Агонист серотонина что это
Специфическое лечение мигрени: история одного триптана
Табеева Г. Р., Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова
История открытия и создания специфических антимигренозных препаратов насчитывает более 200 лет. В период X-XIX вв. отравления при употреблении в пищу муки, загрязненной грибком «claviceps purpurea» (спорынья пурпурная), систематически повторялись в Западной и Центральной Европе. Распространение эрготизма было настолько обширным, что в 1095 г. Папа Урбан II основал орден святого Антония с целью помощи страдающим от эрготизма, болезни, которая получила название Ignis Sager «огонь святого Антония» (1).
Алкалоиды спорыньи имеют комплексные механизмы действия, которые включают взаимодействие с различными типами рецепторов. Эрготамин в низких терапевтических концентрациях действует как агонист α-адренорецепторов, 5-НТ (особенно 5-НТ, B\D) и допаминовых D-рецепторов. Наиболее выраженные вазоконстрикторные эффекты эрготамина осуществляется в пределах каротидного сосудистого русла (22). На экпериментальных моделях изолированных сосудов человека показаны констрикторное влияние эрготамина не только на церебральные, но и на легочные и коронарные сосуды (21), причем более выражены эти эффекты на уровне крупных артерий и в меньшей степени отмечено их влияние на уровне артериол. Это сопровождается транзиторным увеличением артериального давления, что сопровождается системным повышением сосудистого сопротивления без существенного влияния на церебральный и коронарный кровоток (2). Эрготамин и дигидроэрготамин обладают способностью ингибирования феномена плазменной экстравазации в твердой мозговой оболочке при стимуляции тригеминального ганглия, что связывают со способностью блокировать высвобождение нейропептидов из периваскулярных нервных терминалей (11).
Роль серотонина и серотониновых рецепторов
Мигрень — несомненно мультихимическое страдание. Однако в патофизиологии мигрени роли серотонина принадлежит особое место.
Начиная с 60-х годов исследованиям серотонинергических механизмов мигрени посвящено огромное количество работ. В 1969 году Anthonу М. с соавт. продемонстрировали впервые тесную связь приступов мигрени со снижением концентрации тромбоцитарного серотонина (5НТ) (3), что нашло подтверждение в серии последующих исследований (10). Наряду с этим получены данные, позволяющие обсуждать возможные нарушения и в центральной серотонинергической системе у больных мигренью (6). Снижение тромбоцитарного серотонина также наблюдается при мигрени, осложненной медикаментозно индуцированной головной болью, а клиническое улучшение коррелирует с нормализацией его уровня (14,30).
Изменения уровня тромбоцитарного серотонина при мигрени имеют циклический характер. В целой серии работ показана динамика уровня серотонина в тромбоцитах в зависимости от фазы мигрени. Большинство исследований показывает, что сам приступ головной боли при мигрени связан с периодом снижения 5НТ (3,10). С другой стороны, был продемонстрирован факт влияния снижения уровня 5НТ на развитие распространяющейся корковой депрессии (РКД) (36). Эти данные послужили еще одним фокусом исследования патофизиологии мигрени и основой для формулировки «серотониновой гипотезы» мигрени. Одновременно именно изучение серотонинергических механизмов мигрени легло в основу и нейрофармакологических исследований. JW. Lance с соавт. (18) показали, что архитипичные вазоконстрикторы, такие как эрготамин, норадреналин и серотонин способны купировать головные боли.
С этого времени началась активная работа с селективными агонистами 5-НТ1 рецепторов, а степень сродства к этим субтипам рецепторов стала целью создания «идеального агониста» специфических для мигрени серотониновых рецепторов.
В этом длительном путешествии от серотонина к суматриптану (рис. 1) Humphrey PPA. с соавт. показали селективность 5-carboxamidotryptamine (5-CT) по отношению к 5-НТ1. Однако 5-СТ строго говоря нельзя было рассматривать как исключительный вазоконстриктор, поскольку он проявлял свойства вазодилататора посредством 5-РТ у рецепторов. Следующим дериватом триптамина, который был выбран для детального исследования был АН25086 — высокоселективное вещество, которое активирует 5-НТ1 рецепторы периферических артерий и артериовенозных анастомозов экспериментальных животных. В последующем внутривенное использование АН25086 показало эффективность в купировании мигренозных атак (8). И наконец, попытки улучшить биодоступность при пероральном приеме привели к созданию суматриптана (GR43175).
Это была целая серия работ по созданию суматриптана, который структурно схож с серотонином, но благодаря незначительной модификации молекулы фармакология этого вещества была изменена радикально: суматриптан значительно в большей степени проявлял селективность в отношении 5-НТ1 рецепторов. Он не активировал рецепторы 5-НТ2-5-НТ7 типов, и более того внутри 5-НТ1 он активен в отношении только некоторых субтипов. Он сужает расширенные интракраниальные сосуды также как 5-НТ, при этом не сужает кровеносные сосуды нижних конечностей, кишечника и сердца. И как в последующем выяснилось, это связано с тем, что последние содержат преимущественно 5-НТ2, но не 5-НТ1 рецепторы.
Эти работы явились революцией в лечении приступа мигрени и основанием для создания целого класса фармакологических средств со свойствами агонистов определенных подтипов 5-НТ рецепторов, благодаря чему их относят к специфическим антимигренозным средствам, поскольку они были синтезированы исключительно для лечения приступов мигрени. Этот класс селективных агонистов 5-НТ рецепторов принято называть «триптаны». Создание суматриптана было многообещающим. Поскольку этот препарат имитировал действие серотонина (5-hydroxytryptamine) он получил суффикс «триптан», как отражение действия на серотониновые рецепторы, тогда как «suma» было выбрано как специфическая приставка для сульфонамидной (5-sulphonamide) группы его химической структуры (15). Суматриптан, новое революционное лечение острой мигренозной боли получило свое рождение. Много экспериментальных работ было выполнено в последующем, используя эту субстанцию как инструмент для лучшего понимания механизмов мигрени.
