Адипоциты что это за клетки

Полюби свои жировые клетки!

Внезапно: адипоциты могут вырабатывать антимикробные пептиды

Автор

Редакторы

Всем известен «стандарт» женской красоты — 90–60–90. Особенно «пугающей» цифрой из этой тройки кажется 60, а именно — обхват талии. Для достижения желанных 40 кило многие девушки сидят на жёстких диетах, ограничивают себя в еде и радуются каждому ушедшему килограмму. Стоп, девушки! Остановитесь! Ведь недавнее открытие показало — клетки, присутствующие в жировой ткани, важны для иммунитета и защищают нас от инфекций (в частности, от золотистого стафилококка). Интересно? Тогда читайте дальше!

Из чего состоит наша жировая ткань? Основная масса клеток, составляющих её — это адипоциты, или жировые клетки (рис. 1). Жировая ткань широко распространена в организме: в норме на неё приходится около 15–20% массы тела у мужчин и 20–25% — у женщин. Различают два вида жировой ткани — белую и бурую. Адипоциты выполняют множество функций: накапливая жиры, играют роль энергетических резервуаров; обеспечивают теплоизоляцию и защиту органов от механических повреждений; участвуют в эндокринной регуляции.

Рисунок 1. Жировые клетки — адипоциты

Ранее выдвигались предположения о том, что адипоциты к тому же являются и иммунологически активными клетками. Недавнее исследование учёных из США показало, что адипоциты могут защищать организм от развития опасных кожных и инвазивных инфекций, вызываемых Staphylococcus aureus [1].

Клетки vs бактерии

Подробнее об антимикробных пептидах: «Антимикробные пептиды — возможная альтернатива традиционным антибиотикам» [4]. О борьбе со стафилококками наночастицами на основе катионных антимикробных пептидов можно прочитать в статье «Невидимая граница: где сталкиваются “нано” и “био”» [5]. — Ред.

Staphylococcus aureus, или золотистый стафилококк, — это один из самых известных и опасных микробов. Он является основной причиной большинства инфекций кожи и мягких тканей человека, вызывает очаговые и системные заболевания. Зачастую именно этот микроб является причиной септического шока — смертельно опасного осложнения тяжёлых инфекционных заболеваний [6].

Адипоциты оберегают нас от стафилококка

Так чем же примечательны адипоциты в качестве клеток, помогающих нашему иммунитету? Исследователи выяснили, что, с одной стороны, на инфекцию отвечают уже зрелые адипоциты, присутствующие в организме хозяина на момент заражения. С другой стороны, инфицирование ускоряет синтез новых адипоцитов. Как они это обнаружили?

Исследуя золотистых стафилококков и инфицируя ими кожу мышей, учёные заметили одну интересную особенность — в ответ на заражение подкожный жировой слой мышки заметно увеличивался (рис. 2а). Также увеличилось и количество адипоцитов (рис. 2б). После инфицирования золотистым стафилококком адипоциты начинают постепенно увеличиваться в размере, то есть увеличение жировой ткани частично вызвано гипертрофией уже зрелых адипоцитов (рис. 3). Было показано, что кожные клетки, выделенные из зоны, инфицированной бактерией, обладают бóльшим адипогенным потенциалом (то есть клетки адипоцитов там делятся быстрее обычного) по сравнению с клетками из незаражённой зоны (рис. 2б). Также увеличивается и количество транскрипционных факторов, необходимых для дифференцировки преадипоцитов (предшественников жировых клеток) в адипоциты. Чтобы выявить пролиферирующие (то есть активно делящиеся) клетки-преадипоциты учёные использовали бромдезоксиуридин (БДУ, BrdU). БДУ способен заменять тимидин в процессе репликации ДНК, таким образом встраиваясь в новую ДНК. Последующее иммуногистохимическое окрашивание с антителами к бромдезоксиуридину позволяет обнаружить включённый модифицированный нуклеозид, и тем самым выявить пролиферирующие клетки [7]. Оказалось, что в мышах, инфицированных стафилококком, значительно увеличивалось количество клеток с ядрами, содержащими в себе BrdU. Это подтвердило идею о том, что часть адипоцитов синтезировалась de novo в ответ на инфекционный агент. Также было установлено, что нарушение адипогенеза сопровождается повышением чувствительности к стафилококковой инфекции и вызывает системную бактериемию (циркуляцию бактерий в крови).

Рисунок 2. Возрастание количества адипоцитов при заражении стафилококком. а — окрашивание кожи мышей гематоксилином и эозином. Ctrl — контроль, day 1 и day 3 — демонстрация увеличения слоя адипоцитов после инфицирования S. aureus; б — количество адипоцитов у мышей контрольной группы (Ctrl) и мышей, заражённых стафилококком (SA).

Рисунок 3. Oil-Red-O (ORO) окрашивание дермальных клеток контрольной группы (Ctrl) и клеток, заражённых S. aureus (SA) для демонстрации продукции липидов

Следующий вопрос, который заинтересовал учёных, — каким образом адипоциты могут защищать организм от инфекции? Было установлено, что в дифференцированных адипоцитах резко возросло количество антимикробного пептида кателицидина (cathelicidin antimicrobial peptide, Camp), тогда как количество других антимикробных пептидов оставалось прежним. Аналогичные опыты на клеточной культуре человеческих адипоцитов также показали наличие в них предшественника кателицидина. Интересным оказалось и то, что если посеять золотистого стафилококка на ту же питательную среду, где ранее росли предшественники адипоцитов, секретировавшие кателицидин, рост бактерий сильно замедляется. Мыши, в которых специально тормозился рост жировых клеток, показывали сниженную устойчивость к стафилококку, и это прямо коррелировало с уменьшением в их жировой прослойке кателицидина.

Поможет ли лишний вес в борьбе с инфекцией?

Суммируя всё вышеописанное, можно сказать, что локальное увеличение подкожных адипоцитов является важным процессом в ответе организма на инфицирование кожи. Ранее было известно то, что адипоциты способны секретировать биоактивные вещества — адипокины и цитокины, которые опосредуют различные посттравматические иммунные реакции [8]. Данное исследование только подтверждает эти факты. Местное утолщение подкожного жира обеспечивает синтез кателицидина в ответ на инфекцию. Также эта реакция может иметь косвенную выгоду для иммунной защиты, например, способствовать образованию активных форм кислорода, радикалов и окиси азота, обладающих бактерицидной активностью (индуцировать так называемый окислительный взрыв).

Однако всё это не означает, что теперь необходимо срочно набирать вес. Причин тому две:

Вывод статьи прост — во всём хороша мера, и нужно искать некую золотую середину. Безусловно, изнурение своего организма диетами не может привести ни к чему хорошему. Так же как и ожирение не способствует общему оздоровлению. Питайтесь правильно, следите за здоровьем и не беспокойтесь, если у вас появилась лишняя складочка — возможно, именно сейчас организм помогает вам. Поэтому поддержите его в этом начинании, съешьте какой-нибудь витаминный фрукт и скажите «спасибо» своим полезным адипоцитам.

Рисунок 4. Самое главное — это правильное питание: как без строгих диет, так и без «вредной» еды, приводящей к ожирению. Будьте здоровы!

