т.е. ГИТ II типа):

НМГ могут вызывать ГИТ II типа, тяжелую иммуно-опосредованную тромбоцитопению, которое может приводить к развитию артериальной или венозной тромбоэмболии, которая может быть жизнеугрожающей или влиять на функциональный прогноз (см. также «Побочные действия»). Для оптимального обнаружения ГИТ, следует проводить наблюдение за пациентами следующим образом:

— хирургическое вмешательство или недавно перенесенная травма (в течение 3 месяцев):

— до лечения НМГ или как минимум в течение 24 часов после начало терапии

— затем 2 раза в неделю в течение 1 месяца (период максимального риска)

— затем, если терапия продолжается, 1 раз в неделю до прекращения терапии

— случаи, помимо хирургического вмешательства или недавно перенесенной травмы (в течение 3 месяцев):

— ранее получавших нефракционированный гепарин (НФГ) или НМГ в последние 6 месяцев, с учетом того, что частота ГИТ >0,1%, или даже >1%

— с наличием значительных сопутствующих заболеваний, с учетом потенциальной степени тяжести ГИТ у этих пациентов.

В других случаях с учетом меньшей частоты ГИТ (

Источник

Клексан : инструкция по применению

Инструкция

Состав

В 1 мл раствора для инъекций содержится 100 мг (10 000 анти-Ха ME) эноксапарина.

Прозрачный, от бесцветного до бледно-желтого цвета раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Антитромботические средства. Производные гепарина. Код ATX: В01АВ05.

В очищенной in vitro системе эноксапарин натрия обладает высокой анти-Ха активностью (приблизительно 100 МЕ/мг) и низкой анти-IIа или антитромбиновой активностью (приблизительно 28 МЕ/мг) с соотношением 3,6. Эти антикоагулянтные свойства обуславливаются взаимодействием с антитромбином III (АТIII), что и проявляется в форме антитромботической активности у человека.

Вслед за анти-Ха/IIа активностью в исследованиях, проведенных на здоровых людях и пациентах, а также в доклинических моделях, у эноксапарина были обнаружены и иные антитромботические и противовоспалительные свойства. Они включают АТIII-зависимое ингибирование других факторов коагуляции, таких как фактор Vila, индукцию эндогенного ингибитора пути тканевого фактора (TFPI), а также снижение высвобождения фактора Виллебранда (vWF) из эндотелия сосудов в кровоток. Все вышеперечисленные механизмы действия эноксапарина приводят к проявлению его антитромботических свойств.

При использовании эноксапарина в профилактических дозах он незначительно изменяет активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). При применении в лечебных дозах АЧТВ может удлиняться в 1,5-2,2 раза относительно контрольного времени при пиковой активности.

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений, ассоциированных с хирургическим вмешательством

Продленная профилактика ВТЭ после ортопедического вмешательства

В двойном слепом исследовании продленной профилактики у пациентов, которым проводилось эндопротезирование тазобедренного сустава, 179 пациентов без венозных тромбоэмболических осложнений, которые первоначально получали лечение во время госпитализации с применением эноксапарина натрия 4000 ME (40 мг) п/к, были рандомизированы на режим после выписки в виде эноксапарина натрия 4000 ME (40 мг) (n = 90) один раз в сутки п/к или плацебо (n = 89) на протяжении 3 недель. Частота ТГВ во время продленной профилактики была значительно ниже при применении эноксапарина натрия, в сравнении с плацебо. Не было случаев ТЭЛА и больших кровотечений.

Данные по эффективности представлены в таблице ниже.

Во втором двойном-слепом исследовании 262 пациента без ВТЭ, которым проводилось эндопротезирование тазобедренного сустава, которые первоначально получали лечение во время госпитализации с применением эноксапарина натрия 4000 ME (40 мг) п/к, были рандомизированы на режим после выписки в виде эноксапарина натрия 4000 ME (40 мг) (n = 131) один раз в сутки п/к или плацебо (n = 131) на протяжении 3 недель. Подобно первому исследованию частота ВТЭ во время продленной профилактики была значительно ниже для эноксапарина натрия, в сравнении с плацебо, как для общего числа ВТЭ (эноксапарин натрия: 21 [16 %] в сопоставлении с плацебо: 45 [34,4 %]; р = 0,001) и проксимального ТГВ (эноксапарин натрия: 8 [6,1 %] в сопоставлении с плацебо: 28 [21,4 %]; р = 75 лет см. главу «Пациенты пожилого возраста».