Механизмы антимигренозной активности триптанов
В остром купировании мигренозной головной боли суматриптан до настоящего времени является «золотым стандартом». Его клиническую эффективность связывают со способностью сужать расширенные краниальны сосуды и\или блокировать высвобождение пептида связанного с геном кальцитонина (CGRP) и субстанции Р (SP) из тригеминоваскулярных афферентов.
Триптаны потенциально селективно воздействуют на артериальные сосуды мозга и в терапевтических концентрациях их влияние на системный кровоток и коронарные сосуды незначительно. Это может быть связано с существенным доминированием 5-НТ1B рецепторов над 5-НТ2 подтипом рецепторов (37). Существуют данные, что плотность распределения 5-НТ1 рецепторов существенно выше в краниальных сосудах по сравнению с периферическими (20,23). Однако могут иметь значение и различия в эффективности 5-НТ рецепторного связывания между краниальным и периферическим руслом. Последнее обстоятельство может обеспечивать частичное объяснение краниоселективности вазоконстрикторных эффектов триптанов (38).
Клиническую эффективность суматриптана связывают не только с констрикцией расширенных краниальных сосудов, но и\или с блокадой высвобождения CGRP и SP из тригеминоваскулярных афферентов. Последнее действие должно предотвращать активацию вазодилатации и блокировать инициацию сосудистой боли. Сосудистые и нейрональные аспекты действия суматриптана были идентифицированы ретроспективно. Эксперименты подтвердили участие в этих эффектах 5-НТ1B рецепторов гладкомышечных элементов, которые обусловливают вазоконстрикторные его эффекты (4) и пресинаптических 5-НТ 1D и, возможно и 5-НТ 1F рецепторов (17) тригеминовскулярных афферентов, которые блокируют развитие нейрогенного воспаления. У человека эти 5-НТ1 подтипы рецепторов присутствуют в стволовых образованиях мозга, осуществляющих центральную болевую трансмиссию, а также в различных отделах коры (24).
Эти результаты позволяют предполагать, что суматриптан достигает паренхимы мозга и способен влиять на серотонинергическую трансмиссию. Влияние на синтез серотонина может рассматриваться как дополнительный эффект триптанов в остром лечении мигренозной боли. Примечательно, что хроническое применение суматриптана напротив сопровождается увеличением синтеза серотонина в различных областях мозга.
В течение последних 16 лет проведено огромное количество клинических исследований, посвященных изучению эффективности и безопасности суматриптана. В целом применение суматриптана в остром приступе головной боли при мигрени позволяет купировать эффективно две из трех мигренозных атак.
Суматриптан обладает быстрым началом действия (в течение 30 мин), показатель обезболивающего эффекта через 2 часа после приема препарата 52-57%, а через 4 часа — 62-78%.(38) Суматриптан является эффективным средством и с точки зрения предотвращения возврата головной боли в том же приступе мигрени, что на 34% превышает эффект плацебо (25).
С внедрением в 1990г. в широкую клиническую практику суматриптана практически началась новая эра специфической терапии приступа мигрени. Суматриптан, как первый представитель этого класса препаратов, является «золотым стандартом» антимигренозной терапии и большинство сравнительных исследований для последующих представителей триптанов посвящено сопоставлению изучаемых эффектов с терапевтическим действием суматриптана.
В настоящее время в России появился новый препарат Сумамигрен (Polpharma) по 50 и 100 мг, который с успехом применяется в Европе. Его отличительной особенностью является сочетание высоких стандартов качества, технологии производства и оптимальной цены для пациента.
Эффективное лечение мигрени
Каковы пусковые механизмы мигрени? Какие терапевтические возможности мы имеем? Какова роль профилактики? Чем характеризуется головная боль, сконцентрированная в одном месте? Мигрень — заболевание, поражающее 15-18% женщин и 6% мужчин в В
Каковы пусковые механизмы мигрени?
Какие терапевтические возможности мы имеем?
Какова роль профилактики?
Чем характеризуется головная боль, сконцентрированная в одном месте?
 |
Мигрень — заболевание, поражающее 15-18% женщин и 6% мужчин в Великобритании [1]. Однако только 30-50% из них обращаются к врачу, зачастую из-за неверия в возможность эффективного лечения. Предлагаемая статья затрагивает проблему снижения качества жизни пациентов, страдающих мигренью, и пути лечения этого заболевания.
Таблица 1. Принципы лечения мигрени
Вред, наносимый мигренью. Мигрень опустошает жизнь пациента. Один из пациентов следующим образом передал свои ощущения после приступа: “Я чувствую себя заново родившимся”.
Они со страхом ждут следующего приступа, стараясь избегать обычной деятельности, которая, по их мнению, может его спровоцировать.
Все это негативно отражается на работоспособности человека и в конце концов может привести к потере работы, неприятностям в семье и даже разводу. Йо Лидделл, бывший секретарь и директор Британской ассоциации, исследующий проблему мигрени, резюмирует: “Возможно, мигрень и не угрожает жизни, но, безусловно, она угрожает качеству жизни”.
Таким образом, эффективное лечение мигрени должно быть направлено на купирование головной боли и связанных с ней проявлений, а также максимальное улучшение качества жизни.