Источник

Адипоциты что это за клетки

Челябинский областной клинический онкологический диспансер

Кафедра пластической и эстетической хирургии, косметологии и клеточных технологий ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздравсоцразвития России

Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского РАМН, Москва

МАУЗ ОЗП «Городская клиническая больница», Челябинск, Россия

Биологическая характеристика жировой ткани

Журнал: Пластическая хирургия и эстетическая медицина. 2019;(2): 33-42

Васильев В. С., Мантурова Н. Е., Васильев С. А., Терюшкова Ж. И. Биологическая характеристика жировой ткани. Пластическая хирургия и эстетическая медицина. 2019;(2):33-42.
Vasil’ev V S, Manturova N E, Vasil’ev S A, Teryushkova Zh I. Biological features of adipose tissue. Plastic Surgery and Aesthetic Medicine. 2019;(2):33-42.
https://doi.org/10.17116/plast.hirurgia201902133

Челябинский областной клинический онкологический диспансер

Жировая ткань представляет собой биологически активную субстанцию. Помимо депонирования энергетических запасов и участия в формировании контуров тела, определяющих внешний вид человека, жировая ткань является ключевым компонентом системы терморегуляции, оказывает регулирующее влияние на иммунную систему, секретирует большое количество биологически активных веществ. Жировая ткань является динамически функционирующим эндокринным органом, высвобождающим ряд гормонов, напрямую взаимодействующих с гипоталамусом. Стволовые клетки жировой ткани обладают высоким дифференцировочным потенциалом. Они могут дифференцироваться в клетки хрящевой, нервной, костной, мышечной, кардиальной, сосудистой, эндокринной, печеночной, гемопоэтической тканей. Эти свойства стволовых клеток жировой ткани открывают широкие возможности их клинического применения не только по косметическим, но и по реконструктивным показаниям. Доступность жировой ткани для забора из организма человека позволяет рассматривать ее в качестве перспективного субстрата для регенеративной медицины и тканевой инженерии.

Челябинский областной клинический онкологический диспансер

Кафедра пластической и эстетической хирургии, косметологии и клеточных технологий ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздравсоцразвития России

Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского РАМН, Москва

МАУЗ ОЗП «Городская клиническая больница», Челябинск, Россия

Введение

Жировая ткань является биологической субстанцией, вызывающей всевозрастающий научный интерес. В течение продолжительного времени функция жировой ткани сводилась к сохранению энергетических запасов организма, получаемых с пищей. Однако оказалось, что жировая ткань секретирует молекулы, напрямую взаимодействующие с головным мозгом, и является компонентом иммунной системы. Эта ткань формирует форму человеческого организма, определяя сексуальную привлекательность, тем самым выполняя еще и социальную функцию. Большинство исследований жировой ткани было проведено на животных, что не позволяет экстраполировать эти данные на человека. Доступность жировой ткани для забора из организма человека открывает широкие возможности ее применения в качестве субстрата для клеточной терапии по различным показаниям.

Различают две разновидности жировой ткани человека: коричневую жировую ткань (brown adipose tissue — BAT) — КЖТ и белую жировую ткань (white adipose tissue — WAT) — БЖТ. Эти две разновидности выполняют различные функции, но по содержанию запасов итрацеллюлярного триглицерида относятся к жировой ткани [1, 2]. КЖТ участвует в механизме выработки энергии для организма, в то время как БЖТ имеет несколько функций: обеспечение термосбережения; определение формы тела, что особенно важно для сексуальной привлекательности женщин; сбережение энергии; амортизация при механических ударах; выполнение эндокринной функции; заполнение свободных пространств организма; облегчение скольжения мышц при их движении. КЖТ и БЖТ обычно не имеют четких границ, а существуют в виде смешанной субстанции [1, 3]. У женщин и мужчин с нормальной комплекцией жировая ткань составляет 22 и 15% от массы тела соответственно. Жировая ткань широко распространена по всему организму, при этом существуют различия в ее распределении у мужчин и женщин. Количество жировой ткани в организме может изменяться в зависимости от особенностей питания и энергозатрат. При поступлении в организм избыточной энергии жировая ткань может образовывать вокруг кровеносных сосудов недифференцированные клетки. На начальной стадии адипогенеза клетки не содержат жировых включений. Затем в стадии жировой пролиферации происходит аккумуляция жира, и преадипоциты дифференцируются в адипоциты с формированием островков жировой ткани. Если адипоцит теряет свою массу (в результате голодания и потери массы тела), клетка становится морфологически неравномерной, с увеличенными митохондриями в цитоплазме. Эти потерявшие жировое наполнение адипоциты (постадипоциты) окружены плотным коллагеновым матриксом, который может вызвать фиброз жировой ткани. Дольки жировой ткани окружаются соединительной тканью с формированием капсулы. Коллагеновая фрагментация продолжается до тех пор, пока каждый адипоцит не будет окружен коллагеновым матриксом (scaffold). Соединительнотканные перегородки внедряются в жировую ткань и разделяют ее на несколько более мелких фрагментов [1, 3].

Жировая ткань имеет два типа нервных волокон: симпатические и чувствительные. Доказано, что симпатическая иннервация подавляет увеличение количества жировых клеток. Это может служить подтверждением связи некоторых синдромов ожирения со сниженной симпатической иннервацией [1, 3]. У мышей и крыс не обнаружено парасимпатической иннервации жировой ткани [4]. Прямая нейронная связь между паравентрикулярными ядрами гипоталамуса и жировой тканью установлена только в придатке яичка [5]. Такая же прямая гипоталамическая связь существует с печенью, что может обеспечивать контроль за метаболическими процессами в организме. Если учесть, что гипоталамус имеет множественные нейронные связи с другими отделами головного мозга, можно понять возможность непредсказуемых биологических взаимодействий. В межлопаточной области хомяков обнаружены прямые нейронные пути между центральной нервной системой и КЖТ. Нейроны средней преоптической области, гипоталамические ядра, вентромедиальные гипоталамические ядра, супрахиазматические и латеральные гипоталамические ядра соединяются с межлопаточной КЖТ через пути спинномозговых волокон, а также со стволом головного мозга, средним и передним мозгом [2].

В зависимости от анатомической локализации жировая ткань демонстрирует различные свойства. Основная масса ткани локализуется в двух отделах: подкожном слое и сальнике. Этот массив ткани легко увеличивается или уменьшается в зависимости от питания. Половые различия также влияют на количество и распределение жировой ткани. В то же время некоторые фрагменты жировой ткани, такие как периокулярные, ладонные, подошвенные, не вовлечены в метаболический процесс организма и их масса не изменяется даже в результате строгого поста. [1, 3]. Самые маленькие адипоциты, которые располагаются в брыжейке, наименее чувствительны к адреналину. Жировая ткань брыжейки имеет более богатые иннервацию и кровоснабжение. Кровоснабжение жировой ткани меняется в зависимости от индекса массы тела (ИМТ). Сердечный выброс в жировую ткань варьирует от 3—7% у худых людей, до 15—30% — при выраженном ожирении. Такое увеличение сердечного выброса может вызывать гемодинамические эффекты с возможным развитием кардиомегалии и выраженной сердечной недостаточности. Процентное содержание макрофагов в ткани также зависит от ИМТ: с увеличением массы тела увеличивается количество макрофагов, которые фагоцитируют жировые фрагменты погибших адипоцитов.