Для пациентов, которым проводилось лечение с применением ЧКВ, если последняя доза эноксапарина натрия п/к был введена менее чем за 8 часов до ангиопластики, никакие дополнительные дозы не требуются. Если последнее п/к введение было осуществлено более, чем за 8 часов до ангиопластики, следует провести в/в болюсное введение 30 МЕ/кг (0,3 мг/кг) эноксапарина натрия.

Безопасность и эффективность применения эноксапарина натрия при лечении детей не были установлены.

Пациенты пожилого возраста

Для всех показаний, кроме OKCcпST, нет необходимости в снижении дозы у пожилых пациентов, если нет нарушения функции почек (см. ниже «Почечная недостаточность» и раздел Меры предосторожности).

Для лечения острого OKCcпST инициирующую в/в болюсную инъекцию использовать нельзя у пожилых пациентов в возрасте 75 лет и старше. Начальная доза должна составлять 75 МЕ/кг (0,75 мг/кг) п/к каждые 12 часов (максимум 7500 ME (75 мг) только для каждой из первых двух п/к инъекций препарата с последующим назначением п/к введения 75 МЕ/кг (0,75 мг/кг) для оставшихся доз). По дозированию у пожилых пациентов с нарушением функции почек, см. ниже «Почечная недостаточность» и раздел Меры предосторожности.

Нарушение функции печени

Данные о применении препарата у пациентов с нарушением функции печени ограничены (см. разделы Фармакодинамика и Фармакокинетика), и при применении у таких пациентов (см. раздел Меры предосторожности) следует проявлять осторожность.

Почечная недостаточность (см. разделы Меры предосторожности и Фармакокинетика)

Тяжелая почечная недостаточность

Эноксапарин натрия не рекомендован для применения у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина

Побочное действие

Резюме профиля безопасности

Режим применения эноксапарина натрия во время этих клинических исследований варьирует в зависимости от показаний. Доза эноксапарина натрия составляла 4000 ME (40 мг) п/к один раз в сутки для профилактики тромбоза глубоких вен после операций или у терапевтических пациентов с острыми заболеваниями и со значительно ограниченной подвижностью. При лечении ТГВ с ТЭЛА или без нее пациенты получали эноксопарин натрия в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов, либо в дозе 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) п/к один раз в сутки. В клинических исследованиях по лечению нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q дозы составляли 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов, и в клиническом исследовании для лечения острого OKCcпST доза эноксапарина натрия составляла 3000 ME (30 мг) в/в болюсно, с последующим введением 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов.

В клинических исследованиях кровотечения, тромбоцитопения и тромбоцитоз были наиболее часто описываемыми реакциями (см. раздел Меры предосторожности и «Описание отдельных нежелательных реакций» ниже).

Сводная таблица с перечнем нежелательных реакций

Другие нежелательные реакции, наблюдаемые в клинических исследованиях и о которых сообщалось в ходе пост-маркетингового опыта применения (* обозначены реакции из постмаркетингового опыта применения) подробно описаны ниже.

Частота определяется следующим образом: очень частые (≥ 1/10); частые (от ≥ 1/100 до 3 раз выше верхней границы нормы)

Нечастые: Печеночно-клеточное (гепатоцеллюлярное) повреждение печени*

Редкие: Холестатическое повреждение печени*

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Частые: Крапивница, кожный зуд, эритема

Нечастые: Буллезный дерматит

Редкие: Кожный васкулит*, некроз кожи*, обычно развивающийся в месте инъекции (этим феноменам обычно предшествовало появление пурпуры или эритематозных папул, инфильтрированных и болезненных). В этих случаях терапию препаратом Клексан следует прекратить. Узелки в месте введения* (воспалительные узелки, которые не представляли собой кистозные полости, содержащие эноксапарин). Они исчезают через несколько дней, и не являются основанием для отмены лечения.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Редкие: Остеопороз* после длительной терапии (более 3 месяцев)

