уколы при хобл какие проколоть
Комбинированные бронхолитики в терапии ХОБЛ
Ингаляционные бронходилататоры являются основой терапии хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Эти препараты обеспечивают бронходилатацию различными путями: бета-2-агонисты за счет стимуляции бета-2-адренорецепторов, антихолинергические препарат
Inhaled bronchodilators are the basis of pharmacological therapy of chronic obstructive pulmonary disease. Bronchodilation can be reached in two different ways: by stimulation of beta2-adrenoreceptors and inhibition of M3-cholinoreceptors. Combined long acting bronchodilators show additional effect on lung function and clinical outcomes of the disease. This article covers the issues of efficacy and safety of different combined bronchodilators.
Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких (GOLD) рассматривает ингаляционные бронхолитики длительного действия в качестве основы длительной поддерживающей терапии хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). GOLD рекомендует применение как длительно действующих антихолинергических препаратов (ДДАХ), так и длительно действующих β2-агонистов (ДДБА) у всех категорий больных, в том числе в качестве монотерапии первой линии у лиц с выраженными симптомами и низким риском обострений (группа В). При этом, по мнению экспертов, в настоящее время отсутствуют доказательства в пользу превосходства антихолинергических средств над β2-агонистами либо наоборот. Преимущество в каждом конкретном случае отдается тому классу медикаментов, при использовании которого больной испытывает большее симптоматическое улучшение [1].
Комбинация бронхолитиков разных классов в настоящее время предусмотрена в качестве альтернативной терапии (второй линии) в группах В, С и D. Однако эксперты GOLD признают, что сочетание бронхолитиков с разным механизмом действия может повысить эффективность бронходилатации при равном или даже меньшем количестве побочных эффектов [1]. Предложено несколько объяснений преимущества такой комбинации. Во-первых, ее отдельные компоненты имеют разные точки приложения: ДДАХ ингибируют воздействие ацетилхолина преимущественно на М1- и М3-мускариновые рецепторы, ДДБА стимулируют β2-адренорецепторы, увеличивая содержание внутриклеточного цАМФ и вызывая бронходилатацию. Оба класса препаратов потенцируют активность друг друга, увеличивая релаксирующее действие на гладкую мускулатуру бронхов, возможно, вследствие синергизма на внутриклеточном уровне [2]. Во-вторых, эффект такой комбинации не зависит от циркадной активности симпатической и парасимпатической систем [3]. В-третьих, назначение антихолинергических препаратов позволяет предотвратить адренергическую стимуляцию выработки ацетилхолина на фоне применения β2-агонистов [4].
Клинические подтверждения эффективности комбинированной бронходилатации появились еще в 2005 г. [5]. Накопленные данные свидетельствуют о том, что сочетание бронхолитиков разных фармакологических классов приводит к достоверно большему улучшению функции легких, а также других значимых параметров (спирометрическая емкость вдоха, одышка, симптомы, частота применения препаратов для купирования затрудненного дыхания, общее состояние здоровья) в сравнении с отдельными компонентами. Вместе с тем пока что остается недостаточной доказательная база, позволяющая судить о большей эффективности комбинаций в отношении предотвращения обострений ХОБЛ в сравнении с монотерапией ДДАХ [6].
В настоящее время Европейской медицинской ассоциацией (European Medicines Agency, EMA) и Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA) одобрены четыре фиксированные комбинации ДДБА/ДДАХ (табл. 1). Две из них (вилантерол/умеклидиний (ВИ/УМЕК) и тиотропий/олодатерол) разработаны для применения 1 раз в сутки. Аклидиний/формотерол имеет режим дозирования 2 раза в сутки. Фиксированная комбинация гликопирроний/индакатерол предназначена для использования 1 раз в сутки в Европе, но в США она одобрена для двукратного применения в течение суток. Еще одна комбинация — гликопирроний/формотерол — проходит клинические исследования [7]. Все четыре комбинации, одобренные для применения в Европе и США, зарегистрированы и в России [8].
.gif "уколы при хобл какие проколоть. Lechacshij vrach 086 (9262). уколы при хобл какие проколоть фото. уколы при хобл какие проколоть-Lechacshij vrach 086 (9262). картинка уколы при хобл какие проколоть. картинка Lechacshij vrach 086 (9262)")
Сравнение комбинированных бронхолитиков
В отсутствие опубликованных результатов прямых сравнительных исследований комбинированных бронхолитиков делать выводы относительно преимуществ той или иной комбинации можно лишь по данным метаанализов или руководствуясь индивидуальными характеристиками препарата (например, особенностями входящих в его состав молекул и устройства доставки).