Таблица 2. Диагностические признаки мигрени без ауры
Принципы ведения больных приведены в таблице 1. Многие практикующие врачи могут возразить, что предлагаемый перечень невозможно реализовать в условиях крайне напряженных приемных часов, когда на одного пациента отводится не больше 5-10 минут времени, однако эти процедуры можно проводить в несколько этапов. Хотя диагностировать мигрень обычно не составляет труда и делается это, как правило, только на основе анамнеза (табл. 2), следует провести полное обследование, чтобы исключить другие патологические процессы, равно как и успокоить пациента, объяснить ему, что его состояние не представляет опасности. Концентрические головные боли также следует принять во внимание при проведении дифференциальной диагностики (табл. 3).
Таблица 3. Кластерная головная боль
Триггерные факторы и мигрень. Выявление триггерных факторов может помочь пациенту справиться с мигренью путем изменения образа жизни. Однако у многих из них триггерной является совокупность факторов, необходимых для достижения мигренозного порога в каждом конкретном случае. Например, стаканчик белого вина и кусочек сыра, коими женщина попотчует себя в середине менструального цикла, ничего, кроме удовольствия, ей не доставит, но во время менструации подобное сочетание может обернуться приступом мигрени.
В таблице 4 приведены триггерные факторы, связанные с приступами мигрени. К ним, в частности, относятся недосыпание, перекусывание на ходу, недоедание и дегидратация при неадекватном потреблении жидкости.
Таблица 4. Триггерные факторы при мигрени
Пища
Шоколад, сыр, красное вино, цитрусовые, кофе, глутамат натрия (“синдром китайского ресторана”)
Недостаток пищи или воды
Стресс или следующее за ним расслабление
Недосыпание
Болезни шеи и челюстей
Пониженная подвижность шеи, неправильный прикус
Физическая активность, в том числе секс
Факторы внешней среды
Жара, холод, ветер, шум, некоторые запахи
Гормональные факторы
Менструации, оральные контрацептивы
Мигрень и половые гормоны. Менструальной мигренью, начинающейся за два дня до менструации, страдают 8-10% женщин. Из них у 75% могут развиваться приступы мигрени и в другое время. Менструальную мигрень связывают с падением уровня эстрогенов в конце менструального цикла. Можно предотвратить или облегчить приступ, используя пластырь, выделяющий трансдермально 100 мг эстрогенов, в течение 7 дней, начиная за три дня до начала менструации. Точно так же трансдермальные эстрогены (с прогестероном для женщин с сохранной маткой) могут помочь женщинам в менопаузе, страдающим от мигрени.
Дополнительная терапия. Многих пациентов интересуют альтернативные методы лечения, которые приведены и прокомментированы в таблице 5.
К сожалению, слишком мало подтвержденных исследований, проводимых на основе четких диагностических критериев, а их результаты зачастую трудно интерпретировать вследствие высокого уровня плацебо-ответов. Некоторым пациентам может помочь альтернативное лечение, но выделить эти категории довольно трудно.
Профилактическая лекарственная терапия приведена в таблице 6. Многие больные уповают на профилактику как средство предотвращения мигрени. На самом деле только половина пациентов реагирует на лечение пизотифеном или пропранололом, и у них наблюдается уменьшение частоты приступов более чем в два раза [2].
Этот факт следует довести до сведения людей, решившихся на профилактическое лечение. Иначе в случае неудачи можно потерять доверие пациента.
Профилактическую терапию проводят в течение 3-6 месяцев, затем постепенно отменяют назначенное лечение. Благодаря этому многим пациентам удается самостоятельно справляться с приступами.
Методы купирования приступов
Таблица 5. Дополнительные методы лечения при мигрени
Многие пациенты еще до обращения к врачу принимают различные средства от мигрени. Обычно к ним относятся анальгетики или их комбинация с противорвотными средствами. Однако следует избегать опиатсодержащих соединений, поскольку они могут вызвать головную боль от передозировки или головную боль отмены.
Мигрень часто связывают с застоем в желудке, поэтому целесообразно применение противорвотных, способствующих выведению содержимого желудка, например метаклопрамида в дозе 10 мг за 20 минут до приема анальгетика, скажем, аспирина.
В ряде клинических исследований отмечено прекращение головной боли в 34-45% случаев применения анальгетико-противорвотной комбинации [3].
Эрготамин. В Великобритании новые агонисты серотонина практически вытеснили средства, содержащие вещества этой группы вследствие непредсказуемости их переносимости и эффективности в каждом конкретном случае. Пациенты, принимающие эрготамин, слишком часто страдают эрготамин-зависимыми головными болями и общим плохим самочувствием.
Агонисты серотонина. Суматриптан, по всей видимости, снимает приступы мигрени благодаря воздействию на расширенные краниальные кровеносные сосуды, возвращая их в нормальное состояние (рис. 1). Новейшие агонисты серотонина имеют липофильную природу и могут оказывать дополнительный эффект, проникая через гематоэнцефалический барьер и таким образом действуя и на центральное, и на периферическое звенья патогенеза мигрени.
Золмитриптан. Золмитриптан (выпускается в виде таблеток по 2,5 мг) — один из новых серотониновых агонистов. По эффективности и побочному воздействию соответствует 100 мг суматриптана.
Таблица 6. Меры профилактики мигрени
Наратриптан. Наратриптан — еще один новый агонист серотонина. Доза в 2,5 мг действует аналогично 100 мг суматриптана, принимаемого в течение 24 часов, однако по сравнению с последним реже вызывает рецидив головной боли и имеет меньше побочных эффектов.
