тадалафил какой на вкус
Был бы повод Страшен ли тадалафил для мужского здоровья?
Между майскими праздниками стало известно, что Роспотребнадзор начал изымать из оборота биологически активные добавки «Сеалекс форте» и «Али капс», предназначенные для укрепления мужской потенции. Причина — в якобы выявленном содержании в препаратах вещества тадалафил. Это вещество не было указано при регистрации БАДов, поэтому их признали фальсификатом.
Ранее та же судьба постигла другую биодобавку для мужчин — «Тонгкат али платинум» и «Тонгкат али платинум форте», в которых тоже якобы было обнаружено фармацевтическое вещество тадалафил. В результате Роспотребнадзор запретил госрегистрацию этих добавок.
Главная претензия к препаратам — наличие действующего вещества, не заявленного при регистрации, поскольку в самом тадалафиле нет ничего опасного — он содержится почти во всех БАДах для повышения сексуальных возможностей мужчины.
Так, в конце апреля 2015 года Объединение производителей биологически активных добавок к пище (СРО НПП БАД) совместно с Союзом профессиональных фармацевтических организаций и Аптечной гильдией совершили контрольную закупку и исследовали биодобавки, рекламируемые как натуральные стимуляторы потенции. Для анализа отобрали образцы шести брендов, входящих в топ-10 по объемам продаж в России за 2014 год. Результаты лабораторной экспертизы показали, что в их составе содержатся незадекларированные синтетические компоненты рецептурных лекарств, и в подавляющем большинстве случаев речь шла о тадалафиле.
Зачем он нужен
Вещество тадалафил было разработано для лечения эректильной дисфункции фармацевтической компанией Icos Corporation, которую впоследствии поглотила американская корпорация Eli Lilly. На рынок препарат вышел под торговой маркой «Сиалис» и стал одним из основных конкурентов знаменитой «Виагры» от фармгиганта Pfizer. Еще одно лекарство для потенции — «Левитра» — изобрел другой представитель «большой фармы», компания Bayer. У всех этих лекарств одно назначение — повышение потенции, хотя действующие вещества в препаратах разные (силденафил и варденафил).
Фото: Алексей Куденко / РИА Новости
Тадалафил же отличается длительностью действия, нужный эффект достигается благодаря способности вещества расслаблять мышцы и усиливать кровоток в репродуктивных органах в течение почти 36 часов. По этой причине препарат получил широкое распространение среди мужского населения разных стран, в том числе и России. Сегодня таблетки свободно продаются почти во всех аптеках страны.
В последнее время популярность набирают и БАДы аналогичного действия. Так, по данным компании DSM Group, в 2014 году в топ-7 самых продаваемых БАДов в России входили три препарата для улучшения потенции: «Сеалекс», «Али капс» и «Тонгкат» — на них пришлось 11,5 процента общероссийских продаж биодобавок.
По словам главы СРО НПП БАД Леонида Марьяновского, объем рынка БАДов для потенции составляет примерно пять миллиардов рублей в год. Только в марте, по информации маркетингового агентства DSM Group, специализирующегося на мониторинге секторов фармацевтики, россияне купили 968 тысяч упаковок «Сеалекс форте», 31 тысячу упаковок «Али капс», 13 тысяч упаковок «Вука-вука», восемь тысяч упаковок «Ловелас».
И при столь огромных продажах никаких жалоб на действие этих добавок не поступало. Роспотребнадзор заинтересовался препаратами только после обращения… СРО НПП БАД — своего рода профсоюза производителей биодобавок (подробнее об этом читайте в публикации «Вас здесь не стояло»). По мнению представителей этой организации, лекарственное вещество тадалафил при бесконтрольном приеме может вызвать остановку сердца, а потому должно продаваться по рецепту врача. Интересно, что сам «Сиалис», равно как и «Виагру» с «Левитрой», легко можно купить без рецепта. Причем сам производитель «Сиалиса» — компания Eli Lilly — несколько лет назад заявляла о планах сделать препарат безрецептурным.