Систематический обзор и метаанализ данных об эффективности и безопасности различных комбинаций ДДБА/ДДАХ L. Calzetta и соавт. был опубликован в феврале 2016 г. в журнале Chest [6]. Он включал результаты 22 рандомизированных клинических исследований (РКИ), выполненных в период с 2013 по 2015 г., в которых приняли участие 23 168 больных ХОБЛ. Первичной конечной точкой являлось изменение конечного ОФВ1 от исходного уровня на фоне лечения ДДБА/ДДАХ в сравнении с монокомпонентами или любым другим бронхолитиком, вторичными конечными точками — влияние ДДБА/ДДАХ в сравнении с монокомпонентами на транзиторный индекс одышки (TDI) и качество жизни больных ХОБЛ по данным вопросника госпиталя Святого Георгия (SGRQ). Оценивались также безопасность терапии в целом и частота нежелательных явлений (НЯ) со стороны сердечно-сосудистой системы.
Применение каждой из комбинаций приводило к значительно большему улучшению ОФВ1 в сравнении с отдельными компонентами. Достоверных различий между препаратами выявлено не было. Авторы обзора установили своеобразный «градиент эффективности» — распределение препаратов от наиболее выраженного изменения ОФВ1 до наименее выраженного. Комбинации распределились следующим образом: ВИ/УМЕК 25/62,5 мкг (референтный препарат)
гликопирроний/индакатерол 15,6/27,5 мкг (-3 мл) > гликопирроний/индакатерол 50/110 мкг (-12 мл) > тиотропий/олодатерол 5/5 мкг (-30 мл) > аклидиний/формотерол 400/12 мкг (-49 мл).
Эффективность комбинаций в сравнении с монокомпонентами представлена на рис. 1.
Все исследованные комбинации приводили к небольшому, но статистически достоверному (p 100 мл от исходного [12].
Клиническая эффективность вилантерола/умеклидиния
Клинические исследования, проведенные с целью регистрации препарата, оценивали влияние комбинации ВИ/УМЕК в дозе 25/62,5 мкг и в дозе 25/125 мкг на показатели спирометрии, а также на клинические показатели — такие как тяжесть одышки, качество жизни, частота применения быстродействующих препаратов для купирования симптомов и частота обострений. В качестве препаратов сравнения выступали отдельные компоненты (вилантерол и умеклидиний), плацебо, а также стандартный препарат для базисной бронходилатационной терапии ХОБЛ — тиотропия бромид в дозе 18 мкг [14–16]. В ходе исследований было обнаружено, что более высокая доза ВИ/УМЕК (25/125 мкг) не обладает существенным преимуществом, в связи с чем было принято решение зарегистрировать во всех странах мира только одну дозировку 25/62,5 мкг (доставленная доза 22/55 мкг).
Традиционным спирометрическим показателем для объективной оценки влияния терапии на функцию внешнего дыхания у пациентов с ХОБЛ является объем форсированного выдоха за 1 сек. При этом для препаратов, обладающих 24-часовой эффективностью, важно продемонстрировать сохранение улучшения ОФВ1 на исходе действия дозы, то есть через 23 ч 15 мин — 23 ч 45 минут после совершения ингаляции. Данный показатель называется конечным ОФВ1.
Для оценки влияния комбинации ВИ/УМЕК 25/62,5 мкг на функцию легких пациентов с ХОБЛ было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование длительностью 24 недели [15]. Эффективность комбинации сравнивалась с монотерапией каждым компонентом и с плацебо. В исследование были включены 1532 пациента (ITT-популяция). Улучшение конечного ОФВ1 на 169-й день исследования составило 167 мл в сравнении с плацебо (p
Ю. М. Колонтарева 1
Е. Н. Барабанова, кандидат медицинских наук
ЗАО «ГлаксоСмитКляйн Трейдинг», Москва
Публикация осуществлена при финансовой поддержке ЗАО «ГлаксоСмитКляйн Трейдинг». Все права защищены.
The article is supported by GlaxoSmithKline Trading. All rights reserved.
Cовременная терапия хронической обструктивной болезни легких
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — заболевание, характеризующееся прогрессирующей, частично обратимой бронхиальной обструкцией, которая связана с воспалением дыхательных путей, возникающим под влиянием неблагоприятных факторов внешней сред
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — заболевание, характеризующееся прогрессирующей, частично обратимой бронхиальной обструкцией, которая связана с воспалением дыхательных путей, возникающим под влиянием неблагоприятных факторов внешней среды (курения, профессиональных вредностей, поллютантов и др.). Установлено, что морфологические изменения при ХОБЛ наблюдаются в центральных и периферических бронхах, легочной паренхиме и сосудах [8, 9]. Это объясняет использование термина «хроническая обструктивная болезнь легких» вместо привычного «хронического обструктивного бронхита», подразумевающего преимущественное поражение у больного бронхов.
В опубликованных недавно рекомендациях ведущих экспертов Американского и Европейского торакальных обществ подчеркивается, что развитие ХОБЛ у больных можно предупредить, а при ее лечении вполне реально добиться успехов [7].