Адипоциты БЖТ содержат одну большую каплю жира в каждой клетке. Эта капля не имеет четкой дифференцировки, но у нее есть однослойная мембрана, отделяющая ее от цитоплазмы. Клетки бывают круглой или полигональной формы, и их размер варьирует от 25 до 200 мкм. Они содержат много органелл, однако трудноразличимы на фоне крупного жирового фрагмента, который выдавливает внутриклеточные структуры вместе с ядром к периферии, где они находятся в тонкой прослойке цитоплазмы под плазмолеммой. В процессе гистологической обработки жировой фрагмент исчезает, оставляя пустое пространство, которое под микроскопом визуализируется как кольцо. Большое скопление пиноцитотических везикул расположено возле плазматической мембраны. Для прокраски адипоцитов используют Sudan III или Scarlet Red staining. БЖТ содержит множество сосудов, обычно каждый адипоцит контактирует с кровеносным сосудом. Жировая ткань представлена зрелыми адипоцитами, преадипоцитами, постадипоцитами, мезенхимальными стволовыми клетками, клетками эндотелия, перицитами, мастовскими клетками, макрофагами, фибробластами, циркулирующими кровяными клетками, ретикулоцитами, нервными клетками. При этом зрелые адипоциты составляют ½ всей клеточной популяции.

КЖТ относят к жировой ткани, поскольку ее клетки содержат в цитоплазме триглицеридные депозиты. Коричневый цвет этой ткани обусловлен высоким содержанием цитохромной оксидазы в митохондриях, которая в избыточном количестве находится в цитоплазме. Различают две разновидности клеток КЖТ. Первая популяция эмбриологически образуется из того же источника, что и мышечные клетки, и составляет основу всех классических депозитов КЖТ. Вторая популяция формируется из клеток БЖТ [6] и распределяется среди белых жировых клеток, поэтому именуется как «коричневая в белом» («beige or brite»). Анатомическое распределение КЖТ и БЖТ различно. В течение первых 10 лет человеческой жизни КЖТ можно обнаружить практически в тех же местах, где находится БЖТ, например в межлопаточной области и на передней брюшной стенке. Однако с течением времени КЖТ исчезает из периферических отделов и концентрируется во внутренних отделах организма: в средостении, вокруг почек, надпочечников, аорты, сохраняясь там вплоть до восьмой декады жизни. Результаты недавних исследований, включающих 3604 пациента и основанных на исследовании 18F-FDG-PET/CT, показали, что объем и активность КЖТ более выражены у женщин. Мужской организм с возрастом теряет объем и активность КЖТ. Предполагается, что это связано с гормональными различиями, а именно — тестостероновой ингибицией экспрессии UCP1 mRNA в дозозависимом порядке. Коричневые адипоциты имеют полигональную или эллипсовидную форму, их диаметр варьирует от 15 до 50 мк. Большое количество жировых капель различных размеров располагается в цитоплазме, что придает адипоцитам мультиокулярый вид [2]. КЖТ продуцирует тепло (термогенезис), которое распространяется по всему организму за счет циркуляции крови. Регуляция термогенеза в основном осуществляется гипоталамусом. Поступающие от гипоталамуса сигналы вызывают высвобождение норэпинефрина, который индуцирует метаболизм жировых кислот в митохондриях коричневых адипоцитов. Выработка тепла происходит за счет функционирования высвобожденного протеина 1 (UCP1) во внутренней мембране митохондрий. Этот протеин в литературе также называют «термогенин». Он присутствует только в клетках КЖТ, являясь их маркером. UCP1 активируется в присутствии свободных жировых кислот, высвобождаемых из триглицеридов в результате воздействия неэпинефрин-активированных β-адренергических рецепторов, и подавляет генерацию АТФ в процессе оксидирования жира. В результате свободная энергия выделяется в виде тепла. Механизм выработки тепла до сих пор изучается. UCP1 скорее всего является переносчиком триглицеридов, а не протонов. Свободные протоны выбрасываются в цитоплазму из митохондрий, где они соединяются с жировыми кислотами, переводя их в растворимое состояние. Эти растворимые жировые кислоты возвращаются в митохондрии. При этом (согласно концепции расщепления) протоны не используются для продукции АТФ, а тепло генерируется за счет высвобождения протонов. Таким образом, жировые кислоты вновь переходят в нерастворимое состояние и транспортируются в цитоплазму с помощью UCP1. Остаточные продукты оксигенированного жира, вероятно, подавляют активность UCP1. КЖТ иннервируется симпатическими нервными волокнами. Выработка тепла зависит от особенностей воздействия секретируемого из нервной ткани норэпинефрина на рецепторы КЖТ. При активации β3-рецепторов происходит активация термогенеза, а при активации β2-рецепторов — его ингибиция. Хотя очевидно, что механизм терморегуляторного баланса существует, однако он нуждается в дальнейшем изучении. Сигналы от кожных терморецепторов по нервным путям поступают в ростральный отдел гипоталамуса, который является предмозговым центром системы КЖТ-терморегуляции [1, 3]. Помимо термогенерирующей функции, коричневые адипоциты секретируют ряд молекулярных элементов, а именно компоненты экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) (collagen IV, laminin, heparan sulphate, proteoglycan, fibronectin), аутокринные молекулы (adipsin, FGF-2, IGF-I, prostaglandins E2, prostaglandin Fa, adenosine), паракринные молекулы (NGF, VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, nitric oxide, angiotensinogen), эндокринные молекулы (fatty acids, leptin, adiponectin).

ЭЦМ жировой ткани представлен коллагеновыми, ретикулярными, эластическими волокнами, сосудами, стромальной и лимфатической системой. ЭЦМ ткани очень важен для выживания зрелых адипоцитов, включающих большие жировые капли. Масса этих жировых капель намного превышает массу остальных структур клетки, поэтому механическая поддержка ЭЦМ предохраняет клетки от разрушения [7]. Кроме того, сама архитектура ЭЦМ перераспределяет векторы давления окружающих тканевых структур, что также снижает опасность разрушения [8]. ЭЦМ можно разделить на две части: базальную мембрану и межклеточную субстанцию. Каждый адипоцит имеет свою собственную базальную мембрану, состоящую из сети коллагеновых волокон 4-го типа, пластинки, гепарансульфат полигликана (heparan sulphate proteoglycan), перликана и энтактина. Основным компонентом межклеточной субстанции является коллаген 6-го типа [7]. Детальное рассмотрение этого протеина необходимо для лучшего понимания специфики жировой ткани.