Влияние тадалафила на здоровье человека невелико, сообщил «Ленте.ру» доктор медицинских наук Вениамин Курчиашвили: «Как всякое лекарство, эта фармсубстанция имеет побочные действия, но их не так много — например, это могут быть головные боли и боль в спине». Его слова подтверждает исследование российских ученых, опубликованное в 2011 году в «Российском медицинском журнале». Согласно его результатам, тадалафил эффективно борется с импотенцией и имеет мало побочных эффектов. В эксперименте приняли участие 268 мужчин. «В процессе исследования не было выявлено каких-либо серьезных побочных эффектов», — говорится в исследовании. Наиболее частыми являлись диспепсия (нарушения в работе желудка), головная боль, боль в пояснице, «гриппоподобные симптомы», артериальная гипертензия (повышение давления), ринофарингит (воспаление слизистой горла и носа). Ни о какой остановке сердца речи не шло.
«Даже если в БАДах наряду с веществами растительного происхождения был обнаружен синтетический тадалафил, с точки зрения безопасности никаких вопросов быть не может», — считает профессор кафедры организации и управления в сфере обращения лекарственных средств Первого МГМУ имени Сеченова Елена Лесиовская.
По ее словам, вся группа лекарств от эректильной дисфункции и соответствующие БАДы заслуживают внимания не своими побочными эффектами. Их зачастую употребляют мужчины старше 45 лет, которые могут иметь проблемы с сердечно-сосудистой системой, и чрезмерное употребление стимуляторов в этом случае может дать негативный эффект. Однако, считает Елена Лесиовская, у самого пациента должна быть ответственность за употребление препаратов, которые не являются жизненно необходимыми. «К тому же, как мы видим из статистики, потребители сами много лет голосовали за качество БАДов, поскольку их продажи росли, — говорит Лесиовская. — Вряд ли мужчины продолжили бы употребление веществ, которые не давали бы эффекта или доставляли дискомфорт».
Фото: Евгений Павленко / «Коммерсантъ»
С кого спрос
По разным данным, емкость российского рынка препаратов от эректильной дисфункции составляет 12-13 миллиардов рублей в год, из них на соответствующие БАДы сегодня приходится шесть-семь миллиардов рублей. И, по мнению опрошенных «Лентой.ру» экспертов, запрет на использование в биодобавках известных веществ вызван исключительно экономической причиной.
«БАДы объявили фальсификатами, и на этом строится целая система нападок на конкретные компании», — говорит Лесиовская. С ней согласен и Вениамин Курчиашвили — по его мнению, за всей этой шумихой стоят фармгиганты, которые имеют колоссальные ресурсы, как финансовые, так и административные.
Того же мнения и производитель попавших в опалу «Сеалекс форте» и «Али капса» — президент РИА «Панда» Дмитрий Дергачев утверждает, что их вытесняют с аптечного рынка в ходе конкурентной войны. Ведь пачка «Сеалекса» (четыре капсулы) стоит дешевле одной таблетки «Сиалиса». В пользу этой версии говорит и столь заметная во всей этой истории роль СРО НПП БАД. Как рассказывал в мартовском интервью «Ленте.ру» учредитель «Тэском фарма» (бывший поставщик тоже запрещенного препарата «Тонгкат али платинум») Евгений Фештер, малоизвестное еще несколько лет назад СРО активизировалось в 2015 году, после того как в состав ее учредителей вошел Pfizer (в рядах партнерства есть и другой игрок рынка — Bayer).
С тех пор СРО стало заваливать Госдуму и Следственный комитет письмами с требованиями запретить БАДы. Возможно, это совпадение. Как уже писала «Лента.ру», Pfizer от продаж препарата «Виагра» ежегодно получает около двух миллиардов долларов, однако на российском рынке его позиции с каждым годом слабеют: если в 2010-м оборот «Виагры» у нас в стране составил 2,7 миллиарда рублей, то в 2015-м — 2,3 миллиарда. В упаковках падение еще заметнее: в 2010 году было продано 3,85 миллиона штук, а 2015-м — лишь 1,96 миллиона (данные маркетингового агентства DSM Group, специализирующегося на мониторинге секторов фармацевтики).
Патент на выпуск «Виагры» у американского гиганта заканчивается в 2019-м, а патент на «Сиалис» истечет уже в 2017-м. Значит, времени на «снятие сливок» осталось не так много, а место под солнцем стоит дорого — миллиарды рублей ежегодно, которые готовы платить российские мужчины.