Системные нарушения и осложнения в месте введения

Частые: Гематома в месте введения, боль в месте введения, другие реакции в месте введения (такие как отек, кровотечение, гиперчувствительность, воспаление, объемное образование, боль или реакция)

Нечастые: Местное раздражение, некроз кожи в месте введения

Отклонения от нормы в лабораторных анализах

Редкие: Гиперкалиемия* (см. разделы Меры предосторожности и Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

Описание отдельных нежелательных реакций

К данным реакциям относятся обильные кровотечения, встречающиеся с максимальной частотой 4,2% у пациентов (хирургические пациенты). Некоторые из этих случаев были летальными. У хирургических пациентов кровотечение считается большим, если: (1) если кровотечение вызвало значимое клиническое явление или (2) если оно сопровождалось снижением гемоглобина ≥ 2 г/дл или потребовалось переливание 2 или более единиц препаратов крови. Забрюшинное и внутричерепное кровотечения всегда считались большими.

Как при применении других антикоагулянтов, при применении эноксапарина кровотечение может развиться при наличии сопутствующих факторов риска, таких как: органические поражения, склонные к кровотечению, инвазивные процедуры или одновременное применение лекарственных препаратов, оказывающих влияние на гемостаз (см. разделы Меры предосторожности и Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

Профилактика у хирургических пациентов:

Очень частые: Кровотечениеα

Редкие: Забрюшинное кровотечение

Профилактика у пациентов:

Лечение у пациентов с ТГВ с/без ТЭЛА:

Очень частые: Кровотечениеα

Нечастые: Внутричерепное кровоизлияние, Забрюшинное кровотечение

Лечение у пациентов с нестабильной стенокардией и ИМ без зубца—Q:

Редкие: Забрюшинное кровотечение

Нечастые: Внутричерепное кровоизлияние, Забрюшинное кровотечение

α: такие как гематома, кровоподтек, кроме таковых в месте введения, гематома раны, гематурия, носовое кровотечение и желудочно-кишечное кровотечение.

Тромбоцитопения и тромбоцитоз

Профилактика у хирургических пациентов:

Очень частые: Тромбоцитозβ

Профилактика у пациентов:

Лечение у пациентов с ТГВ с/без ТЭЛА:

Очень частые: Тромбоцитозβ

Лечение у пациентов с нестабильной стенокардией и ИМ беззубца—Q:

Частые: Тромбоцитозβ, Тромбоцитопения

Очень редкие: Иммуно-аллергическая тромбоцитопения

β: Повышение числа тромбоцитов > 400 г/л

Безопасность и эффективность эноксапарина натрия у детей не была установлена (см. раздел Способ применения и дозировка).

Сообщение о предполагаемых нежелательных реакциях

Сообщение о предполагаемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата имеет важное значение. Это позволяет продолжать контроль соотношения польза/риск лекарственного препарата. Работников здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях через национальную систему отчетности.

Противопоказания

Эноксапарин натрия противопоказан у пациентов с:

Гиперчувствительностью к эноксапарину натрия, гепарину или его производным, в том числе другим гепаринам с низкой молекулярной массой (НМГ), или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе состав;

Наличие в анамнезе иммунно-опосредованной гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) в рамках последних 100 дней или в присутствии циркулирующих антител (см. также раздел Меры предосторожности);

Активное клинически значимое кровотечение и другие состояния с высоким риском развития кровотечения, в том числе геморрагический инсульт недавно перенесенный, язва желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественного новообразования с высоким риском кровотечения, недавнее хирургическое вмешательство на головном мозге, спинальная или офтальмологическая операция, известное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или серьезные внутриспинномозговые или внутричерепные сосудистые нарушения;

• Спинальная или эпидуральная анестезия, или региональная анестезия, когда эноксапарин натрия применяется для лечения в предшествовавшие 24 часа (см. раздел Меры предосторожности).