Суматриптан. Получив такое мощное средство, как суматриптан, врачи совершили революцию в лечении острых приступов мигрени. Он купирует головную боль и связанные с ней проявления в 74-83% [4] случаев через четыре часа после приема внутрь и через два часа после подкожного и интраназального введения препарата. Как правило, суматриптан хорошо переносится; небольшая часть пациентов испытывают тяжесть или напряжение в шее и грудной клетке.
| Во многих случаях наряду с мигренью речь может идти и о головной боли другой этиологии |
Стратегия лечения мигрени. Принципы ведения пациентов, страдающих мигренью, были разработаны группой невропатологов и врачей общей практики [2]. Прежде всего следует постараться купировать приступ обычным обезболивающим. За 20 минут до него можно принять противорвотное средство. При отсутствии эффекта можно сразу переходить к лечению агонистами серотонина, так как в анамнезе многих пациентов содержатся данные о неудачных попытках лечения мигрени анальгетиками.
В настоящее время считается, что новейшие средства в большинстве случаев эффективно купируют острые приступы мигрени, а профилактические препараты имеют ограниченное воздействие и могут вызывать различные побочные эффекты, поэтому последние принято назначать только в том случае, если у пациента случается четыре и более приступов в месяц или в случае неэффективности агонистов серотонина при острых приступах.
Таблица 7. Лечение острого приступа мигрени
Однако в отношении многих пациентов, испытывающих несколько приступов в течение недели, видимо, целесообразнее говорить не только и не столько о мигрени, сколько о синдроме хронической головной боли, обычно вызываемой избыточным потреблением анальгетиков. В этом случае необходимо обратиться к специалисту по головным болям.
Литература
1. Lipton R. B., Stewart W. F. The epidemiology of migraine // Eur Neurol, 1994; 34: (Suppl. 2) 6-11.
2. Bates D., Bradbury P., Capideo R. et al. Migraine Management guidelines. A strategy for the Modern Management of Migraine. London: Synergy Medical Education, 1997.
3. The Oral Sumatriptan and Aspirin plus Metoclopramide Comparative Study Group. A study to compare oral sumatriptan with oral aspirin plus oral metoclopramide in the acute treatment of migraine // Eur Neurol, 1992; 32: 177-184.
4. Gruffydd-Jones K., Hood C. A., Price D. B. A within-patient comparison of subcutaneous and oral sumatriptan in the acute treatment of migraine in general practice. Cephalalgia, 1997; 17: 31-36.
Агонист серотонина что это
Клиника психиатрии им. С.С. Корсакова; кафедра психиатрии и медицинской психологии Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова
Мультимодальные серотонинергические антидепрессанты
Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017;117(9): 103-111
Данилов Д. С. Мультимодальные серотонинергические антидепрессанты. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017;117(9):103-111.
Danilov D S. Multimodal serotonergic antidepressants. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2017;117(9):103-111.
https://doi.org/10.17116/jnevro201711791103-111
Клиника психиатрии им. С.С. Корсакова; кафедра психиатрии и медицинской психологии Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова
В предлагаемой лекции на основе данных литературы представлена история создания селективных серотонинергических антидепрессантов, ингибирующих обратный захват серотонина и действующих на серотониновые рецепторы. Подробно анализируется история изучения нейрохимической активности и эволюции классификации этих средств. Обоснована рациональность отнесения всех представителей рассматриваемых антидепрессантов (тразодон, этоперидон, нефазодон, вилазодон, вортиоксетин) в единую группу мультимодальных серотонинергических антидепрессантов и целесообразность ее выделения в современной нейрохимической классификации психотропных средств.
Клиника психиатрии им. С.С. Корсакова; кафедра психиатрии и медицинской психологии Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова
Широкой аудитории специалистов знакомы такие традиционно выделяемые группы серотонинергических антидепрессантов, как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) (флуоксетин, циталопрам, пароксетин и др.), блокаторы серотониновых 5НТ2-рецепторов (тразодон, нефазодон) и селективные стимуляторы обратного захвата серотонина (тианептин, механизм действия которого, вероятно, далеко выходит за рамки серотонинергической активности).
В последнее время в клиническую практику были введены новые представители селективных серотонинергических антидепрессантов (вилазодон, вортиоксетин). Их нейрохимическую активность нельзя объяснить только влиянием на обратный захват серотонина или блокадой серотониновых 5НТ2-рецепторов. Получены данные об их сложном полифункциональном механизме действия. Отдельные представители этих препаратов все чаще обозначаются термином «мультифункциональные антидепрессанты». Семантика такого понятия подразумевает, что нейрохимическая активность этих средств должна сочетать в себе, по крайней мере, два нейрохимических дополняющих друг друга механизма в плане повышения эффективности или улучшения переносимости лечения.
Наиболее часто характеристика «мультимодальный антидепрессант» используется при описании действия вортиоксетина. Поэтому у части психиатров сложилось впечатление об уникальности его нейрохимической активности, а значит, и клинических эффектов. Однако анализ истории создания и изучения механизма действия целого ряда серотонинергических антидепрессантов свидетельствует об ошибочности такого мнения. Экскурс в историю доказывает, что сходной нейрохимической активностью обладают другие антидепрессанты. Этот факт ставит вопрос о правомерности выделения в современной классификации антидепрессантов группы «серотонинергические антидепрессанты мультимодального действия» и включения в нее не только новых, но и некоторых старых, хорошо известных серотонинергических средств.
Создание первых серотонинергических антидепрессантов (тразодон и этоперидон) и начало изучения их нейрохимической активности (60—70-е годы XX века)
История селективных серотонинергических антидепрессантов начала свой отсчет в 1966 г., когда психофармакологи итальянской фармацевтической компании «Angelini» во главе с B. Silvestrini создали фенилпиперазиновый антидепрессант тразодон [1]. Предполагалось, что депрессия ассоциирована с уменьшением болевого порога, а применение некоторых средств, повышающих его, должно приводить к развитию антидепрессивного эффекта. В 1971 г. тразодон стал применяться в Италии. В течение следующих 10 лет он стал использоваться в других европейских странах и был зарегистрирован в СССР [2].