Применение тадалафила по требованию при эректильной дисфункции у особых категорий пациентов
1 ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздрава России; Россия, 117997 Москва, ул. Академика Опарина, 4;
2 ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России; Россия, 119991 Москва, ул. Большая Пироговская, 2, стр. 4;
3 ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России; Россия, 410012 Саратов, ул. Большая Казачья, 112 Контакты: Тарас Валерьевич Шатылко shatylko@sar-urology.ru
Введение
Эректильная дисфункция (ЭД) – один из наиболее частых и широко обсуждаемых видов сексуальной дисфункции у мужчин. Во всем мире 5–20 % мужчин имеют ЭД умеренной или тяжелой степени [1]. Распространенность ЭД постоянно возрастает, и к 2025 г., согласно прогнозам, эти расстройством будут страдать 322 млн мужчин [2]. Несмотря на то что ЭД как таковая не влияет на продолжительность жизни, она существенно ухудшает качество жизни не только самого пациента, но и его партнерши.
В настоящее время существует несколько стратегий лечения ЭД, в которых задействованы неинвазивные и инвазивные методы. Согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов (European Association of Urology), 1-я линия терапии включает пероральный прием ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа (ИФДЭ-5) [3]. С точки зрения химии молекулы ИФДЭ-5 по структуре похожи на циклический гуанозина монофосфат. Поэтому они могут конкурентно связываться с фосфодиэстеразой и подавлять гидролиз гуанозина монофосфата, что облегчает развитие эрекции [4]. В настоящее время предложено большое количество препаратов класса ИФДЭ-5, хотя не все из них на данный момент прошли клинические испытания и одобрены соответствующими регулирующими органами. Так, в России доступны препараты на основе одного из 4 действующих веществ: силденафила, тадалафила, варденафила и уденафила. Их эффективность и безопасность сопоставимы, в структуре нежелательных явлений на фоне приема отмечаются некоторые непринципиальные различия [5–7].
Метаанализ, выполненный L. Chen и соавт. в 2015 г., показал, что силденафил характеризуется наивысшей эффективностью и наибольшей частотой нежелательных явлений, а тадалафил – средней эффективностью и минимальной частотой нежелательных явлений [8]. Тем не менее эти данные требуют пересмотра, так как в метаанализ входили все работы по этим препаратам. B. Gong и соавт. провели более строгий с точки зрения статистики метаанализ с включением только тех исследований, в которых проводилось прямое сравнение силденафила и тадалафила [9]. Оказалось, что их эффективность примерно одинакова, но пациенты и их партнеры предпочитают именно тадалафил из-за удобства приема.
Вероятно, благодаря этим качествам уже в ближайшем будущем именно тадалафил сможет занять нишу основного ИФДЭ-5 для терапии ЭД. Препараты на его основе вышли на рынок в 2003 г.
Тем не менее было бы неправильным считать, что какой-либо один препарат может одинаково хорошо подойти всем пациентам с ЭД, особенно если учесть полиэтиологичность и гетерогенность данного синдрома. Данная статья посвящена вопросам применения тадалафила у особых категорий пациентов с ЭД.
Тадалафил у пациентов с метаболическим синдромом
Существует несколько различных определений метаболического синдрома, но все они включают 4 признака: абдоминальное ожирение, артериальную гипертензию, дислипидемию и нарушения углеводного обмена. При отсутствии терапии и коррекции образа жизни нарушение толерантности к глюкозе может перейти в сахарный диабет II типа. Лечение ЭД у пациентов с сахарным диабетом – непростая задача вследствие сочетания васкулогенного и нейрогенного компонентов патогенеза ЭД, а также необходимости учета сопутствующих кардиоваскулярных рисков и взаимодействия назначаемых препаратов с гипогликемическими средствами. Несмотря на это, у больных с сахарным диабетом терапия тадалафилом по требованию оказывалась эффективной. Отметим, что влияние на симптомы со стороны нижних мочевыводящих путей (СНМП) у этих пациентов было более выраженным при ежедневном приеме 5 мг тадалафила, хотя рассмотрение этого вопроса не является целью данной статьи. Любопытно, что тадалафил также улучшал эякуляторную функцию у больных с сахарным диабетом [11]. Существуют указания на то, что тадалафил уменьшал соотношение жировой и мышечной ткани и окружность талии у мужчин; предположительно, это происходит вследствие улучшения секреции инсулина, увеличения количества рецепторов к андрогенам и торможения ароматизации тестостерона. Кроме того, с помощью аппарата Endo-Pat2000 подтверждено улучшение эндотелиальной функции [12]. Молекулярно-клеточное исследование E.Maneschi и соавт. продемонстрировало, что тадалафил влиял на дифференциацию преадипоцитов и способствовал формированию здорового их фенотипа, усиливая экспрессию генов, характерных для бурой жировой ткани, улучшая структуру митохондрий и нормализуя чувствительность к инсулину на животных моделях [13].