Передозировка

Признаки и симптомы

Случайная передозировка эноксапарина при внутривенном, экстракорпоральном или подкожном применении может привести к геморрагическим осложнениям. После перорального приема даже больших доз всасывание эноксапарина маловероятно.

Антикоагулянтные эффекты можно в основном нейтрализовать путем медленного внутривенного введения протамина сульфата, доза которого зависит от дозы введенного эноксапарина. Один 1 мг протамина сульфата нейтрализует антикоагулянтный эффект одного 1 мг (100 анти-Ха ME) эноксапарина (см. информацию о применении солей протамина), если эноксапарин вводился не более, чем за 8 часов до введения протамина. 0,5 мг протамина нейтрализует антикоагулянтный эффект 1 мг (100 анти-Ха ME) эноксапарина, если с момента введения последнего прошло более 8 часов или при необходимости введения второй дозы протамина. Если же после введения эноксапарина прошло 12 и более часов, введения протамина может не потребоваться.

Однако, даже при введении больших доз протамина сульфата, анти-Ха активность эноксапарина полностью не нейтрализуется (максимально на 60 %).

Беременность, фертильность и грудное вскармливание

Сведений о том, что эноксапарин проникает через плацентарный барьер во втором и третьем триместрах беременности нет. Нет никакой доступной информации относительно первого триместра.

В исследованиях на животных не выявлено никаких данных, свидетельствующих о фетотоксичности или тератогенности (см. раздел Доклинические данные по безопасности). По данным исследований на животных выявлено, что проникновение эноксапарина через плаценту является минимальным.

Поскольку нет достаточных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин, и поскольку исследования на животных не всегда могут спрогнозировать человеческую реакцию, эноксапарин натрия следует применять во время беременности, только в тех случаях, если врач установил в этом четкую необходимость.

За беременными женщинами, получающими эноксапарин натрия, следует проводить тщательное наблюдение на предмет появления признаков кровотечения или чрезмерной антикоагуляции, а также их следует предупредить о риске кровотечения. В целом, данные указывают на то, что нет данных, свидетельствующих о повышенном риске кровотечения, тромбоцитопении или остеопороза по сравнению с риском, наблюдаемым у небеременных женщин, кроме такового у беременных женщин с протезом клапана сердца (см. раздел Меры предосторожности).

Если планируется эпидуральная анестезия, рекомендуется отменить лечение эноксапарином заранее (см. раздел Меры предосторожности).

У крыс во время лактации концентрация 35S-эноксапарина или его известных метаболитов в молоке была крайне низкой.

До настоящего времени остается неизвестным тот факт, выделяется ли неизмененный эноксапарин с грудным молоком. Абсорбция эноксапарина при приеме его внутрь маловероятна. Клексан можно применять во время грудного вскармливания.

Нет никаких клинических данных о влиянии эноксапарина на фертильность. Исследования на животных не показали никакого влияния на фертильность (см. раздел Доклинические данные по безопасности).

Влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами

Эноксапарин натрия не оказывает никакого или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.

Меры предосторожности

Эноксапарин нельзя смешивать с другими препаратами!

Нельзя чередовать применение эноксапарина и других низкомолекулярных гепаринов, так как они отличаются друг от друга способом производства, молекулярным весом, специфической анти-Ха и анти-Па активностью, единицами измерения и дозировкой, а также клинической эффективностью и безопасностью. И, как следствие этого, у препаратов различные фармакокинетика, биологическая активность (анти-Ха активность и тромбоцитарное взаимодействие). Следовательно, необходимо уделять особое внимание и соблюдать инструкции по применению, специфичные для каждого патентованного лекарственного препарата.

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения в анамнезе (> 100 дней)

Применение эноксапарина натрия у пациентов с иммунно-опосредованной гепарин- индуцированной тромбоцитопенией в анамнезе в рамках последних 100 дней или при наличии циркулирующих антител противопоказано (см. раздел Противопоказания). Циркулирующие антитела могут сохраняться в течение нескольких лет.