Жировая ткань не только выполняет депонирующую функцию, но также является эндокринным органом [9]. Это ткань состоит из адипоцитов, преадипоцитов, фибробластов, стромально-васкулярных клеток, мастовских клеток, и все эти клетки секретируют биологические молекулы и могут вырабатывать как однотипные, так и дифференцированные вещества. При этом один секретируемый продукт может вырабатываться только строго определенным типом клеток, в то время как другой — тремя или четырьмя типами. Постоянная миграция макрофагов и мастовских клеток приводит к изменению общего количества клеток, что затрудняет оценку секретирующей функции жировой ткани. На существующий в БЖТ клеточный трафик влияет целый ряд параметров. Секретируемые жировой тканью продукты могут быть классифицированы в зависимости от их специфики следующим образом: компоненты ЭЦМ (collagen I, III, VI, V, laminin, heparan sulphate, proteoglycan, perlecan, entactin), аутокринные (glycerol, NEFA, monoglyceride, eicosanoids, oleoyl-esttrone, prostagalandin E2, I2, lipoprotein lipase, acylation-stimulating protein, fasting-induced adipose factor, cholestery1 ester transfer protein, tumor necrosis factor a, interleukin-6, complement components, angiotensinogen, VEGF, metalloproteinase inhibitors, matrix metalloproteinases, secreted protein acidic), паракринные (NEFA, monoglyceride, eicosanoids, oleoy1-estrone, prostaglandin E2,12, acylation-stimulating protein, fasting-induced adipose factor, cholesteryl ester transfer protein, tumor necrosis factor α, interleukin-6, IL-1β, IL-8, IL-10, IL-18, IL-17D, transforming growth factor-β, monocyte chemoattractant protein 1, macrophage migration inhibiting factor, complement components, haptoglobin, serum amyloid A3, plasmogen activator inhibitor-1, angeotensinigen, pigment epithelian-derived factor, adrenomedullin, VEGF, apelin, NGF, fibroblast growth factors, metalloproteinase inhibitors, matrix metalloproteniases, secreted protein acid), эндокринные (NEFA, leptin, resistin, omentin, estrogen, oleoy1-oestrogen, androgens, cortisol, cortisone, adiponectin, vistafin, vaspin, fasting-induced adipose factor, retinol binding protein, interleukin-6, IL-1β, IL-8, IL-10, IL-18, IL-17D, transforming growth factor-β, monocyte chemoattractant protein 1, macrophage migration inhibiting factor, complement components, haptoglobine, serum amyloid A3, plasminogen activator inhibitor-1, pigment epithelian-derived factor, adrenomedullin, VEGF, apelin

Источник

Старение кожи: адипоциты — новая мишень?

КРУГЛИКОВ ИЛЬЯ Wellcomet GmbH (Карлсруэ, Германия)

ШЕРЕР ФИЛИПП Touchstone Diabetes Center, Departments of Internal Medicine and Cell Biology, University of Texas Southwestern Medical Center (Даллас, США)

Статья была впервые опубликована в журнале Aging 2016; 8(7). Перевод и публикация на русский язык с разрешения авторов и издателя. Печатается в сокращении.

Дермальные адипоциты (ДА), формирующие в коже особое депо, активно взаимодействуют с соседними клетками и подвергаются существенным фенотипическим изменениям, которые можно наблюдать как при хроно-, так и при фотостарении кожи. Так, в хронически фотоповрежденной коже происходит уменьшение структур ДА с прогрессивным замещением их объема фиброзной тканью. Предполагается, что в основе этого явления лежит трансформация адипоцитов в миофибробласты. Вовлеченность ДА в старение кожи косвенно подтверждается корреляцией между особенностями гипертрофического рубцевания и проявлением симптомов старения кожи у разных этнических групп. Все эти наблюдения дают основание рассматривать дермальные адипоциты как одну из перспективных мишеней для anti-age программ косметологического ухода за кожей.

Вступление

Старение кожи — непрерывный процесс, происходящий под действием как внутренних (генетические особенности, хронические заболевания), так и внешних (физических и химических) факторов. Видимый резульутат — совокупность клинических признаков старения — является следствие м целого ряда структурных и физиологических изменений в кожной ткани на разных уровнях.

Каждая клетка кожи в той или иной степени участвует в ее старении. В связи с возрастными изменениями чаще всего упоминают фибробласты — с годам их активность по производству компонентов межклеточного матрикса снижается, что, в совокупности с повышением ферментативной активности матриксных металлопротеиназ, приводит к истончению дермального слоя и изменению его биомеханических свойств (эластичности и упругости). Такие выраженные признаки старения кожи, как глубокие морщины, дряблость и сосудистый рисунок, во многом обусловлены ухудшением качества дермального матрикса. Сухость, шероховатость и поверхностные морщинки — это результат замедления клеточного обновления эпидермиса и процесса ороговения кератиноцитов. Появление пигментных пятен является отражением изменения активности меланоцитов.

Что же касается адипоцитов, то в контексте старения традиционно говорят разве что об атрофии подкожно-жировой клетчатки и накоплении висцерального жира. До недавнего времени считалось, что действию внешних факторов подкожный жир практически недоступен по причине глубокого залегания, и все его возрастные изменения связаны с генетическими особенностями. Действительно, если мы говорим об ультрафиолетовом (УФ) излучении, то даже длинноволновые УФ-А-лучи (320–400 нм), которые наиболее глубоко проникают в кожу, не доходят до границы дермы и подкожной клетчатки и не могут напрямую воздействовать на адипоциты. Это обстоятельство стало причиной исключения жировой ткани из списка ключевых игроков, принимающих участие в фотостарении. Однако результаты последних исследований свидетельствуют об обратном.

Дермальные адипоциты — от почти неизвестных клеток до важнейших игроков в физиологии кожи?

В коже мышей дермальные адипоциты (ДА) формируют отдельный слой, изолированный от подкожно-жировой клетчатки поперечно-полосатой мыш- цей panniculus carnosus [1]. В коже человека и свиньи ДА группируются вокруг сально-волосяных фолликулов и формируют т.н. дермальные конусы [1, 2], основания которых расположены в подкожном жире, а вершина вдается высоко в дерму (рис. 1).

Последние несколько лет ДА привлекают все больше внимания исследователей. Уже известно, что ДА участвуют в многочисленных физиологических процессах в коже, в числе которых — жизненный цикл волосяного фолликула [3, 4], заживление ран [5], поддержание температуры кожи [6], защита кожи от инфекций [7] и кожный фиброз [8]. Были также высказаны предположения, что ДА могут быть вовлечены в отсроченные эффекты, связанные с введением в кожу дермальных филлеров [9], гиперпигментацию, развитие гипертрофических рубцов и, наконец, в некоторые воспалительные дерматозы [10].

Важное качество ДА, предопределяющее разнообразие их свойств, — высокая пластичность и способность быстро менять свой фенотип [10]. Конусы ДА могут простираться до верхних слоев дермы и формировать «жировые мостики» между поверхностью кожи и слоем подкожного жира (рис. 1B), соединяя таким образом зоны, подверженные прямому действию УФ, с глубоко залегающей клетчаткой. Передача сигнала может происходить по паракринному механизму от поверхностно расположенных ДА к подкожным адипоцитам, обеспечивая отсроченный ответ на УФ в глубине кожи [10]. В то же время ДА гораздо быстрее, чем подкож- ные адипоциты, меняют свою структуру, благодаря чему они быстро адаптируются к внешним физическим воздействиям. Все эти особенности в совокупности дают возможность ДА одними из первых реагировать на УФ-облучение.

Эволюция дермальных адипоцитов при хроностарении

Возможности экспериментальных методов для исследования хроностарения in vivo довольно ограничены. Например, конфокальная микроскопия позволяет увидеть живой эпидермис и верхние слои дермы, но заглянуть в ретикуляр- ную дерму и подкожной жир уже не получится, поскольку глубина проникновения лазерного луча в кожу лимитирована. По этой причине мы сосредоточимся преимущественно на обсуждении старения кожи мышей, в которой ДА хорошо видны и их можно описать количественно.

Поскольку ДА проявляют половой диморфизм [11], для корректного сравнения должны браться животные одного пола.

Возрастная эволюция слоя ДА

К настоящему времени опубликовано довольно много статей, посвященных хронологическим возрастным изменениям слоя ДА в коже мышей.