Кроме того, метаболический синдром может быть ассоциирован с гипогонадизмом. Значительное снижение уровня тестостерона в сыворотке крови способно ослабить либидо, и это оказывается дополнительным патогенетическим фактором в развитии ЭД при метаболическом синдроме. Существует гипотеза, согласно которой регулярный ритм половой жизни позволяет нормализовать уровень эндогенного тестостерона. В исследовании L. Ozcan и соавт. длительное применение тадалафила повышало уровень тестостерона у больных с ЭД и метаболическим синдромом без заместительной гормональной терапии [14]. L. Maresca и соавт. показали, что прием тадалафила и регулярные физические упражнения усиливали эффект друг друга у больных с ЭД и метаболическим синдромом [15].
Тадалафил у пациентов с хроническим простатитом или доброкачественной гиперплазией предстательной железы
В 2007 г. S.J. Grimsley и соавт. предположили, что ИФДЭ-5 могут опосредовать расслабление гладкой мускулатуры протоков предстательной железы, облегчая отток их содержимого, в том числе того, которое исходно попало в ацинусы из-за уретрально-простатического рефлюкса [16]. M. Kurita и соавт. установили, что ИФДЭ-5, в частности тадалафил, ослабляют хроническую тазовую боль [17]. Клинически эти результаты были подтверждены в работе Y. Nishino и соавт., которые обследовали пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), сочетавшейся с синдромом хронической тазовой боли [18]. Тем не менее вышеописанные эффекты от приема тадалафила пока не получили широкого подтверждения и требуют дальнейшего изучения [19]. П.В. Глыбочко и соавт. продемонстрировали, что ИФДЭ-5 усиливают кровоток не только в артериях полового члена, но и в предстательной железе [20]. Это направление считается особенно перспективным, так как хронический простатит может опосредованно вызывать развитие различных сексуальных дисфункций [21].
Мы не будем касаться вопроса о ежедневном приеме тадалафила при СНМП, ассоциированных с ДГПЖ, так как считаем, что этот вопрос заслуживает отдельного всестороннего обсуждения. Тем не менее известно, что некоторые мужчины с аденомой предстательной железы могут получить положительный клинический эффект и от приема ИФДЭ-5 по требованию [22]. В частности, это касается пациентов с высоким риском прогрессирования ДГПЖ, которым назначают ингибиторы 5-альфа-редуктазы (финастерид и дутастерид). Это препараты, позволяющие уменьшить объем предстательной железы при длительном приеме и снизить риск развития острой задержки мочеиспускания у пожилых мужчин. Механизм действия этих препаратов заключается в торможении превращения тестостерона в активный метаболит дигидротестостерон. Именно влиянием на метаболизм тестостерона часто объясняют характерные нежелательные явления на фоне приема финастерида и дутастерида – появление персистирующей ЭД, снижение либидо и нарушение эякуляции. В нескольких исследованиях подтверждено, что тадалафил при приеме по требованию в дозе 20 мг эффективен в отношении ЭД у пациентов, принимающих дутастерид [23, 24].
Данные о влиянии на эрекцию другого класса препаратов, активно применяющихся при ДГПЖ, а именно селективных альфа-1а-адреноблокаторов (тамсулозина и силодозина), противоречивы. Существует спорное мнение, что они оказывают слабое положительное влияние на эректильную функцию. Во всяком случае, убедительных данных об отрицательном воздействии тамсулозина и силодозина на эректильную функцию нет. Следовательно, встает вопрос об их совместимости с ИФДЭ-5, поскольку оба класса препаратов в той или иной степени влияют на тонус стенок сосудов. Исследования подтвердили безопасность и хорошую переносимость комбинированной терапии СНМП тамсулозином и тадалафилом, при применении которой не повышался риск ортостатического коллапса [25, 26]. Безопасность и эффективность сочетания тадалафила с силодозином также доказаны [27].