Заболеваемость и смертность пациентов от ХОБЛ продолжают расти во всем мире, что в первую очередь обусловлено широкой распространенностью курения. Показано, что этим заболеванием страдают 4–6 % мужчин и 1–3 % женщин старше 40 лет [8, 10]. В европейских странах оно ежегодно является причиной смерти 200–300 тыс. человек [10]. Высокое медико-социальное значение ХОБЛ стало причиной издания по инициативе ВОЗ международного согласительного документа, посвященного ее диагностике, лечению, профилактике и основанного на принципах доказательной медицины [8]. Аналогичные рекомендации выпущены Американским и Европейским респираторными обществами [7]. В нашей стране недавно опубликовано 2-е издание Федеральной программы по ХОБЛ [1].
Задачами терапии ХОБЛ являются предупреждение прогрессирования болезни, уменьшение выраженности клинических симптомов, достижение лучшей переносимости физической нагрузки и повышение качества жизни больных, предупреждение осложнений и обострений, а также снижение смертности [8, 9].
Основными направлениями лечения ХОБЛ являются уменьшение воздействия неблагоприятных факторов внешней среды (в том числе отказ от курения), обучение больных, использование лекарственных средств и немедикаментозная терапия (оксигенотерапия, реабилитация и др.). Различные комбинации этих методов используются у пациентов с ХОБЛ в фазу ремиссии и обострения.
Уменьшение влияния на больных факторов риска является неотъемлемой частью лечения ХОБЛ, позволяющей предупредить развитие и прогрессирование этого заболевания. Установлено, что отказ от курения позволяет замедлить нарастание бронхиальной обструкции. Поэтому лечение табачной зависимости актуально для всех пациентов, страдающих ХОБЛ. Наиболее эффективны в этом случае беседы медицинского персонала (индивидуальные и групповые) и фармакотерапия. Существуют три программы лечения табачной зависимости: короткая (1–3 мес), длительная (6–12 мес) и программа снижения интенсивности курения [2].
Назначать лекарственные препараты рекомендуется в отношении больных, с которыми беседы врача оказались недостаточно эффективны. Следует взвешенно подходить к их применению у людей, выкуривающих менее 10 сигарет в день, подростков и беременных. Противопоказанием к назначению никотинзамещающей терапии являются нестабильная стенокардия, нелеченая пептическая язва двенадцатиперстной кишки, недавно перенесенные острый инфаркт миокарда и нарушение мозгового кровообращения.
Повышение информированности пациентов позволяет повысить их работоспособность, улучшить состояние здоровья, формирует умение справляться с болезнью, повышает эффективность лечения обострений [8]. Формы обучения больных различны — от распространения печатных материалов до проведения семинаров и конференций. Наиболее эффективно интерактивное обучение, которое проводится в рамках небольшого семинара.
Принципы лечения ХОБЛ стабильного течения [6, 8] следующие.
Хирургическое лечение
Роль хирургического лечения у больных ХОБЛ в настоящее время является предметом исследований. Сейчас обсуждаются возможности использования буллэктомии, операции по уменьшению легочного объема и трансплантации легких.
Показанием для буллэктомии при ХОБЛ является наличие у пациентов буллезной эмфиземы легких с буллами большого размера, вызывающими развитие одышки, кровохарканья, легочных инфекций и боли в грудной клетке. Эта операция приводит к уменьшению одышки и улучшению функции легких.
Значение операции по уменьшению легочного объема при лечении ХОБЛ изучено пока недостаточно. Результаты завершившегося недавно исследования (National Emphysema Therapy Trial) свидетельствуют о положительном влиянии этого хирургического вмешательства по сравнению с медикаментозной терапией на способность выполнять физическую нагрузку, качество жизни и летальность больных ХОБЛ, имеющих преимущественно тяжелую верхнедолевую эмфизему легких и исходно низкий уровень работоспособности [12]. Тем не менее эта операция остается пока экспериментальной паллиативной процедурой, не рекомендуемой для широкого применения [9].
Трансплантация легких улучшает качество жизни, функцию легких и физическую работоспособность больных. Показаниями для ее выполнения являются ОФВ1 ё25% от должного, РаСО2>55 мм рт. ст. и прогрессирующая легочная гипертензия. К числу факторов, лимитирующих выполнение этой операции, относятся проблема подбора донорского легкого, послеоперационные осложнения и высокая стоимость (110–200 тыс. долларов США). Операционная летальность в зарубежных клиниках составляет 10–15%, 1-3-летняя выживаемость, соответственно, 70–75 и 60%.
Ступенчатая терапия ХОБЛ стабильного течения представлена на рисунке.