В работе [12] эксперименты проводились на самках мышей линии BDF1 трех возрастных групп — молодые (6–10 нед), зрелые (13–19 нед) и старые (26–34 нед) особи. Помимо разделения по возрасту, животные были разделены на подгруппы в зависимости от стадии цикла волосяных фолликулов, поскольку состояние ДА зависит и от этого параметра1 [3]. Результаты исследования показали периодическую эволюцию слоя ДА: он присутствует у 6-недельных мышей (фаза анагена), сокращается у 9-недельных особей (фаза телогена), существенно возрастает у 12-недельных (анаген), снижается у 18-недельных (телоген) и очень сильно возрастает у 31-недельных мышей. Примечательно, что эволюционные изменения толщины слоя ДА коррелируют с жесткостью кожи, демонстрируя обратную зависимость — чем толще слой ДА, тем менее жесткая кожа.

Аналогичные изменения слоя ДА были показаны у мышей линии C57BL/6: толщина слоя ДА существенно возрастала у 12-недельных особей обоих полов [14]. Продолжительность жизни мышей C57BL/6, которые часто используются в экспериментах, в среднем составляет 29 мес у самцов и 26,5 мес у самок [15], так что эволюция слоя ДА между 2-м и 12-м месяцем жизни не может рассматриваться как проявление настоящего хроностарения.

Эволюция слоя ДА и генетика

Возрастные модификации ДА можно наблюдать на мышах разных линий, нокаутных по какому-то гену (т.е. имеющих мутацию, выключающую ген) и демонстрирующих ускоренное старение.

Так, 12-месячная мышь с делецией в гене, кодирующем каннабиоидный рецептор-1 (Cnr1–/–), стареет очень быстро и имеет редуцированный слой ДА в течение всей жизни.

Другая модель, удобная для изучения хроностарения кожи, — мыши линии PASG (с нуль-мутацией в гене proliferation associated SNF-2-like gene), также проявляют ускоренное старение, и в их коже практически отсутствует слой ДА [16].

У мышей с мутацией в гене p53 и ранним фенотипом старения в возрасте 24 мес (очень старые) структуры ДА практически отсутствуют, а у их диких собратьев этого же возраста слой ДА, хоть и уменьшенный, но есть [17].

У интактных мышей наблюдается хронологическая модуляция объема слоя ДА: вплоть до достижения зрелого возраста его объем то увеличивается, то сокращается. А в старости происходит инволюция, которая и может рассматриваться как признак настоящего хроностарения.

Влияние УФ на метаболизм подкожных адипоцитов

Несмотря на то что УФ-излучение практически не проникает до жировой клетчатки, оно тем не менее влияет на метаболизм подкожных адипоцитов. Мы можем это наблюдать не только в коже человека, подверженной хронической инсоляции, но и после однократного УФ-облучения неповрежденной кожи. Вот некоторые экспериментально подтвержденные факты.

Содержание свободных жирных кислот и триглицеридов в подкожных адипоцитах кожи предплечья, подверженной инсоляции, существенно ниже, чем в коже ягодиц, защищенной от света, у одного и того же человека. В то же время в молодой коже такой разницы нет, и это говорит о том, что на метаболизм адипоцитов влияет именно УФ, а не региональные вариации в метаболизме [18].

Как хроническое, так и однократное УФ-облучение снижает активность адипогенных мастер-факторов, таких как proliferator-activated receptor γ (PPARγ)2. Данный эффект проявляется быстро и продолжается по меньшей мере 72 ч после острого УФ-облучения. В качестве объяснения авторы работы [18] предположили, что некоторые растворимые факторы (такие, как IL-6, IL-8, MCP-3 и PIGF) вырабатываются в сосочковой дерме во время УФ-облучения и диффундируют в подкожную клетчатку, где запускают изменения метаболизма подкожных адипоцитов. Эта гипотеза подкрепляется тем фактом, что обработка подкожных адипоцитов цитокинами приводит к уменьшению содержания в них триглицеридов.

Список цитокинов, которые могут быть вовлечены в сигнальную передачу от поверхности кожи к подкожным адипоцитам, приведен в работе [19]. В ней было показано, что инкубирование преадипоцитов в кондиционированной среде, полученной от УФ-облученного эпидермального эквивалента и содержащей воспалительные цитокины IL-1α, IL-6, IL- 11 и TNF-α, ингибирует дифференцировку преадипоцитов в зрелые адипоциты.

В то же время введение в среду антител, нейтрализующих цитокины, существенно снижает негативное влияние цитокинов на дифференцировку. Это дает основание предположить, что воспалительные цитокины вовлечены в фотоиндуцированную инволюцию подкожного жира.

Однократное низкодозовое (1,6 Дж/см2) УФВ-облучение безволосых мышей линии Hos:HR-1 вызывает ряд изменений в организме уже в течение суток [20]. Во-первых, снижается уровень адипонектина3 в сыворотке крови и даже в периовариальной жировой ткани. Во-вторых, снижается уровень PPARγ в периовариальной жировой ткани. В-третьих, повышается уровень сывороточного белка амилоида А, который считается маркером воспаления. Из полученных результатов авторы делают вывод, что эффект УФ-В-излучения на удаленное от поверхности кожи депо адипоцитов опосредуется системными эндокринными механизмами.

Во всех описанных выше экспериментах был сделан вывод: мишени для УФ есть и в эпидермисе, и в дерме, а наблюдаемая реакция со стороны жировой ткани — результат непрямого воздействия, опосредованный сигналами от вышележащих мишеней.

В отличие от мышей, у которых депо ДА отделено от подкожного жира мышцей, в коже человека эти два пула адипоцитов — дермальный и подкожный — связаны между собой. Вершины дермальных конусов, достигающие сосочковой дермы (рис. 1B), могут напрямую получать дозу ультрафиолета и реагировать продукцией медиаторов, которые будут передавать сигнал нижележащим адипоцитам. Если это так, то между развитием признаков внешнего старения кожи человека и состоянием дермальных конусов есть корреляция.

Связь различных патологических процессов в коже с ДА не так уж необычна и описана, в частности, для гипертрофического рубцевания [21], которое происходит преимущественно в зонах с большим количеством дермальных конусов. Чтобы правильно оценить вклад ДА в фотостарение, мы должны выделить зоны, подверженные частому облучению, и зоны, защищенные от света. Наиболее облучаемые зоны, содержащие дермальные конусы, — щеки, шея, тыльная сторона кистей и предплечья. К защищенным зонам, имеющим дермальные конусы, относятся грудь, живот, ягодицы и бедра. Зоны, лишенные ДА, — ладони и волосистая часть головы [21].

Итак, что мы видим? Кисть руки: на тыльной стороне, где много ДА, выраженность признаков внешнего старения выше, чем на ладони, где ДА отсутствуют. Что касается признаков хроностарения, то их различия между тыльной и ладонной частью кисти не столь яркие. Какой из этого можно сделать вывод? УФ ускоряет процесс старения, но базовые механизмы старения зависят от некоторых других факторов, одним из которых может быть содержание ДА на конкретной области тела. Это обстоятельство делает старение кожи не только зависимым от участка, но и гетерогенным на одном и том же участке, поскольку частота расположения и размеры дермальных конусов могут варьировать [21]. Если это предположение верно, мы должны наблюдать мозаичную картину старения кожи.