Тадалафил при нейрогенной эректильной дисфункции
Нейрогенная ЭД – наиболее трудно поддающаяся консервативному лечению форма ЭД. Причина в том, что ИФДЭ-5, входящие в 1-ю линию терапии, вызывают расслабление гладкой мускулатуры кавернозных тел в результате накопления циклического гуанозина монофосфата, образовавшегося благодаря действию оксида азота (NO). Если высвобождения оксида азота из нитрергических синапсов парасимпатических нервных волокон не происходит, то ИФДЭ-5 по сути не имеют точки приложения и заведомо неэффективны. Поэтому при грубых вариантах нейрогенной ЭД единственным эффективным методом консервативного лечения остаются интракавернозные инъекции [1]. Тем не менее при хотя бы частичном сохранении иннервации пениса ИФДЭ-5 обладают определенной эффективностью, что можно объяснить их способностью к биохимической амплификации слабого NOсигнала и активацией эндотелиальной NO-синтазы. Так, силденафил, тадалафил и варденафил эффективны у части пациентов с травматическим повреждением спинного мозга [28], применение других ИФДЭ-5 у этой категории больных не изучено.
Очень сложен патогенез ЭД и сопутствующих сексуальных нарушений при рассеянном склерозе [29]. Эффективность тадалафила при рассеянном склерозе продемонстрирована в нескольких исследованиях. G. Lombardi и соавт. сообщили о хороших результатах применения тадалафила по требованию в дозе 10мг умужчин с ЭД и рассеянным склерозом [30]. У 1 пациента на фоне терапии возникла головная боль, у 1 – тахикардия; это ожидаемые побочные эффекты, которые наблюдаются и у лиц без неврологических заболеваний.
Ни одного случая автономной дисрегуляции достоверно зафиксировано не было. В исследовании D. Francomano и соавт. подтверждено влияние тадалафила не только на эрекцию, но и на выраженность СНМП, которые часто встречаются у пациентов с рассеянным склерозом [31]. В этом исследовании также обнаружено изменение соотношения уровней тестостерона и эстрадиола в сыворотке крови под действием тадалафила.
Может быть эффективным применение ИФДЭ-5 у пациентов с ЭД на фоне болезни Паркинсона. У пациентов с другими патологиями центральной нервной системы применение ИФДЭ-5 ограничено из-за возможного снижения либидо, развития эндокринных нарушений при поражении гипоталамо-гипофизарной области и потенциального влияния препаратов на неврологический статус [32].
Применение тадалафила с целью регуляции репродуктивной функции
Одним из дискуссионных является вопрос о том, насколько оправданно назначение ИФДЭ-5 мужчинам с ЭД, стремящимся зачать ребенка. С одной стороны, эрекция – важнейший компонент копулятивного цикла, и без нее естественное зачатие практически невозможно. С другой стороны, некоторые специалисты высказывают мнение о потенциальной тестикулярной и сперматологической токсичности ИФДЭ-5.
Известно, что неспецифические ингибиторы ФДЭ, такие как кофеин, пентоксифиллин и теофиллин, стимулируют подвижность сперматозоидов in vitro. Более того, пентоксифиллин широко применяется с этой целью в рамках вспомогательных репродуктивных технологий. Влияние этих соединений на фертильность мужчин in vivo не доказано [33].
В исследовании Y. Yang и соавт. оценивалось влияние тадалафила на подвижность сперматозоидов и акросомальную реакцию [34]. Ни in vitro, ни in vivo тадалафил не подавлял подвижность гамет и не повышал частоту преждевременной активации акросомы. Однако в данной работе оценивался только ближайший период после введения тадалафила в среду или после его орального приема, а потому ее результаты не позволяют исключить позднюю кумулятивную токсичность.
Предпринимались попытки доказать положительное влияние ИФДЭ-5 на сперматогенез. Так, в исследовании А. Corvasce и соавт. на фоне 12-недельного приема тадалафила существенно улучшились показатели спермограммы у пациентов с психогенной ЭД [35], в том числе у них увеличился объем эякулята. Данный факт свидетельствует о том, что положительное влияние на параметры спермограммы могло быть вызвано преимущественно нормализацией эякуляции. Как известно, фосфодиэстераза 5-го типа экспрессируется во всех мышечных тканях мужского репродуктивного тракта, а значит, влияние на уровень этого фермента позволяет фармакологически регулировать эякуляторную функцию [33].
Заключение
Эффективность тадалафила зависит от этиологии ЭД, наличия сопутствующих заболеваний и характера проводимой терапии. Тадалафил может применяться у мужчин с сахарным диабетом и метаболическим синдромом, поскольку показал свою эффективность у этих групп пациентов с ЭД. Тадалафил отлично сочетается с типичными препаратами, применяющимися при ДГПЖ. Тадалафил эффективен в ряде случаев при нейрогенной ЭД, хотя и с некоторыми ограничениями; наиболее перспективно его применение при травме спинного мозга и рассеянном склерозе. Убедительных данных, свидетельствующих об отрицательном влиянии тадалафила на фертильность, не опубликовано, хотя делать вывод о его положительном воздействии на сперматогенез и подвижность сперматозоидов тоже преждевременно.