Эноксапарин натрия следует применять с чрезвычайной осторожностью у пациентов с наличием в анамнезе (>100 дней) гепарин-индуцированной тромбоцитопении без циркулирующих антител. Решение о применении эноксапарина натрия в подобном случае должно приниматься только после тщательной оценки пользы и риска, а также после рассмотрения возможности применения негепариновых альтернативных методов лечения (например, данапароид натрия или лепирудин).

Контроль количества тромбоцитов

Риск антитело-опосредованной ГИТ также существует при применении НМГ. Если развивается тромбоцитопения, это обычно происходит в промежутке с 5-го по 21-ый день после начала лечения эноксапарином натрия.

Риск ГИТ выше у послеоперационных пациентов и, в основном, после кардиологических хирургических вмешательств и у пациентов со злокачественным новообразованием.

Следовательно, рекомендуется измерить число тромбоцитов до начала терапии с применением эноксапарина натрия, а в последующем измерять регулярно во время лечения.

Если имеют место клинические симптомы, указывающие на ГИТ (любой новый эпизод артериальной и/или венозной тромбоэмболии, любое болезненное поражение кожи в месте введения, любая аллергическая или анафилактоидная реакция на лечение), следует определять число тромбоцитов. Пациенты должны быть осведомлены о том, что эти симптомы могут появиться, и, если это имеет место, им следует проинформировать своего лечащего врача.

На практике, если наблюдается подтвержденное значимое снижение числа тромбоцитов (от 30 % до 50 % от начального значения), лечение эноксапарином натрия следует незамедлительно прекратить, а пациента следует перевести на другое негепариновое антикоагулянтное альтернативное лечение.

Как и при применении других антикоагулянтов, возможно возникновение кровотечения. При развитии кровотечения следует определить его причину и назначить соответствующее лечение.

Эноксапарин натрия, как и при применении любой другой антикоагулянтной терапии, следует применять с осторожностью при состояниях с повышенной вероятностью кровотечения, таких как:

пептическая язва в анамнезе,

недавно перенесенный ишемический инсульт,

тяжелая артериальная гипертензия,

недавняя диабетическая ретинопатия,

нейрохирургическая или офтальмологическая операция,

одновременное применение лекарственных препаратов, влияющих на гемостаз (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

В дозах, применяемых для профилактики тромбоэмболических осложнений, эноксапарин натрия существенно не влияет на время кровотечения и показатели свертывания крови, а также на агрегацию тромбоцитов или на связывание их с фибриногеном.

При более высоких дозах может повышаться активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и активированное время свертывания (АВС). Повышение значений АЧТВ и АВС не находится в прямой линейной зависимости от увеличения антитромботической активности эноксапарина натрия и, следовательно, не могут использоваться в качестве надежных показателей при контроле за активностью эноксапарина натрия.

Спинальная/эпидуральная анестезия или люмбальная пункция

Спинальную/эпидуральную анестезию или люмбальную пункцию нельзя проводить в течение 24 часов после применения эноксапарина натрия в терапевтических дозах (см. также раздел Противопоказания).

Описаны случаи возникновения нейроаксиальных гематом при применении эноксапарина натрия и одновременном проведении спинальной/эпидуральной анестезии или спинномозговой пункции с развитием длительного или необратимого паралича. Эти явления встречаются редко при режимах дозирования эноксапарина натрия 4000 ME (40 мг) один раз в сутки или ниже. Риск этих явлений выше при использовании высоких доз эноксапарина натрия, при использовании послеоперационных постоянных эпидуральных катетеров, при одновременном применении дополнительных лекарственных препаратов, влияющих на гемостаз, таких как нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС), при проведении травматической или повторной эпидуральной или спинальной пункции или у пациентов с наличием в анамнезе спинального хирургического вмешательства или спинальной деформации.

Для того, чтобы снизить потенциальный риск кровотечения, ассоциированный с одновременным применением эноксапарина натрия и проведением эпидуральной или спинальной анестезии/аналгезии или спинальной пункции, следует принимать во внимание фармакокинетический профиль эноксапарина натрия (см. раздел Фармакокинетика). Чтобы уменьшить потенциальный риск кровотечения, установку и удаление катетера лучше всего проводить, когда антикоагуляционный эффект после применения эноксапарина является низким, однако точное время для достижения достаточно низкого антикоагуляционного эффекта у разных пациентов не известно. У пациентов с клиренсом креатинина [15-30 мл/минута] следует соблюдать дополнительную осторожность в связи с тем, что выведение эноксапарина натрия является более длительным (см. раздел Способ применения и дозировка).