Действие УФ на адипоциты in vitro

УФ-А-облучение стволовых клеток, выделенных из жировой ткани человека (СКЖТ), снижает их адипогенный дифференцировочный потенциал. Данный эффект связан с выраженным подавлением экспрессии PPARγ, вызванной УФА, и является дозозависимым — наблюдается уже при очень низких дозах (0,05 Дж/см2) и нарастает по мере увеличения дозы до 5,0 Дж/см2. Кроме того, в УФА-облученных адипоцитах ингибируется накопление триглицеридов [22].

Принимая во внимание, что низкодозовое УФ-А-излучение (0,05 Дж/см2) оказывает прямой эффект на СКЖТ, можно сделать вывод, что прямое действие УФ на дермальные адипоциты возможно, поскольку в коже они расположены в пределах досягаемости УФ.

Позже та же группа продемонстрировала, что УФ-А в сходных дозах поддерживает состояние «стволовости» СКЖТ, т.е. предотвращает вступление стволовой клетки на путь дифференцировки [23].

Итак, адипоциты могут отвечать даже на низкие дозы УФ подавлением экспресии PPARγ и адипоцитарной дифференцировки, а также снижением накопления триглицеридов в зрелых адипоцитах. Эти данные подкрепляют гипотезу, что не только системные пути, но и прямой локальный ответ ДА может быть вовлечен в реакцию подкожной клетчатки на УФ.

УФ уменьшает пул ДА и провоцирует фиброзирование кожи

Хроническое (5 р/нед, 20 нед, 16,3 Дж/см2 за сессию) УФА-облучение кожи безволосых мышей вызывает некоторое утолщение эпидермиса, но не дермы [24]. Вместе с тем оно приводит к исчезновению ДА, фиброзированию, а также увеличению содержания гиалуроной кислоты в нижних слоях дермы по сравнению с необлученными контрольными животными. Поскольку оказалось возможным предотвратить кожный фиброз в этих условиях с помощью гидрокортизона, был сделан вывод, что изменения в коже вызваны УФ-индуцированным воспалением.

Схожие наблюдения описаны в работе [25], проведенной на 11- и 16-недельных самках мышей линии C57BL/6J, которые подвергались хроническому (3 р/нед, 2–8 нед, 24 Дж/см2 за сессию) воздействию УФ-А. Спустя 2–4 нед после облучения изменения в коже были незначительны, но после 8 нед отмечались явная редукция ДА и возросшая аккумуляция коллагеновых волокон. Количество нерастворимого коллагена в дермальном слое этих мышей было примерно на 37% выше, чем в необлученном контроле. В то же время общая толщина дермы у 8-недельных облученных мышей была почти такой же, как и у контрольных особей того же возраста. Исходя из этих данных, авторы предположили, что УФ может вызвать замещение слоя ДА фиброзной тканью.

Описанные выше результаты должны быть переосмыслены с учетом недавно открытой способности ДА превращаться в миофибробласт [8]. Эта трансформация является важнейшим патофизиологическим шагом в кожном фиброзе. В работе [8] она вызывалась подкожной инъекцией блеомицина. Позднее было показано, что резистин-подобная молекула α (RELMα/ FIZZ1) может запускать дедифференцировку ДА и одновременно индуцировать экспрессию α-гладкомышечного актина и коллагена I типа, означающую фенотипическую трансформацию адипоцита в миофибробласт [26].

Процесс трансформации адипоцита в миофибробласт носит универсальный характер и может быть спровоцирован различными физическими и химичес- кими факторами, в т.ч. УФ (рис. 2) [24, 25]. Сценарий, по которому разворачиваются события в этом случае, иной, нежели в случае блеомицина. К тому же для проявления реакции клеточность дермальных конусов (т.е. число клеток в них) должна быть высокой. Это коррелирует с наблюдениями, описанными в работе [12]: хроническое УФ-облучение может провоцировать кожный фиброз только при достаточно длительной экспозиции, чтобы мыши могли достичь периода зрелости, характеризующегося выраженным увеличением слоя ДА.

Замещение слоя ДА фиброзной тканью через трансформацию адипоцитов в миофибробласты должно привести к неоднородности структуры кожи. Кроме того, данный процесс, происходящий под действием внешних факторов, может ускорить естественную потерю эффективного объема кожи (подразумевая под ним общий объем дермы и ДА). Так это или нет, можно проверить с помощью недавно разработанной мышиной модели AdipoChaser [27], которая позволяет наблюдать за превращениями адипоцитов в ткани.

Данный феномен, по крайней мере в случае фотостарения, сдвигает фокус наших интересов от соединительной ткани в сторону ДА. Что же касается хроностарения, то мы не можем полностью исключить, что процесс трансформации ДА в миофибрбласты в него не вовлечен.

Роль витамина Е в ответе кожи на УФ

Реакция кожи зависит не только от длины волны УФ и дозы облучения, но и от состояния ее собственных фотозащитных систем. Наряду с меланином, поглощающим УФ-излучение, к фотопротекторам относятся антиоксиданты, — они препятствуют развитию окислительного стресса, который развивается в УФ-облученной коже. Один из важнейших антиоксидантов — жирорастворимый α-токоферол (витамин Е) — присутствует в различных липидных структурах (будь то кожное сало, межклеточные липидные пласты рогового слоя, клеточные мембраны или же жировые капли адипоцитов) и защищает липиды от перекисного окисления. В облученной коже уровень α-токоферола снижается и резистентность кожи к УФ падает, что усугубляет процесс ее старения.

В составе поверхностных липидных структур (гидролипидная мантия и роговой слой) α-токоферол появляется из секрета (себум), выделяемого сальными железами. Но на его долю приходится всего лишь 10% общего содержания α-токоферола в коже, остальные 90% депонируется в липидных каплях адипоцитов [28].

В адипоцитах α-токоферол не только защищает липиды от окисления — он может стимулировать экспрессию PPARγ в ходе липогенеза и дифференцировку адипоцитов [29]. По всей видимости, это непрямая стимуляция, реализующаяся через ингибирование антагонистов PPARγ [30]. Примечательно, что α-токоферол может индуцировать экспрессию адипонектина, обладающего адипогенетическим эффектом [31]. Все эти факты дают нам дополнительный линк к пониманию вовлеченности ДА в ответ кожи на УФ.

Метаболизм α-токоферола в жировых клеток происходит медленно — период полураспада составляет примерно 184 дня [32]. Неизвестно, может ли хроническое УФ спровоцировать ускоренное высвобождение α-токоферола из ДА. Но если это происходит на самом деле, то запасы α-токоферола в ДА истощатся, что приведет к снижению адипогенетического дифференцировочного потенциала клеток и уменьшению накопления в них триглицеридов. В противоположность этому, однократное УФ-воздействие может вызвать компенсаторное увеличение пула ДА, что обеспечит кожу достаточным количеством α-токоферола. Таким образом, реакция ДА на УФ сильно зависит от режима облучения.

Иммуномодуляторы влияют на адипогенез и ускоряют старение кожи

Один из наиболее интригующих феноменов в старении кожи — ускорение этого процесса при приеме некоторых лекарств, например, таких иммуномодуляторов, как циклоспорин А (ЦсA). Так, если хроническое УФ-В-облучение неэритемными дозами безволосых мышей линии Skh-1 приводит к образованию морщин к 6–7-й неделе, то на фоне одновременного приема ЦсА морщины появляются уже на 4-й неделе [33]. Вместе с тем у безволосых мышей линии HRS/J, облучаемых в том же режиме, морщины не появляются даже на 10-й неделе; их нет и на 7-й неделе сочетанного облучения и приема ЦсА.