Лечение легочного сердца
Легочная гипертензия и хроническое легочное сердце являются осложнениями ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения. Их лечение предусматривает оптимальную терапию ХОБЛ, длительную (>15 ч) оксигенотерапию, использование диуретиков (при наличии отеков), дигоксина (только при мерцательной терапии и сопутствующей левожелудочковой сердечной недостаточности, так как сердечные гликозиды не оказывают влияния на сократимость и фракцию выброса правого желудочка). Спорным представляяется назначение вазодилятаторов (нитратов, антагонистов кальция и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента). Их прием в ряде случаев приводит к ухудшению оксигенации крови и артериальной гипотензии. Тем не менее антагонисты кальция (нифедипин SR 30–240 мг/сут и дилтиазем SR 120–720 мг/cут), вероятно, могут применяться у больных с тяжелой легочной гипертензией при недостаточной эффективности бронхолитиков и оксигенотерапии [16].
Лечение обострений ХОБЛ
Обострение ХОБЛ характеризуется нарастанием у больного одышки, кашля, изменением объема и характера мокроты и требует изменений лечебной тактики. [7]. Различают легкие, средней тяжести и тяжелые обострения болезни (см. табл. 3).
Лечение обострений предусматривает использование лекарственных препаратов (бронхолитиков, системных глюкокортикоидов, по показаниям–антибиотиков), оксигенотерапии, респираторной поддержки.
В связи с трудностью дозирования и большим числом потенциальных побочных эффектов применение теофиллинов короткого действия при лечении обострений ХОБЛ является предметом дискуссии. Некоторые авторы допускают возможность их использования в качестве препаратов «второго ряда» при недостаточной эффективности ингаляционных бронхолитиков [6, 9], другие не разделяют эту точку зрения [7]. Вероятно, назначение препаратов этой группы возможно при соблюдении правил введения и определении концентрации теофиллина в сыворотке крови. Наиболее известный из них препарат эуфиллин, представляющий собой теофиллин (80%), растворенный в этилендиамине (20%). Схема его дозирования приведена в таблице 5. Следует подчеркнуть, что препарат должен вводиться только внутривенно капельно. Это уменьшает вероятность развития побочных эффектов. Его нельзя назначать внутримышечно и ингаляционно. Введение эуфиллина противопоказано у больных, получающих теофиллины длительного действия, из-за опасности его передозировки.
Инвазивная ИВЛ предусматривает интубацию дыхательных путей или наложение трахеостомы. Соответственно связь больного и респиратора осуществляется через интубационные или трахеостомические трубки. Это создает риск развития механических повреждений и инфекционных осложнений. Поэтому инвазивная ИВЛ должна использоваться при тяжелом состоянии больного и только при неэффективности других методов лечения.
Показания для инвазивной ИВЛ [8, 9]:
Больные с легкими обострениями могут лечиться амбулаторно.
Амбулаторное лечение легких обострений ХОБЛ [7–9] включает следующие этапы.
Пациенты с обострениями средней тяжести, как правило, должны госпитализироваться. Их лечение осуществляется по следующей схеме [7–9].
А. В. Емельянов, доктор медицинских наук, профессор
СПБ ГМУ, Санкт-Петербург
Тройная терапия двумя длительно действующими бронходилататорами и ингаляционным глюкокортикостероидом при ХОБЛ
Пациентам с тяжелым и очень тяжелым течением хронической обструктивной болезнилегких (ХОБЛ) и высоким риском обострений,не отвечающим на лечение двумя длительно действующими бронходилататорами или бронходилататором в комбинации сингаляционным глюкокортикостероидом (ИГКС), рекомендуется тройная терапия длительно действующим антихолинергическим препаратом (ДДАХ), длительно действующим b2-агонистом (ДДБА) и ИГКС. В рандомизированных клинических исследованиях тройная терапия вызывала достоверное снижение частоты средне-тяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ, уменьшение степени бронхиальной обструкции и улучшение качества жизни по сравнению со всеми другими схемами терапии. Приведены результаты нескольких крупных контролируемых исследований (TRILOGY, TRINITY, TRIBUTE), в которых были установлены эффективность и безопасность фиксированного комбинированного препарата, содержащего экстра мелкодисперсный беклометазона дипропионат, формотерола фумарат и гликопиррония бромид у больных ХОБЛ тяжелого и очень тяжелого течения.
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) остается одной из ведущих причин заболеваемости и смертности во всем мире [1], причем в ближайшие десятилетия ожидается дальнейший рост распространенности этого заболевания за счет продолжающегося воздействия факторов риска и постарения населения [2]. По данным программы Burden of Obstructive Lung Diseases (BOLD) и других крупных эпидемиологических исследований, расчетное число случаев ХОБЛ в мире в 2010 году составило 384 млн, а распространенность – 11,7% [3]. Ежегодно от ХОБЛ умирают около 3 млн человек [4], а по прогнозу ВОЗ к 2030 году этот показатель может увеличиться до 4,5 млн человек [5]. В странах Европейского Союза и США прямые затраты системы здравоохранения, связанные с ХОБЛ, достигают 39 млрд евро и 32 млрд долларов, соответственно [6,7]. Основной причиной экономического бремени ХОБЛ являются обострения заболевания, доля которых в структуре общих затрат достигает 40-75% [8,9].