Если врач принимает решение проводить антикоагуляционную терапию во время выполнения эпидуральной или спинальной анестезии/аналгезии или люмбальной пункции, частый мониторинг должен проводиться для того, чтобы обнаружить любые признаки и симптомы неврологических нарушений, таких как боль по средней линии спины, сенсорные или двигательные нарушения (онемение или слабость в нижних конечностях), дисфункция кишечника и/или мочевого пузыря. Пациента следует предупредить о необходимости незамедлительно информировать врача, если появились признаки развития любого из вышеперечисленных неврологических симптомов. Если подозревается развитие признаков или симптомов спинальной гематомы, следует начать срочную диагностику и лечение, включая рассмотрение возможности проведения декомпрессии спинного мозга, даже если подобное лечение не сможет предотвратить или привести к обратному развитию неврологических осложнений.

Некроз кожи / кожный васкулит

Сообщалось о некрозе кожи и кожном васкулите при применении НМГ, в таких случаях необходимо незамедлительно прекратить применение эноксапарин.

Чрескожные процедуры реваскуляризации коронарных сосудов

Для того, чтобы минимизировать риск кровотечения после инструментальных вмешательств на сосудах во время лечения нестабильной стенокардии, OKCбпST и острого OKCcпST, следует точно соблюдать рекомендованные интервалы между дозами инъекций эноксапарина натрия. Очень важно достичь состояния адекватного гемостаза в месте артериального доступа после проведения ЧКВ. В случае применения закрывающего устройства интродьюсер может быть удален немедленно. При использовании метода остановки местного кровотечения с помощью давящей повязки интродьюсер должен быть извлечен через 6 часов с момента последней внутривенной или подкожной инъекции эноксапарина. Если лечение эноксапарином будет продолжаться, то следующая доза препарата должна быть введена не ранее, чем через 6-8 часов после удаления интродьюсера. За местом артериального доступа следует вести наблюдение, чтобы своевременно выявить признаки кровотечения и образования гематомы.

Острый инфекционный эндокардит

Применение гепарина обычно не рекомендовано у пациентов с острым инфекционным эндокардитом в связи с риском церебрального кровотечения. Если подобное применение абсолютно необходимо, решение следует принимать только после тщательной оценки индивидуальной пользы/риска.

Механические клапаны сердца

Исследования, позволяющие достоверно оценить эффективность и безопасность эноксапарина в предотвращении тромбоэмболических осложнений у пациентов с механическими клапанами сердца, не проводились. Тем не менее, были зарегистрированы отдельные случаи тромбозов механических клапанов сердца у пациентов, принимавших эноксапарин для профилактики тромбоэмболии. Отягощающие факторы, включая фоновое заболевание и недостаток клинических данных, ограничивают оценку этих случаев. Некоторые из этих случаев были описаны у беременных женщин, у которых тромбоз привел к смерти матери и плода. Следовательно, беременные женщины с механическими клапанами сердца относятся к группе повышенного риска развития тромбоэмболии.

Беременные женщины с механическими клапанами сердца

Использование эноксапарина для профилактики образования тромбов у беременных женщин с механическими клапанами сердца не изучено в достаточной мере. В клиническом исследовании с участием беременных женщин с механическими клапанами сердца, получавших эноксапарин в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) два раза в сутки для снижения риска тромбоэмболических осложнений, у 2 из 8 женщин развился тромбоз, ставший причиной обструкции клапана, приведшей к гибели матери и плода. В ходе постмаркетингового наблюдения за применением препарата были зарегистрированы, отдельные случаи тромбоза у беременных женщин с механическими клапанами сердца, получавших эноксапарин для профилактики тромбоэмболических осложнений. Следовательно, беременные женщины с механическими клапанами сердца относятся к группе повышенного риска развития тромбоэмболии.