В 1976 г. в Европе был зарегистрирован еще один антидепрессант из группы фенилпиперазинов — этоперидон, также созданный сотрудниками компании «Angelini». В отличие от тразодона, этоперидон широко не использовался в практике, хотя некоторое время включался в классификации антидепрессантов. Еще одним фенилпиперазиновым соединением, которое производилось немецкой фармацевтической компанией «Merck KGaA», был мепипразол. Первые сообщения о его эффективности появились в 1970 г. [3]. Однако считалось, что основное действие мепипразола связано с ослаблением тревоги, а не депрессивного аффекта.
В течение 10 лет нейрохимический субстрат антидепрессивного действия тразодона оставался не установленным. Данные о его влиянии на серотонинергическую систему были получены только в 1976 г., когда итальянские исследователи E. Stefanini и соавт. [4] выявили способность тразодона блокировать обратный захват серотонина. Было показано, что он ингибирует обратный захват серотонина в несколько сотен раз сильнее, чем захват норадреналина и дофамина, т. е. обладает селективным серотонинергическим действием. В 1976 г. появились данные о влиянии на серотонинергическую систему этоперидона [5] и было показано [6, 7], что таким же эффектом обладает метаболит тразодона и этоперидона мета—хлорфенилпиперазин (meta—сhlorophenylpiperazine — m-CPP). Причем оказалось, что он блокирует обратный захват серотонина в несколько раз сильнее, чем тразодон.
Открытие серотонинергической активности тразодона, этоперидона и m-CPP в 70-е годы соответствовало сформулированной в 1969 г. И.П. Лапиным и Г.Я. Оксенкругом серотонинергической теории патогенеза депрессии. Ее развитие обусловило появление в разных странах целенаправленных исследований по созданию антидепрессантов, обладающих серотонинергической активностью — СИОЗС. Они увенчались успехом в 1974 г. созданием флуоксетина. Но первым появившимся в клинической практике серотонинергическим антидепрессантом по праву можно считать тразодон.
Несмотря на популярность мнения о связи антидепрессивной активности тразодона с ингибированием обратного захвата серотонина, уже во второй половине 70-х годов европейские исследователи установили, что этот его эффект выражен гораздо слабее, чем аналогичная способность трициклических антидепрессантов (ТЦА) и флуоксетина [7], что было подтверждено и исследователями в США [8]. В этих исследованиях участвовали сотрудники одного из подразделений американской фармацевтической компании «Bristol-Myers», коллектив которой в это время приступал к созданию новых фенилпиперазиновых антидепрессантов.
Наряду с мнением о способности тразодона блокировать обратный захват серотонина, т. е. об усилении активности серотонинергической системы, в конце 70-х годов появились противоположные данные о его антисеротонинергическом действии. Тразодон даже называли «антисеротонинергическим средством». Было установлено, что однократное и постоянное введение тразодона устраняет поведенческие эффекты веществ, обладающих серотонинстимулирующим действием. Исходя из этого наблюдения впервые была выдвинута гипотеза о способности тразодона блокировать постсинаптические серотониновые 5НТ2-рецепторы [9]. После усовершенствования технологии изучения процесса связывания рецепторов с лигандами она была доказана.
Синтез нефазодона, появление первых доказательств влияния производных фенилпиперазина на серотониновые рецепторы и создание литоксетина (80-е годы XX века)
В конце 70-х — начале 80-х годов начался новый этап развития психофармакологии антидепрессантов — производных фенилпиперазина. В этот период клинические эффекты тразодона привлекли внимание исследователей в США. В результате в 1981 г. тразодон был разрешен для применения в США и стал первым антидепрессантом второго поколения, введенным в практику в этой стране. За год до этого события сотрудники фармацевтической компании «Bristol-Myers», усовершенствовав молекулу тразодона, синтезировали новый фенилпиперазиновый антидепрессант нефазодон. Период его испытаний длился около 15 лет, и в 1994—1996 гг. он был одобрен для применения в клинической практике.
Одновременно с созданием нефазодона появились первые доказательства того, что тразодон является антагонистом 5НТ2-рецепторов [10, 11]. В одном из экспериментальных исследований было установлено, что тразодон, m-CPP и миансерин обладают очень высоким и сопоставимым сродством к 5НТ2-рецепторам сосудистой стенки [11]. Эти находки стали прямым подтверждением косвенных свидетельств антисеротонинергической активности тразодона, полученных в 70-е годы. Во второй половине 80-х годов появились сообщения о способности нефазодона блокировать 5HT2-рецепторы [12].
Во второй половине 70-х годов американские и японские исследователи сформулировали новую теорию, объясняющую патогенез развития депрессии гиперсенситизацией постсинаптических 5НТ-рецепторов вследствие снижения концентрации серотонина в синаптической щели. Поэтому открытие у тразодона и нефазодона способности блокировать 5НТ2-рецепторы привело к появлению точки зрения, согласно которой именно такой их эффект приводит к развитию антидепрессивного действия [9]. В середине 80-х годов это мнение было подкреплено данными о том, что тразодон слабо воздействует на обратный захват серотонина, но является антагонистом 5НТ-рецепторов [13].
Наряду с данными о способности тразодона ингибировать обратный захват серотонина и блокировать 5НТ-рецепторы постепенно распространилось мнение о дозозависимости этих эффектов. В конце 70-х годов было показано, что использование невысоких доз тразодона ослабляет эффекты стимуляторов серотонинергической системы, а использование его высоких доз усиливает серотонининдуцированные двигательные феномены. В результате был сделан вывод, что при использовании в невысоких дозах тразодон проявляет свойства антагониста серотонинергической системы, а в высоких дозах (так же как m-CPP) обладает свойствами ее агониста [14]. Некоторые авторы акцентировали внимание, что при использовании высоких доз тразодона происходит одновременное ингибирование обратного захвата серотонина и 5НТ-рецепторов. В начале 90-х годов появились данные о том, что нефазодон ингибирует обратный захват серотонина и блокирует 5НТ-рецепторы, а его длительное применение сопровождается снижением плотности их кортикального пула [15].