Обострения ХОБЛ
Обострение ХОБЛ характеризуется острым ухудшением респираторных симптомов, которое выходит за рамки их обычных колебаний и приводит к изменению проводимой терапии [10,11]. Выделяют легкие (могут быть купированы самим пациентом с помощью короткодействующих бронходилататоров), средне-тяжелые (необходимо лечение короткодействующими бронходилататорами и антибиотиками и/или пероральными глюкокортикостероидами) и тяжелые (требуется госпитализация или обращение за неот ложной помощью) обострения. Следует отметить, что существующие критерии диагностики обострения ХОБЛ неспецифичны, поэтому некоторые авторы, помимо нарастания одышки (на 5 и более по визуальной аналоговой шкале от 0 до 10), предлагают учитывать дополнительные признаки, такие как снижение сатурации кислородом по крайней мере на 4% по сравнению с исходной, повышение числа нейтрофилов (≥9000 в мм3) или эозинофилов (≥2%) в крови и концентрации С-реактивного белка (≥3 мг/л) при отсутствии признаков пневмонии или отека легких на рентгенограммах грудной клетки [12]. Частота и тяжесть обострений увеличиваются по мере прогрессирования ХОБЛ. Например, в проспективном исследовании ECLIPSE (n=2138) по крайней мере два средне-тяжелых или тяжелых обострения в течение первого года наблюдения отмечались у 22%, 33% и 47% пациентов со 2, 3 и 4 стадиями ХОБЛ, соответственно [13]. Самым надежным предиктором обострений была их частота в анамнезе.
Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что эозинофилия крови может ассоциироваться с увеличением риска обострений ХОБЛ и позволяет предсказать эффективность ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) в их профилактике. Например, в датском исследовании более чем у 7000 пациентов с ХОБЛ увеличение числа эозинофилов в крови сопровождалось почти двукратным повышением риска тяжелых обострений заболевания [14]. При анализе post hoc результатов клинических исследований было показано, что более высокое число эозинофилов в крови сочеталось с увеличением частоты обострений у больных ХОБЛ, получавших длительно действующие агонисты b2-адренорецепторов (ДДБА), а эффективность комбинированной терапии ДДБА/ИГКС была выше у пациентов с эозинофилией крови [15,16]. В то же время в когортном исследовании SPIROMICS ассоциация между эозинофилией крови и частотой или тяжестью обострений ХОБЛ отсутствовала, однако эозинофилия мокроты позволяла выделить пациентов с более тяжелым течением заболевания, частыми обострениями и более выраженной эмфиземой [17]. S. Cheng провел мета-анализ 5 исследований в целом у 12496 пациентов со средне-тяжелой и тяжелой ХОБЛ, у 60% из которых число эозинофилов в крови составляло ≥2% [18]. У пациентов с эозинофилией крови лечение ИГКС привело к снижению частоты обострений ХОБЛ на 17% (р=0,03), но ассоциировалось с двукратным увеличением риска пневмонии. В целом имеющиеся данные свидетельствуют о том, что эозинофилия крови является перспективным биомаркером у больных ХОБЛ, хотя ее роль как предиктора ответа на ИГКС необходимо подтвердить в проспективных клинических исследованиях [19].
Повторные обострения ХОБЛ приводят к ухудшению показателей функции дыхания и газообмена, более быстрому прогрессированию заболевания, снижению качества жизни больных и увеличению смертности, поэтому профилактика обострений является одной из основных целей лечения [20].
Стратегия медикаментозной терапии ХОБЛ
В настоящее время нет убедительных доказательств того, что какие-либо лекарственные средства позволяют замедлить прогрессирующее снижение объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) или снижают смертность больных ХОБЛ, однако медикаментозная терапия уменьшает симптомы заболевания, снижает частоту и тяжесть обострений, улучшает толерантность к физи чес кой нагрузке и качество жизни [10,11]. Препаратами выбора в лечении ХОБЛ остаются ингаляционные бронходилататоры, в том числе ДДБА и длительно действующие антихолинергические препараты (ДДАХ). ИГКС при ХОБЛ назначают только в дополнение к терапии длительно действующими бронхолитиками. Теофиллин и рофлумиласт, ингибирующий фосфоди эс те разу-4 и обладающий противовоспалительной активностью, применяют относительно редко (при неэффективности стандартной терапии). Эффект ДДБА продолжается в течение 12 ч (формотерол, салметерол) или 24 ч (индакатерол, олодатерол, вилантерол). ДДАХ также оказывают действие в течение около 12 ч (аклидиний) или 24 ч (гликопирроний, тиотропий, умеклидиний).