Несомненно, самым большим потенциалом среди всех существующих на рынке ИФДЭ-5 обладает тадалафил в дозировке 5 мг для ежедневного приема, который сделал возможными пенильную реабилитацию после лечения рака предстательной железы и однокомпонентную терапию ЭД и СНМП. Тем не менее прием тадалафила по требованию допустим и удобен для многих мужчин, страдающих ЭД.
Литература
Статья опубликована в журнале «Андрология и генитальная хирургия» выпуск №4 2018, стр. 15-20
Сиалис : инструкция по применению
Состав
Одна таблетка содержит:
ядро: активное вещество: тадалафил 20 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, лактозы моногидрат (высушенный распылением), гидроксипропилцеллюлоза (EF экстра тонкая), кроскармеллоза натрия, гидроксипропилцеллюлоза (EF), натрия лаурилсульфат, целлюлоза микрокристаллическая (102), кроскармеллоза
натрия, магния стеарат (растительный);
оболочка (пленочная): смесь красителя Опадрай II желтый (32К12884).
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Код классификации лекарственного средства.
Средства для лечения эректильной дисфункции.
Код ATX: G04BE08
Фармакологические свойства
Показания к применению
Эректильная дисфункция у взрослых мужчин.
Для обеспечения эффекта тадалафила необходима сексуальная стимуляция.
Сиалис® не показан для применения женщинам.
Способ применения и дозировка
Побочное действие
Противопоказания
• Повышенная чувствительность к тадалафилу или к любому веществу, входящему в состав препарата;
• В случае приема препаратов, содержащих любые органические нитраты. В клинических исследованиях было показано, что тадалафил усиливает гипотензивное действие нитратов. Считается, что это связано с комбинированным воздействием нитратов и тадалафила на метаболический путь оксида азота/цГМФ;
• Наличие противопоказаний к сексуальной активности у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Врачи должны учитывать возможный кардиологический риск сексуальной активности у пациентов с сердечно-сосудистымизаболеваниями в анамнезе. Следующие группы пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы не были включены в клинические исследования, в связи с чем прием тадалафила им противопоказан: пациенты с инфарктом миокарда в течение последних 90 дней, пациенты с нестабильной стенокардией или возникновением приступа стенокардии во время полового акта, пациенты с хронической сердечной недостаточностью II класса и выше по классификации NYHA в течение последних 6 месяцев, пациенты с неконтролируемыми аритмиями, артериальной гипотензией (АД менее 90/50 мм рт.ст.), неконтролируемой артериальной гипертензией, пациенты с инсультом в течение последних 6 месяцев;
• Потеря зрения на один глаз вследствие неартериальной передней ишемической оптической нейропатии (вне зависимости от связи с предшествующим приёмом ингибиторов ФДЭ-5);
• Одновременное применение ингибиторов ФДЭ-5, включая тадалафил, со стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат, противопоказано, поскольку оно может привести к симптоматической гипотензии.
Передозировка
Меры предосторожности
Применение во время беременности и в период грудного вскармливания
Препарат Сиалис® не предназначен для применения у женщин.
Влияние на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами
Сиалис® оказывает минимальное влияние на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами. Несмотря на то, что частота возникновения головокружения на фоне плацебо и тадалафила одинакова, в период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Исследования лекарственного взаимодействия проводили с тадалафилом 10 мг и/или 20 мг, в соответствии с указаниями ниже. Что касается тех исследований взаимодействия, в которых применялась только доза тадалафила 10 мг, нельзя полностью исключить клинически значимые взаимодействия при применении более высоких доз.
Влияние других препаратов на тадалафил.
Ингибиторы цитохрома CYP450.
Тадалафил в основном метаболизируется изоферментом CYP3A4. Селективный ингибитор изофермента CYP3A4 кетоконазол в дозе 200 мг в сутки увеличивает AUC тадалафила (10 мг) в 2 раза и Сmaх тадалафила на 15% относительно значений AUC и Сmax при применении тадалафила в монотерапии. А кетоконазол в дозе 400 мг в сутки увеличивает AUC тадалафила (20 мг) в 4 раза и Сmax тадалафила на 22%.