В конце 80-х годов было установлено, что тразодон и m-CPP, в отличие от имипрамина и миансерина, обладают селективной серотонинергической активностью [16]. В этот период механизм действия тразодона стал объектом изучения и в СССР. Сотрудники Всесоюзного научного центра психического здоровья АМН СССР при сравнении нейрохимической активности тразодона и имипрамина установили, что серотонинергическое действие обоих антидепрессантов реализуется через различные механизмы, а при изучении механизма действия комбинаций тразодона и имипрамина, зимелидина (представитель группы СИОЗС) и имипрамина показали, что зимелидин и имипрамин конкурентно воздействуют на одни и те же звенья серотонинергической системы, тогда как тразодон и имипрамин — на различные ее звенья.
Вскоре после создания нефазодона в США в 1980 г. специалисты французской фармацевтической компании «Synthelabo» синтезировали соединение, получившее название литоксетин. Первые сообщения о нем появились в периодической печати во второй половине 80-х годов. Литоксетин разрабатывался как антидепрессант, ингибирующий обратный захват серотонина. Однако оказалось, что одновременно с этой способностью он блокирует серотониновые 5НТ3-рецепторы. Хотя в клинической практике литоксетин никогда не использовался, его можно считать прототипом антидепрессантов, одновременно блокирующих обратный захват серотонина и 5НТ3-рецепторы. В настоящее время применение таких средств считается перспективным направлением психофармакотерапии депрессии.
Первые попытки определения положения производных фенилпиперазина в классификации антидепрессантов (70—90-е годы XX века)
Поскольку тразодон не является трициклическим соединением, а механизм его действия не связан с ингибированием моноамикоксидазы (МАО), его нельзя было причислить к двум основным группам антидепрессантов, применявшихся в 70—80-е годы, — ТЦА и ингибиторы МАО (ИМАО). В тот период также не было весомого основания для выделения тразодона в группу селективных серотонинергических антидепрессантов, поскольку в течение 10 лет (с момента введения тразодона в практику и до момента начала использования первых СИОЗС зимелидина и индалпина) он был единственным их представителем, доступным для применения. Такое выделение произошло позднее.
При классификации антидепрессантов в 70—90-е годы тразодон и нефазодон обычно относились к группам антидепрессантов второго поколения или атипичных антидепрессантов. В эти группы объединялись средства разной химической структуры (но не ТЦА) и разного механизма действия (но не ИМАО). Некоторые исследователи выделяли нефазодон (вместе с венлафаксином) в группу антидепрессантов четвертого поколения, а тразодон — в группу антидепрессантов второго поколения [17]. Такое классификационное деление вряд ли имело практическое значение, а отражало лишь хронологию истории создания и введения в практику новых антидепрессантов.
Хотя в 80—90-е годы при характеристике строения молекул тразодона, этоперидона и нефазодона нередко указывалось, что они являются производными фенилпиперазина, их объединение в одну группу антидепрессантов на основании сходства химической структуры (подобно ТЦА) происходило казуистически редко. В доступной литературе обнаруживается лишь единственный источник, датированный 1994 г., в котором такое объединение было проведено [18]. Иногда на основании особенностей химического строения тразодон относился к группе бициклических антидепрессантов или объединялся с другими антидепрессантами в обширную и разнородную группу моно-, би-, тетра- и гетероциклических антидепрессантов.
Сразу после начала использования в клинической практике зимелидина и индалпина в 1982—1983 гг. тразодон был объединен с ними в группу СИОЗС [19]. Установление в конце 80-х годов способности нефазодона ингибировать обратный захват серотонина также позволило причислить его к группе СИОЗС [20]. Однако доказательства слабого влияния (по сравнению с СИОЗС, большинством ТЦА и венлафаксином) производных фенилпиперазина на обратный захват серотонина, полученные в 90-е годы, поставили под сомнение правомерность такого классификационного подхода.
Появление новой классификационной рубрики «блокаторы 5НТ2-рецепторов» и детализация данных о влиянии тразодона и нефазодона на этот тип серотониновых рецепторов (90-е годы XX века)
С начала 90-х годов исследователи все чаще стали объединять тразодон, нефазодон и другие фенилпиперазиновые антидепрессанты в одну группу на основании их способности ингибировать обратный захват серотонина и блокировать 5НТ2-рецепторы. Одними из первых такую точку зрения в 1990 г. высказали M. D’Amico и другие исследователи из фармацевтической компании «Bristol-Myers», изучавшие эффекты нефазодона. В дальнейшем такое классификационное выделение получило широкое признание [21, 22]. Поскольку отличительной от СИОЗС особенностью действия фенилпиперазиновых антидепрессантов считалась их способность блокировать 5НТ2-рецепторы, их стали обозначать как блокаторы 5НТ2-рецепторов. Данные, полученные в первой половине 90-х годов, свидетельствовали, что по силе аффинитета к этому типу 5НТ-рецепторов тразодон, нефазодон и этоперидон превосходят СИОЗС и большинство ТЦА, уступая только амитриптилину [18]. Классификационная рубрика «блокаторы 5НТ2-рецепторов» фактически подчеркивала наличие в спектре нейрохимической активности тразодона и нефазодона прямого рецепторного действия.