При применении препарата в профилактических дозах у пациентов пожилого возраста повышенного риска развития кровотечений не наблюдается. Пожилые пациенты (особенно пациенты в возрасте восьмидесяти лет и старше) могут иметь повышенный риск кровотечений при применении препарата в лечебной дозе. Рекомендовано тщательное клиническое наблюдение, а также можно рассмотреть возможность снижения дозы у пациентов в возрасте старше 75 лет, которые получают лечение по поводу OKCcпST (см. разделы Способ применения и дозировка и Фармакокинетика).

У пациентов с почечной недостаточностью в результате увеличения экспозиции к эноксапарину натрия, повышается риск развития кровотечения. За такими пациентами рекомендовано проведение тщательного клинического наблюдения, а также следует рассмотреть возможность проведения биологического мониторинга посредством определения анти-Ха активности (см. разделы Способ применения и дозировка и Фармакокинетика).

Эноксапарин натрия не рекомендован для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина 30 кг/м2) не была полностью определена и нет соглашения в вопросе коррекции дозы. Необходим более тщательный мониторинг за возникновением признаков и симптомов тромбоэмболии у таких пациентов.

Гепарины могут подавлять секрецию надпочечниками альдостерона, приводя к гиперкалиемии (см. раздел Побочное действие), в частности, у таких пациентов, как лица с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, существовавшим ранее метаболическим ацидозом, а также у лиц, принимающих лекарственные препараты, повышающие уровень калия (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами). Уровни калия в плазме следует отслеживать регулярно, особенно у пациентов группы риска.

НМГ представляют собой биологические лекарственные препараты. Для того чтобы улучшить прослеживаемость НМГ, рекомендовано, чтобы медицинские работники регистрировали торговое наименование и номер серии применяемого препарата в файле пациента.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Одновременное применение не рекомендовано

• Лекарственные препараты, влияющие на гемостаз (см. раздел Меры предосторожности)

Рекомендовано, чтобы применение некоторых препаратов, которые оказывают влияние на гемостаз, было прекращено до терапии эноксапарином натрия, кроме случаев, когда это строго показано. Если показано применение комбинации, эноксапарин натрия в случае необходимости следует применять при тщательном клиническом и лабораторном мониторинге.

К средствам, оказывающим влияние на гемостаз, относятся такие лекарственные препараты, как:

Системные салицилаты, ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах и НПВС, включая кеторолак,

Другие тромболитики (например, алтеплаза, ретеплаза, стрептокиназа, тенектеплаза, урокиназа) и антикоагулянты (см. раздел Способ применения и дозировка).

Одновременное применение с осторожностью

Следующие лекарственные препараты могут применяться с осторожностью одновременно с эноксапарином натрия:

Другие лекарственные препараты, оказывающие влияние на гемостаз, такие как:

Ингибиторы агрегации тромбоцитов, в том числе ацетилсалициловая кислота, применяемая в антиагрегантной дозе (кардиозащита), клопидогрел, тиклопидин и антагонисты гликопротеина Ilb/IIIa, показанные при остром коронарном синдроме по причине риска кровотечения,

Лекарственные препараты, повышающие уровни калия:

Лекарственные препараты, которые повышают уровни калия в сыворотке, могут применяться одновременно с эноксапарином натрия при тщательном клиническом и лабораторном мониторинге (см. разделы Меры предосторожности и Побочное действие).

Для дозировок 2000 анти-Ха МЕ/0,2мл; 6000 анти-Ха МЕ/0,6 мл: по 0,2 мл, и 0,6 мл препарата, соответственно, в стеклянный шприц с защитной системой Превентис. По 2 шприца в блистере. По 1 или 5 блистеров вместе с инструкцией по применению упаковано в картонную пачку.

Для дозировок 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл; 8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл: по 0,4 мл и 0,8 мл препарата, соответственно, в стеклянный шприц с защитной системой Превентис. По 2 шприца в блистере. По 5 блистеров вместе с инструкцией по применению упаковано в картонную пачку.

Источник