Ингибитор протеаз ритонавир (200 мг два раза в сутки), который подавляет активность изоферментов CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, увеличивал AUC тадалафила (20 мг) в 2 раза без изменения Сmax. Хотя специфические взаимодействия с другими ингибиторами протеаз, такими как саквинавир, и другими ингибиторами CYP3A4, такими как эритромицин, кларитромицин, итраконазол и грейпфрутовый сок, не изучались, их следует назначать совместно с тадалафилом с осторожностью, поскольку они могут способствовать повышению концентрации тадалафила в плазме крови. Следовательно, частота нежелательных реакций может повышаться.
Переносчики.
Роль переносчиков (например, р-гликопротеина) в распределении тадалафила неизвестна.
Существует возможность лекарственного взаимодействия, опосредованного ингибированием переносчиков.
Индукторы цитохрома Р450.
Селективный индуктор изофермента CYP3A4, рифампицин, снижает величину AUC тадалафила на 88% в сравнении со значениями AUC при монотерапии тадалафилом (10 мг). Возможно при этом снижается эффективность тадалафила; степень снижения эффективности неизвестна. Можно предполагать, что одновременное применение других индукторов изофермента CYP3A4 (таких как фенобарбитал, фенитоин или карбамазепин) также может снижать концентрацию тадалафила в плазме крови.
Влияние тадалафила на другие препараты.
Нитраты.
В клинических исследованиях было показано, что тадалафил (5, 10 и 20 мг) усиливает гипотензивное действие нитратов. Поэтому применение препарата Сиалис® на фоне приема любой формы органических нитратов противопоказано. Клинические исследования, в которых пациенты на протяжении 7 дней ежедневно в разное время получали тадалафил в дозе 20 мг и сублингвальный нитроглицерин в дозе 0,4 мг, показали, что взаимодействие длится более 24 часов и не определяется по истечении 48 часов после последнего приема тадалафила. Таким образом, у пациентов, получающих Сиалис® в любой из доз (от 2,5 мг до 20 мг), в случае возникновения медицинской необходимости применения нитратов в угрожающей жизни ситуации, должно пройти как минимум 48 часов после последнего приема препарата Сиалис®, чтобы иметь возможность ввести нитрат. При таких обстоятельствах нитраты следует вводить под тщательным медицинским наблюдением с соответствующим мониторингом гемодинамики.
Гипотензивные препараты (включая блокаторы медленных кальциевых каналов).
Введение доксазозина (4 и 8 мг в сутки) в сочетании с тадалафилом (суточная доза 5 мг и 20 мг в виде однократной дозы) значительно усиливает антигипертензивный эффект данного альфа1-адреноблокатора. Этот эффект длится не менее двенадцати часов и может проявляться симптоматически, включая обморочные состояния. Поэтому такая комбинация препаратов не рекомендуется.
В исследованиях лекарственного взаимодействия с альфузозином или тамсулозином, проведенных с участием ограниченного количества здоровых добровольцев, таких эффектов зарегистрировано не было. Тем не менее, следует проявлять осторожность при применении тадалафила у пациентов (особенно пожилого возраста), получающих альфа-адреноблокаторы. Лечение должно начинаться с минимальной дозы и постепенно корректироваться.
В клинических фармакологических исследованиях был изучен потенциал тадалафила в отношении усиления антигипертензивных эффектов гипотензивных лекарственных препаратов. Были изучены основные классы гипотензивных лекарственных средств, включая блокаторы медленных кальциевых каналов (амлодипин), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (эналаприл), блокаторы бета-адренергических рецепторов (метопролол), тиазидные диуретики (бендрофлуазид) и антагонисты рецепторов ангиотензина II (различные типы и дозы, отдельно или в сочетании с тиазидами, блокаторами медленных кальциевых каналов, бета-адреноблокаторами и/или альфа- адреноблокаторами). Тадалафил (10 мг, за исключением исследований с антагонистами рецепторов ангиотензина II и амлодипином, в которых применялась доза 20 мг) не оказывал клинически значимого взаимодействия ни с одним из вышеперечисленных классов лекарственных препаратов. В другом клиническом фармакологическом исследовании изучали применение тадалафила (20 мг) в сочетании с 4 классами гипотензивных средств. У участников, получающих несколько гипотензивных препаратов, колебания измеренного в амбулаторных условиях артериального давления, по-видимому, были связаны со степенью контроля артериального давления. У участников исследования, чье артериальное давление хорошо контролировалось, снижение было минимальным и схожим с наблюдаемым у здоровых добровольцев. У участников, артериальное давление которых не контролировалось, снижение было более выраженным, хотя у большинства испытуемых оно не сопровождалось гипотензивными симптомами. У пациентов, получающих сопутствующее антигипертензивное лечение, тадалафил в дозе 20 мг может вызывать незначительное (за исключением альфа-блокаторов) снижение артериального давления, которое скорее всего не является клинически значимым. Анализ данных клинических исследований III фазы не показал различия в профиле нежелательных явлений, зарегистрированных у пациентов, получавших тадалафил в монотерапии и в сочетании с гипотензивными препаратами. Тем не менее, пациентам, получающим гипотензивные препараты, следует дать соответствующие клинические рекомендации относительно возможного снижения у них артериального давления.