Выделению тразодона и нефазодона в группу блокаторов 5НТ2-рецепторов способствовало появление международной номенклатуры 5НТ-рецепторов. В 1986 г. коллектив западноевропейских и австралийских исследователей предложил их первую детальную классификацию. На основании результатов лигандных исследований были выделены 3 типа 5НТ-рецепторов: 5НТ1-, 5НТ2- и 5НТ3-рецепторы. Причем в это время уже было известно, что 5НТ1-рецепторы представлены несколькими подтипами — 5HT1A-, 5HT1B- и 5HT1С-рецепторами. В 1993—1994 гг. коллектив по изучению 5НТ-рецепторов, к которому присоединились исследователи из США, предложил их новую номенклатуру. На основании достижений молекулярной биологии (расшифровка структуры рецепторов и клонирование их генов) в ней выделялось уже 7 типов 5НТ-рецепторов: 5HT1- (в том числе 5HT1А-, 5HT1В-, 5HT1D-, 5HT1Е- и 5HT1F), 5HT2- (в том числе 5HT2А-, 5HT2В- и 5HT2С-), 5HT3-, 5HT4-, 5HT5-, 5HT6- и 5HT7-рецепторы.
Открытие различных подтипов 5НТ2-рецепторов позволило детализировать данные о влиянии на них тразодона и нефазодона. В первой половине 90-х годов было сообщено, что эти рецепторы являются антагонистами 5НТ2С-рецепторов [23, 24]. Специалисты швейцарской фармацевтической компании «Hoffmann-La Roche» [25] показали, что среди различных антидепрессантов наиболее высоким сродством (обычно антагонизмом) к 5НТ2С-рецепторам обладают тразодон, различные ТЦА, миансерин и флуоксетин. Во второй половине 90-х годов появились сообщения, что тразодон и нефазодон блокируют 5НТ2А-рецепторы [26] (хотя об этой их способности было известно и ранее в виде данных о влиянии на 5НТ-рецепторы, так как до 1993—1994 гг. 5НТ2А-рецепторы обозначались как 5НТ-рецепторы). Специалисты американского исследовательского университета Emori показали, что среди различных антидепрессантов наиболее сильный антагонизм к 5НТ2А-рецепторам проявляют нефазодон, тразодон и их метаболиты гидроксинефазодон и m-CPP (по этому показателю они уступают только амитриптилину).
Установление способности тразодона и нефазодона блокировать 5НТ2А- и 5НТ2С-рецепторы привело к появлению мнения, что такое нейрохимическое действие определяет выгодные отличия клинических эффектов производных фенилпиперазина от клинических эффектов СИОЗС. Популярность завоевала точка зрения, согласно которой эти отличия касаются профиля и тяжести побочных эффектов терапии, а именно редкости развития и слабой выраженности при применении блокаторов 5НТ2-рецепторов желудочно-кишечных расстройств, нарушений сексуальной функции, тревоги и бессонницы. Также указывалось, что блокада 5НТ2-рецепторов может вносить вклад в развитие антидепрессивного эффекта, поскольку в конце 90-х годов были получены данные о том, что использование тразодона приводит к повышению уровня внеклеточного серотонина не только за счет прямого ингибирования его обратного захвата, но и опосредованно — за счет блокады 5НТ2А- и 5НТ2С-рецепторов [27].
Изучение влияния блокаторов 5НТ2-рецепторов на 5НТ1А-рецепторы, создание любазодона и других экспериментальных средств (90-е годы XX века)
В первой половине 90-х годов появились данные о том, что тразодон, нефазодон, этоперидон и их метаболит m-CPP обладают сродством к 5НТ1А-рецепторам. Было показано, что среди различных антидепрессантов производные фенилпиперазина проявляют наибольшую активность по отношению к 5НТ1А-рецепторам [18]. Однако характер их аффинитета к 5НТ1А-рецепторам в этот период определен не был. Приводились данные, что нефазодон и m-CPP являются их агонистами или, напротив, что тразодон, нефазодон, этоперидон и m-CPP являются их антагонистами или частичными агонистами.
Во второй половине 90-х годов результаты ряда радиолигандных исследований [28] вновь показали, что тразодон, нефазодон и m-CPP обладают гораздо более высокой активностью в отношении 5НТ1А-рецепторов, чем многие другие антидепрессанты. Авторы этих исследований [28] установили, что m-CPP является агонистом 5НТ1А-рецепторов, но не смогли определить характер аффинитета к ним тразодона и нефазодона. Несмотря на это, они указали, что способность тразодона и нефазодона непосредственно воздействовать на соматодендритические 5НТ1А-рецепторы может играть важную роль в развитии антидепрессивного эффекта. Такая точка зрения была обоснована результатами исследований, свидетельствующими, что одновременное применение СИОЗС и частичных агонистов 5HT1A-рецепторов или антагонистов 5HT1A-рецепторов сокращает время наступления антидепрессивного действия [29] (по сравнению с использованием только СИОЗС) за счет более быстрого и гораздо большего повышения уровня внеклеточного серотонина [30, 31].
Внимание в 80—90-е годы было сосредоточено также на изучении нейрохимической активности m-CPP. Предполагалось, что она может играть роль в реализации клинических эффектов его «родительских» молекул — тразодона, этоперидона, нефазодона и мепипразола.
Уже в начале 80-х годов было известно, что m-CPP является антагонистом 5НТ2-рецепторов, а сила его аффинитета к ним сопоставима с силой аффинитета тразодона и миансерина [11]. Во второй половине 80-х годов были получены данные о том, что m-CPP блокирует 5HT2-рецепторы (в дальнейшем они стали обозначаться как 5НТ2А-рецепторы) и стимулирует 5-HT1С-рецепторы (в дальнейшем они стали обозначаться как 5НТ2С-рецепторы) [32]. В 1990 г. американские специалисты [33], обобщив результаты более ранних исследований, высказали мнение, что m-CPP является агонистом 5HT1C- (т.е. 5НТ2С-) и 5-HT1B-рецепторов и слабым антагонистом 5HT2-рецепторов (т.е. 5НТ2А-рецепторов). В 1994 г. исследователи, создавшие современную номенклатуру 5НТ-рецепторов, указывали, что m-CPP обладает агонистической активностью в отношении 5НТ2С-рецепторов. В дальнейшем данные о том, что m-CCP стимулирует 5HT2C-рецепторы и блокирует 5-HT2A-рецепторы, неоднократно подтверждались.