Почему так происходит? Напомним, что структура слоя ДА и их физиологическая активность в коже мышей зависят от генетики и стадии цикла волосяного фолликула [3]. Чаще всего в экспериментах используются самки мышей линии C57BL/6J, а также самки безволосых мышей линий линий Skh-1, HRS/J и безволосых мышей-альбиносов. Для мышей C57BL/6J характерна циклическая эволюция ДА [19]. Мутация в гене hr, вызывающая облысение, приводит к нарушению цикла волосяного фолликула, а также формированию открытых комедонов и цист в нижних слоях дермы и подкожном слое [34, 35]. Cлой ДА имеется у мышей линий Skh-1 и HRS/J, но у мышей HRS/J наряду с этим наблюдается и атрофия тимуса [36].

ЦсА относится к группе иммуносупрессоров, влияющих на продукцию цитокинов и на адипогенез. Это лекарство специфически ингибирует кальциневрин — фактор транскрипции, регулирующий перемещение цитозольных компонентов ядерного фактора активированных Т-лимфоцитов (NFAT) в ядро [37]. Помимо важной роли в реализации иммунного ответа, NFAT вовлечен в процессы старения кожи [33] и дифференцировку преадипоцитов [38]. В самом деле, на фоне длительного применения имуносупрессоров размер и число адипоцитов снижается [39], и это обстоятельство позволяет предположить, что ЦсА ингибирует адипогенез через блокаду NFAT-пути.

У безволосых мышей с атрофией тимуса имеется дефицит функциональных Т-клеток, в т.ч. пула iNKTs, являющегося резидентом жировой ткани [40]. Неизвестно, какой уровень экспрессии NFAT в дермальных адипоцитах может считаться нормальным для атимусных мышей, но мы видим, что он отличается от того, что есть у диких мышей. Это приводит к нарушению дифференцировки дермальных адипоцитов и может быть одной из причин качественных отличий эффектов ЦсА на старение кожи генетически различных линий [33].

Половой диморфизм ДА и старение кожи

Структуры ДА мышей демонстрируют явный половой диморфизм: у самок слой ДА в разы толще, чем у самцов, но общая толщина кожи у интактных самцов выше [11]. Толщина слоя ДА значительно увеличивается и у самок, и у самцов после гонадэктомии и, напротив, сокращается при приеме дигидротестостерона, 17β-эстрадиола или дегидроэпидандростерона. Эти эффекты, вероятно, связаны со способностью андрогенов ингибировать дифференцировку стволовых клеток из преадипоцитов в адипциты [41].

У мышей половой диморфизм наблюдается и в характере реакции кожи на УФ: самцы отвечают на УФ-А не так интенсивно, как самки [42], что коррелирует с более тонким слоем ДА у необлученных самцов и со способностью УФ-А проникать в кожу до мышцы panniculus carnosus. Это снова говорит о том, что у мышей ДА вовлечены как минимум в процессы внешнего старения.

У человека половой диморфизм структур ДА не так сильно выражен, но гендерная разница, вероятно, все же есть. Возможно, в этом кроется одна из причин различия старения кожи женщин и мужчин, но чтобы сказать наверняка, необходимы дальнейшие исследования.

Реакция ДА на УФ-облучение в коже мышей: гистологические доказательства

Гиперпродукция активных форм кислорода (АФК) — один из первый ответов кожи на УФ. АФК обычно рассматривают как повреждающий фактор, провоцирующий развитие патологий и старения. Все это так, но есть и другая сторона — АФК участвуют в многих физиологических процессах, например, могут как стимулировать, так и ингибировать пролиферацию и дифференцировку стволовых клеток жировой ткани [43]. Так, высокие дозы УФ-В способны подавить пролиферацию СКЖТ, низкие дозы могут повысить выживаемость этих клеток и стимулировать производство различных факторов роста [44]. Следовательно, и дермальные, и подкожные адипоциты отвечают на УФ-облучение в дозозависимой двухфазной манере.

Толщина слоя ДА у грызунов быстро меняется в ответ на различные физические воздействия [10]. В работе [25] слой ДА у мышей линии C57BL/6J истончался после УФ-А-облучения (3 р/нед, 8 нед, 24 Дж/см2 за сессию). Сходные результаты описаны в работе [45], в которой 6-недельных самок мыши линии C57BL/6J подвергали облучению низкими дозами УФ-В (4 р/нед, 30 нед, постепенное увеличение дозы). Гистологическая картина кожи этих мышей показала существенное истончение слоя ДА наряду с утолщением дермы. В работе [46] слой ДА у безволосых мышей линии Skh- 1 уменьшился после УФ-В-облучения (3 р/нед, 10 нед, постепенное повышение дозы от 20 до 180 мДж/см2).

Иную картину наблюдали в экспериментах на безволосых мышах. Так, в работе [47] 6-недельную мышь безволосого альбиноса — облучали однократно низкой дозой УФ (275–380 нм, 200 мДж/см2), эквивалентной минимальной эритемной дозе для этих животных. Биопсия кожи, взятая через 72 ч после облучения, показала утолщение дермы и слоя ДА. Аналогичные результаты представлены в работе [48]: после УФ-облучения (274– 380 нм, 3 р/нед, 6 нед, минимальная эритемная доза) у 8-недельной безволосой мыши линии HR-1 возросли объем и клеточность слоя ДА.

Таким образом, налицо качественные отличия в модификации слоя ДА у мышей линии C57BL/6J, имеющих волосяной покров, и безволосых мышей. Но все же необходимо еще раз эти отличия проверить с учетом пространственной гетерогенности слоя ДА, описанной в работе [13].

Инфракрасное (ИК) излучение с длиной волны до 1 мм также способно индуцировать внешнее старение [49]. Этот свет проникает в кожу гораздо глубже, чем УФ, и может достичь верхних слоев подкожной клетчатки. В связи с этим интересно сравнить эффекты ИК- и УФ- облучения. В работе [50] самцы крысы линии Wistar облучались ИК-светом (1100–1800 нм) в дозе 40 Дж/см2. Гистология кожи показала резкое увеличение толщины слоя ДА спустя 7 дней после облучения и последующее постепенное снижение числа этих клеток к 180-му дню. Вместе с тем в течение всего периода наблюдения число ДА в облученной коже было существенно выше, нежели в контроле. Механизмы ИК и УФ на кожу должны быть различны, но оба типа светового излучения способны вызвать изменения в ДА.

Дополнительные корреляции между ДА и УФ

Возможная роль витамина D в модуляции слоя ДА под действием УФ

УФ-В-излучение стимулирует синтез витамина D в коже. С другой стороны, витамин D вовлечен в старение кожи: как при гипо-, так и при гипервитаминозе признаки старения появляются быстрее [51].

У мышей, нокаутных по гену рецептора к витамину D (VDR–/–), симптомы преждевременного старения, такие как морщины и истонченный слой ДА, появляются быстрее по сравнению с дикими мышами [52]. Интересно, что у мышей VDR–/– уровень экспрессии разобщающего белка 1 (UCP1) в подкожных адипоцитах выше, и это приводит к образованию бежевых адипоцитов, занимающих промежуточное место между белыми и бурыми, что коррелирует с потерей объема подкожного жира [53, 54]. Еще один интригующий момент: адипоциты экспрессируют рецептор к витамину D и автономно производят 1,25-дигидроксивитамин D3 [55], что позволяет предположить, что адипоциты принимают участие в продукции витамина D после облучения кожи УФ.