В настоящее время широко используются ком би ни рованные ингаляционные препараты, в состав которых входят ДДБА/ИГКС или ДДБА/ДДАХ (табл. 1). Разработаны также тройные комбинированные препараты, содержащие ДДБА/ДДАХ/ИГКС, в том числе беклометазона дипропионат/формотерол/гликопир роний и вилантерол/флутиказона фуроат/умеклидиний (в Российской Федерации они пока не зарегистрированы). В состав первого, как и фиксированной ком би нации беклометазона дипропионата и формотерола, входит экстра мелко дис персный беклометазона дипропионат (средний аэродинамический диаметр частиц 1,1 мкм). Основные преимущества ингаляции частиц лекарственного вещества малого размера – увеличение их отложения в легких (30-35% против 10-20% при применении стандартных ингаляторов) и уменьшение депозиции в ротоглотке. Доза экстрамелкодисперсного ИГКС в составе препарата (100 мкг) в 2,5 раза ниже стандартной дозы в неэкстрамелкодисперсных препаратах (250 мкг). Результаты ряда исследований у пациентов с бронхиальной астмой подтверждают, что применение экстрамелкодисперсных аэрозолей позволяет улучшить доставку препарата в малые дыхательные пути и повысить эффективность лечения, а также снизить суточную дозу ИГКС [21,22].
| Группы | Препараты |
|---|---|
| Короткодействующие | Сальбутамол |
| β2-агонисты | Фенотерол |
| Длительно действующие | Вилантерол |
| β2-агонисты (ДДБА) | Индакатерол |
| Салметерол | |
| Олодатерол | |
| Формотерол | |
| Короткодействующие антихолинергические препараты (КДАХ) | Ипратропий |
| Длительно действующие | Аклидиний |
| антихолинергические препараты | Гликопирроний |
| Умеклидиний | |
| Ингаляционные | Беклометазона дипропионат |
| глюкокортикостероиды (ИГКС) | Будесонид |
| Мометазон | |
| Флутиказона пропионат | |
| Флутиказона фуроат | |
| Циклесонид | |
| Фиксированные комбинации | Гликопирроний/индакатерол |
| ДДАХ/ДДБА | Тиотропий/олодатерол |
| Умеклидиний/вилантерол | |
| Аклидиния бромид/формотерол | |
| Фиксированные комбинации | Беклометазона |
| ИГКС/ДДБА | дипропионат/формотерол |
| Будесонид/формотерол | |
| Флутиказона пропионат/ | |
| салметерол | |
| Флутиказона пропионат/ вилантерол | |
| Фиксированные комбинации | Беклометазона дипропионат/ |
| ИГКС/ДДБА/ДДАХ | формотерол/гликопирроний |
| Вилантерол/флутиказона | |
| фуроат/умеклидиний | |
| Ингибиторы фосфодиэстеразы-4 | Рофлумиласт |
| Другие | Теофиллин |
Лечение стабильной ХОБЛ обычно начинают с монотерапии бронходилататором длительного действия (ДДАХ или ДДБА). В двух прямых сравнительных исследованиях ДДАХ превосходил ДДАБ по эффективности в профилактике обострений ХОБЛ [23,24], поэтому в рекомендациях GOLD 2019 года у пациентов с высоким риском обострений (группа С) предпочтение отдается препаратам первой группы [10]. При наличии выраженных симптомов и повторных обострений (по крайней мере 2 среднетяжелых обострения в течение 1 года или хотя бы 1 тяжелое обострение, потребовавшее госпитализации) (группа D) возможна стартовая комбинированная терапия ДДАХ/ДДБА [10]. У пациентов с ХОБЛ, сочетающейся с бронхиальной астмой, обоснована комбинированная терапия ДДБА/ИГКС. Доводом в пользу применения ИГКС в составе двойной терапии может также служить высокое число эозинофилов крови. При недостаточной эффективности ДДБА/ ДДАХ или ДДБА/ИГКС рекомендуется тройная терапия двумя длительно действующими бронходилататорами и ИГКС, которая может проводиться с использованием фиксированной комбинации ДДАХ/ ДДБА и отдельного ингалятора ИГКС или фиксированной комбинации ДДБА/ИГКС и отдельного ингалятора ДДАХ. Как указано выше, разработаны также фиксированные комбинация всех трех препаратов.
Эффективность и безопасность тройной комбинированной терапии у пациентов с ХОБЛ
В последние годы опубликованы результаты крупных контролируемых клинических исследований, которые подтвердили преимущества тройной комбинированной терапии экстрамелкодисперсным беклометазона дипропионатом/формотерола фумаратом/гликопиррония бро мидом (БДП/ФФ/ГБ) перед другими схемами лечения у пациентов с ХОБЛ тяжелого и очень тяжелого течения.