Риоцигуат.
В клинических исследованиях было показано, что риоцигуат усиливает антигипертензивные эффекты ингибиторов ФДЭ-5. Доказательств благоприятного клинического эффекта от применения комбинации в проанализированной популяции пациентов получено не было. Сопутствующее применение риоцигуата с ингибиторами ФДЭ-5, включая тадалафил, противопоказано.
Ингибиторы 5-алъфа-редуктазы.
В ходе клинического исследования, в котором сравнивалось совместное применение тадалафила в дозе 5 мг и финастерида в дозе 5 мг с приёмом плацебо и финастерида в дозе 5 мг для уменьшения выраженности симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы, не было выявлено никаких новых побочных реакций. Однако целенаправленных исследований лекарственного взаимодействия тадалафила и ингибиторов 5-альфа-редуктазы не проводилось, при их одновременном приеме следует соблюдать осторожность.
Субстраты СУР1А2 (например, теофиллин).
При применении тадалафила в дозе 10 мг с теофиллином (неселективным ингибитором фосфодиэстеразы) в клиническом фармакологическом исследовании фармакокинетического взаимодействия зарегистрировано не было. Единственным фармакодинамическим эффектом являлось незначительное (3,5 уд. в минуту) увеличение частоты сердечных сокращений. Хотя данный эффект является незначительным и не имел клинического значения в данном исследовании, его следует учитывать при совместном применении этих лекарственных препаратов.
Этинилэстрадиол и тербуталин.
Тадалафил вызывает увеличение биодоступности этинилэстрадиола при приёме внутрь. Сходное повышение биодоступности можно ожидать при приеме внутрь тербуталина, однако клинические последствия не установлены.
Алкоголь.
Тадалафил (10 мг или 20 мг) не оказывал влияния на концентрацию алкоголя (средняя максимальная концентрация в крови 0,08%) при совместном приеме. Как и алкоголь не оказывал влияния на концентрацию тадалафила через 3 часа после совместного применения. Алкоголь принимали таким образом, чтобы максимизировать скорость его всасывания (утром натощак с воздержанием от приема пищи в течение 2 часов после употребления). При высоких дозах алкоголя (0,7 г/кг) приём тадалафила не вызывал статистически значимого снижения средней величины артериального давления. У некоторых пациентов наблюдались постуральное головокружение и ортостатическая гипотензия. При приёме тадалафила в сочетании с более низкими дозами алкоголя (0,6 г/кг) снижение артериального давления не наблюдалось, а головокружение возникало с той же частотой, что при приёме одного алкоголя.
Тадалафил (10 мг) не усиливал влияние алкоголя на когнитивные функции.
Лекарственные препараты, метаболизируемые цитохромом Р450.
Тадалафил не оказывает клинически значимого влияния на клиренс препаратов, метаболизм которых протекает с участием изоферментов системы цитохрома Р450. Исследования подтвердили, что тадалафил не ингибирует и не индуцирует изоферменты CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1.
Субстраты CYP2C9 (например, R-варфарин).
Тадалафил (10 и 20 мг) не оказывает клинически значимого влияния на AUC S-варфарина или R-варфарина и не влияет на изменение протромбинового времени, вызванное варфарином.
Аспирин.
Тадалафил (10 мг и 20 мг) не способствовал увеличению времени кровотечения, вызванного приемом ацетилсалициловой кислоты.
Сахароснижающие лекарственные препараты.
Исследований взаимодействия с сахароснижающими лекарственными средствами не проводилось.
Условия хранения и срок годности
Хранить при температуре не выше 30 °C в оригинальной упаковке. Хранить в местах, недоступных для детей.