Слой ДА в коже мышей может быть уменьшен путем применения высоких доз 1,25-дигидроксивитамина D3; в то же время, при нормализации уровня витамина D, размеры слоя ДА возвращаются к исходным [56]. Этот эффект связан со способность 1,25-дигидроксивитамина D3 ингибировать дифференцировку мышиных преадипоцитов через супрессию PPARγ [57]. Данное обстоятельство отражает хорошо известный факт, что рецептор к витамину D и PPAR-сигнальный путь тесно связаны друг с другом [58]. У человека, напротив, и 25-гидроксивитамин D3, и 1,25-дигидроксивитамин D3 могут стимулировать дифференцировку преадипоцитов [59] и мезенхимальных клеток [60]. Такое разнонаправленное действие витамина D на преадипоциты человека и мыши до сих пор не имеет объяснения.

У нас нет пока прямых доказательств того, что ДА могут производить витамин D, особенно после УФ-облучения, но вероятность этого высока. Если это так, УФ-В может модулировать структуру слоя ДА косвенно через индукцию производства витамина D в коже.

Возможная роль гиалуроновой кислоты в модуляции слоя ДА

ГК присутствует во всех слоях кожи, в т.ч. и в подкожно-жировой клетчатке. Показано, что уменьшение содержания ГК снижает дифференцировку преадипоцитов в адипоциты в условиях in vitro, а также аккумуляцию абдоминального жира у мышей линии C57BL/6J [61].

Многочисленные инъекции гиалуронидазы приводят к существенной (35%) редукции жировой массы и уменьшению размеров адипоцитов у мышей этой линии. Возможно, это связано с массивной деградаций ГК под действием гиалуронидазы, поскольку низкомолекулярные фрагменты ГК ингибируют дифференцировку преадипоцитов [62]. Эффекты ГК на адипоциты были недавно суммированы в работе [63].

УФ влияет на уровень ГК во всей толщине кожи [64]. Низкие дозы УФ-В повышают синтез ГК в эпидермисе [65], хроническое УФ-облучение снижает уровень ГК в дерме, что связывают с подавлением активности гиалуронатсинтазы [66]. Подобное поведение ГК в коже коррелирует с наблюдением увеличения объема слоя ДА после низких одиночных доз УФ и истощения этого депо после хронического облучения.

Этнические различия старения кожи — ДА тоже участвуют?

Считается, что процессы хроностарения кожи у людей разных национальностей одинаковы, но у фотостарения есть особенности, которые традиционно объясняют различиями в уровне и распределении меланина. Что же касается ДА, то информации об этнических особенностях этих структур недостаточно, чтобы делать однозначные выводы. Можно высказывать лишь предположения, ориентируясь на косвенные данные.

Так, известно об этнических особенностях гипертрофического рубцевания — процесса, который коррелирует с числом дермальных конусов в коже [21]. Недавно было показано, что тяжесть гипертрофических рубцов в самом деле варьирует у разных национальностей [67]: наибольшую склонность к ним проявляют люди негроидной расы, затем монголоидной и только потом европеоидной. Плотность и активность сальных желез снижаются в той же последовательности [68]. А поскольку число дермальных конусов связано с сально-волосяными фолликулами, то можно предположить, что отличия в старении кожи людей разной расовой принадлежности могут быть обусловлены и этим эффектом.

Взаимодействия между фибробластами и адипоцитами на местном уровне

Изменения ДА в ходе хроно- и фотостарения могут влиять на функцию фибробластов и таким образом способствовать модификации дермальных структур.

Увеличенные в размере адипоциты подавляют активность фибробластов, в то же время небольшие адипоциты подобного действия не проявляют [69]. Повышение объема подкожного жира коррелирует с уменьшением содержания эластиновых волокон в дермальном слое [70]. Следовательно, не только хроно- или фотостарение, но и увеличение слоя прилегающей жировой ткани может индуцировать относительно быструю деградацию эластиновых волокон — процесса, который при обычных условиях занимает многие десятки лет [71].

Обсуждение

ДА вовлечены в различные процессы в коже — и физиологические, и патологические. Физиологические реакции (такие, как иммунный ответ на патогены, терморегуляция) в норме приводят к увеличению жировых депо, обусловленному как гипертрофией, так и гиперплазией ДА. Напротив, патологические процессы (в частности, кожный фиброз) коррелируют с инволюцией структур ДА.

В нескольких исследованиях было показано, что и подкожные, и дермальные адипоциты могут реагировать на УФ-облучение. В зависимости от глубины залегания ответ адипоцитов на УФ может быть прямым (если УФ достигает клеток) либо косвенным (например, через активацию паракринных сигналов, через путь, связанный с рецепторами к витамину D, через продукты деградации ГК). Видимые гистологические изменения в ДА после УФ-облучения подтверждают прямой эффект УФ на клетки, в то время как уменьшение количества триглицеридов в ДА и снижение уровня адипонектина в удаленных жировых депо подтверждают косвенный механизм.

Половой диморфизм ДА и этничес- кие особенности старения кожи дают дополнительные аргументы насчет вов- леченности ДА в старение кожи. Самки мышей имеют более толстый слой ДА и сильнее реагируют на УФ, чем самцы той же линии. С другой стороны, осо- бенности старения кожи людей разных национальностей коррелирует со склон- ностью к гипертрофическому рубцева- нию. Принимая во внимание известную зависимость гипертрофических рубцов от участка тела и локальные вариации числа дермальных конусов на единицу площади, мы предположили, что струк- туры ДА могут отличаться у разных эт- нических групп и быть одной из причин разной скорости появления симптомов старения кожи у людей разных нацио- нальностей. Но чтобы подтвердить или опровергнуть данное предположения, нужны специальные исследования.

УФ-облучение вызывает расщепление структур ДА с последующим постепенным замещением фиброзной тканью, и вполне вероятно, что в этот процесс вовлечена недавно открытая трансформация ади- поцитов в миофибробласты. В экспери- ментальных моделях такая трансформа- ция вызывается инъекцией блемицина, но не исключено, что при фотостарении про- исходит нечто подобное. Но чтобы одно- значно говорить о том, что ДА участвуют в фотостарении таким образом, нужны дополнительные доказательства.

Высказанное недавно предположение о вовлеченности адипогенеза в отсрочен- ные реакции на введение гиалуроновых филлеров в кожу [9] косвенно предпола- гает, что престимулция ДА высокомоле- кулярной ГК может улучшить результат процедуры. В свете этих наблюдений ДА могут стать эффективной мишенью как для монотерапии старения кожи, так и комбинированной стратегии профилак- тики и коррекции возрастных изменений.

Вывод

Имеются серьезные доказательства того, что трансформация адипоцитов в мезенхимальные клетки вносит боль- шой вклад в развитие кожного фиброза. Это может быть важной частью фотоста- рения, при котором сокращается как пул ДА, так и объем подкожного жира при за- мещении фибротическими структурами.

Поскольку хроностарение связано с прогрессивным уменьшением объема ДА, нельзя исключать, что переход ади- поцитов в миофибробласты участвует и в этом виде старения кожи. Если это так, то дермальные адипоциты могут рассматриваться как важная и перспек- тивная мишень для anti-age программ профилактики и коррекции старения кожи.

Источник