TRILOGY. Целью двойного слепого, рандомизированного контролируемого исследования TRILOGY было сравнение эффективности и безопасности фиксированной комбинации БДП/ФФ/ГБ и фиксированной комбинации БДП/ФФ у 1368 пациентов с ХОБЛ, у которых отмечались тяжелая бронхиальная обструкция (ОФВ1 после ингаляции бронходилататора 
Рис. 1. Динамика ОФВ1 и частоты обострений при лечении БДП/ФФ/ГБ и БДП/ФФ в исследовании TRILOGY (*p
Переносимость двух схем терапии была сопоставимой, а частота пневмонии была низкой (3%) и не отличалась между двумя группами. Таким образом, у больных с ХОБЛ тяжелого или очень тяжелого течения и высоким риском обострений комбинированная терапия БДП/ФФ/ГБ достоверно превосходила терапию БДП/ФФ по бронходилатирующему действию, влиянию на качество жизни и эффективности в профилактике средне-тяжелых и тяжелых обострений и не отличалась по безопасности. Резуль таты исследования TRILOGY обосновывают присоединение ДДАХ к терапии ИГКС/ДДБА в случае недостаточной эффективности последней.
TRINITY. В двойном слепом, рандомизированном клиническом исследовании TRINITY были сопоставлены эффективность и безопасность фиксированной комбинации БДП/ФФ/ГБ, монотерапии длительно действующим ДДАХ тиотропием и комбинации БДП/ФФ с тиотропием у 2691 пациента с ХОБЛ [26]. В исследование включали пациентов с выраженными бронхиальной обструкцией (ОФВ1 после ингаляции бронходилататора 
Рис. 2. Динамика частоты обострений ХОБЛ и ОФВ1 при лечении фиксированной и“ свободной” комбинацией БДП/ФФ/ГБ и монотерапии тиотропием в исследовании TRINITY. *p
При лечении фиксированной комбинацией БДП/ ФФ/ГБ через 52 недели было выявлено достоверное увеличение ОФВ1 до ингаляции бронходилататора в среднем на 0,061 л по сравнению с монотерапией тиотропием (p 
Рис. 3. Динамика частоты обострений и ОФВ1 при лечении БДП/ФФ/ГБ и ИНД/ГБ в исследовании TRIBUTE *p
Частота нежелательных явлений (в основном легких или средне-тяжелых) была сопоставимой в трех группах. Как и в исследовании TRILOGY, пневмония на фоне тройной терапии развивалась редко (2%), а частота ее была сопоставимой с таковой в группах сравнения (1-2%).
Таким образом, результаты исследования TRINITY показали, что тройная комбинация двух бронходилататоров и ИГКС имеет достоверные преимущества перед монотерапией ДДАХ по эффективности в профилактике средне-тяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ, бронходилатирующей активности и влиянию на качество жизни. Более значительного преимущества тройной терапии по эффективности в профилактике обострений можно ожидать у пациентов с числом эозинофилов в крови ≥2%. Кроме того, полученные данные свидетельствовали о том, что переход с монотерапии тиотропием на комбинацию трех препаратов не приводит к ухудшению безопасности лечения, в частности увеличению риска развития пневмонии.
TRIBUTE. В двойном слепом, рандомизированном исследовании TRIBUTE были сопоставлены эффективность и безопасность терапии БДП/ФФ/ГБ и фиксированной двойной терапии индакатеролом (ИНД)/ГБ у 1532 пациентов с ХОБЛ тяжелого или очень тяжелого течения, перенесших по крайней мере одно среднетяжелое или тяжелое обострение в течение предыдущего года несмотря на ингаляционную терапию [27]. Комбинация ИНД/ГБ была выбрана в качестве препарата сравнения, так как в предыдущих исследованиях она по эффективности превосходила монотерапию ДДАХ или комбинированную терапию ИГКС/ДДБА [28,29]. Длительность исследования составила 52 недели. Скорректированная частота средне-тяжелых и тяжелых обострений в группах БДП/ФФ/ГБ и ИНД/ГБ равнялась 0,50 и 0,59 на пациента в год, соответственно. Снижение частоты обострений при тройной терапии составило 15% (отношение рисков 0,848, 95% ДИ 0,723–0,995; p=0,043). Тройная терапия привела к снижению частоты средне-тяжелых и тяжелых обострений на 13% и 21%, соответственно, хотя разница между группами не достигла статистической значимости (рис.3). Наиболее выраженное снижение частоты обострений (на 25%) было отмечено у пациентов с хроническим бронхитом, в то время как у пациентов с преобладающей эмфиземой или эмфиземой/бронхитом тройная терапия не имела существенных преимуществ перед ИНД/ГБ. Кроме того, лечение БДП/ФФ/ГБ вызывало достоверное снижение частоты обострений (на 19%) у пациентов с числом эозинофилов в крови ≥2%.
В обеих группах после недели 12 было отмечено снижение ОФВ1, однако негативная динамика этого показателя была менее выраженной на фоне тройной терапии. Кроме того, терапия БДП/ФФ/ГБ привела к достоверному улучшению среднего индекса SGRQ при всех визитах, хотя доля пациентов, у которых отмечалось клинически значимое улучшение качества жизни, достоверно не отличалась между двумя группами.
Частота нежелательных явлений, которые в основном были легкими или средне-тяжелыми, оказалась сопоставимой в двух группах. Частота пневмонии также была одинаковой (4%).
Таким образом, в исследовании TRIBUTE тройная терапия БДП/ФФ/ГБ вызывала достоверное снижение частоты средне-тяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ по сравнению с двойной терапией ДДАХ/ДДБА и не сопровождалась увеличением риска нежелательных явлений, в том числе пневмонии. Полученные данные свидетельствуют о том, что присоединение ИГКС к терапии двумя ингаляционными бронходилататорами позволяет улучшить результаты лечения у пациентов с тяжелой или очень тяжелой ХОБЛ, особенно при наличии хронического бронхита или повышенного числа эозинофилов в крови (≥2%).
Мета-анализ. Y. Zheng и соавт. провели мета-анализ 21 рандомизированного контролируемого исследования длительностью от 8 до 52 недель, в которых сравнивали эффективность и безопасность тройной терапии и других схем терапии у больных с ХОБЛ [30]. Тройная терапия двумя бронходилататорами и ИГКС привела к достоверному снижению частоты средне-тяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ по сравнению с монотерапией ДДАХ (отношение рисков 0,71, 95% ДИ 0,600,95), комбинированной терапией ДДАХ/ДДБА (относительный риск 0,78, 95% ДИ 0,70-0,88) и ИГКС/ ДДБА (относительный риск 0,77, 95% ДИ 0,66-0,91). Кроме того, тройная терапия по сравнению с другими схемами терапии вызывала достоверное уменьшение степени бронхиальной обструкции и улучшение качества жизни. Достоверной разницы смертности между группами сравнения выявлено не было. Профиль безопасности тройной терапии был благоприятным. Риск пневмонии при тройной терапии увеличился в клинических исследованиях, в которых ее сравнивали с комбинированной терапии ДДАХ и ДДБА (относительный риск 1,53, 95% ДИ 1,25-1,87), в то время как в других исследованиях риск развития пневмонии был сопоставимым в группах сравнения.
Место тройной терапии в рекомендациях GOLD2019 года
В рекомендациях GOLD 2019 года выделен специальный раздел, посвященный тройной терапии, в котором указано, что она позволяет улучшить функцию легких и исходы, регистрируемые пациентами, в частности снизить риск обострений, по сравнению с монотерапией ДДАХ или комбинированной терапией ДДБА/ДДАХ [10]. Возможные алгоритмы перехода на тройную терапию при неэффективности терапии двумя препаратами изображены на (рис. 4.)
Рис. 4. Тактика лечения больных, не ответивших на начальную терапию, в зависимости от преобладающих проявлений. Если целью терапии является контроль как симптомов, так и обострений, то необходимо использовать алгоритм лечения пациентов с частыми обострениями. Данные рекомендации не зависят от группы пациентов (A, B, C, D), выделенной исходно. *если число эозинофилов в крови составляет ≥300 в мкл или ≥100 в мкл + ≥2 средне-тяжелых обострений/1 госпитализации, **деэскалация терапии (отмена ИГКС) возможна в случае развития пневмонии или приотсутствии ответа на ИГКС
Заключение
В рекомендациях GOLD 2019 года пациентам с тяжелым и очень тяжелым течением ХОБЛ и высоким риском обострений, не отвечающим на лечение двумя длительно действующими бронходилататорами или бронходилататором в комбинации с ИГКС, предлагается назначать тройную терапию ДДАХ, ДДБА и ИГКС. Результаты рандомизированных клинических исследований и их мета-анализа показали, что тройная терапия приводит к достоверному снижению частоты среднетяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ, степени бронхиальной обструкции и улучшению качества жизни по сравнению со всеми другими схемами терапии. Более выраженного снижения частоты обострений при присоединении ИГКС к двум длительно действующим бронходилататорами, по-видимому, можно ожидать у пациентов с числом эозинофилов в крови ≥2%. Перспективным представляется применение фиксированных комбинированных препаратов, таких как экстрамелкодисперсный БДП/ФФ/ГБ, эффективность которого была доказана в нескольких крупных контролируемых исследованиях (TRILOGY, TRINITY, TRI BUTE). Включение ИГКС в схему терапии может ассоциироваться с увеличением риска развития пневмонии, хотя при применении БДП/ФФ/ГБ не было отмечено повышения частоты этого нежелательного явления, в том числе по сравнению с комбинированной терапией ДДАХ/ДДБА или монотерапией ДДАХ.