Особое положение в истории изучения нейрохимической активности m-CPP занимала оценка силы и характера его аффинитета к 5HT1A-рецепторам. Результаты исследований, проведенных в начале 90-х годов, показали, что сила сродства m-CPP к 5HT1A-рецепторам превышает силу сродства к ним тразодона и этоперидона. Предполагалось что m-CPP (так же, как тразодон и этоперидон) является их антагонистом или частичным агонистом [34]. Чуть позже появились данные о том, что m-CPP, подобно анксиолитику буспирону, стимулирует 5НТ1А-рецепторы, а сила этой активности у обоих соединений оценивалась как примерно сопоставимая [35].
Представление о том, что антидепрессивный эффект производных фенилпиперазина развивается благодаря их прямому влиянию на различные подтипы 5НТ-рецепторов, привело к тому, что в середине 90-х годов стали предприниматься попытки синтеза новых соединений этой химической группы. Исследователи из Института фармакологии Академии наук Польши синтезировали целый ряд «тразодоноподобных» соединений, оценили силу их активности в отношении 5НТ1А- и 5НТ2А-рецепторов и выделили среди них наиболее вероятных кандидатов в антидепрессанты. В этот же период специалисты японской фармацевтической компании «Yamanouchi» представили сообщение о антидепрессанте любазодоне. Его нейрохимическая активность заключалась в сильной способности ингибировать обратный захват серотонина и блокировать 5НТ2А-рецепторы и более слабой способности блокировать 5НТ2С-рецепторы. Однако в начале XXI века клинические испытания этого антидепрессанта были прекращены. В конце 90-х годов специалисты фармацевтических компаний «SmithKline Beecham» и «Roche Bioscience» создали ряд экспериментальных средств, которые блокировали 5НТ2С-рецепторы. В 1997 г. обе компании независимо друг от друга заявили о первенстве в синтезе селективных блокаторов 5НТ2С-рецепторов.
Формирование предпосылок для создания новых селективных серотонинергических антидепрессантов с рецепторной активностью и появление вилазодона (90-е годы XX века — 2011 г.)
Несмотря на активное изучение роли 5НТ-рецепторов в реализации антидепрессивного действия, с 1994 до 2011 г. в клиническую практику не было введено ни одного нового серотонинергического антидепрессанта с рецепторной активностью. Такой перерыв отчасти был связан с бурным развитием в течение нескольких десятилетий психофармакологии СИОЗС и стагнацией развития психофармакологии других групп антидепрессантов. Однако данные о возможности реализации антидепрессивного действия за счет прямого влияния на различные подтипы 5НТ-рецепторов привели к тому, что в конце XX — начале XXI века различные фармацевтические компании активизировали поиск новых соединений [36].
Следует заметить, что к этому времени некоторые специалисты стали придерживаться точки зрения о переоценке эффективности СИОЗС по сравнению с ТЦА [37—39], хотя признавали их гораздо лучшую переносимость и безопасность. Достойной альтернативой ТЦА благодаря высокой эффективности терапии они считали представителей группы атипичных антидепрессантов, особенно выделяя среди них блокаторы 5НТ2-рецепторов, бупропион и венлафаксин [37]. Одновременно блокаторы 5НТ2-рецепторов рассматривались в качестве альтернативы ТЦА из-за хорошей переносимости и высокой безопасности лечения [37], поскольку нейрохимические мишени их воздействия не ответственны за развитие тяжелых побочных эффектов и осложнений, которые возникают при приеме ТЦА.
Поиск новых серотонинергических антидепрессантов с прямой рецепторной активностью происходил примерно одновременно с распространением в фармакологии концепции множественности лигандов («Designed multiple ligands»), которая отчасти стимулировала исследователей к целенаправленному созданию серотонинергических антидепрессантов с более широким, чем у СИОЗС, спектром нейрохимической активности.
Во второй половине 90-х годов XX века специалисты немецкой фармацевтической компании «Merck KGaA» целенаправленно синтезировали соединение, которое впоследствии получило название вилазодон. Строение основной части его молекулы оказалось схожим со структурой молекул антидепрессантов тразодона и нефазодона и анксиолитиков буспирона и мепипразола, производимого этой же фармацевтической компанией. Интересно, что после завершения первой фазы клинических испытаний компания «Merck KGaA» передала право на дальнейшее изучение клинических эффектов вилазодона британской фармацевтической компании «GlaxoSmithKline», которая провела вторую фазу испытаний. Однако поскольку преимущество эффективности применения вилазодона перед эффективностью использования плацебо, по мнению специалистов «GlaxoSmithKline», оказалось неубедительным, право на изучение эффектов вилазодона было возвращено компании «Merck KGaA». Ее специалисты завершили клинические испытания, и в 2011 г. вилазодон был разрешен для лечения большого депрессивного расстройства в США.
Вилазодон создавался как средство, одновременно обладающее частичным агонизмом в отношении 5НТ1А-рецепторов и способностью ингибировать обратный захват серотонина. Замысел исследователей заключался в том, что частичный агонизм к соматодендритическим 5НТ1А-рецепторам будет препятствовать воздействию на них повышенного уровня внеклеточного серотонина. Предполагалось, что в результате такого взаимодействия нарушится механизм отрицательной обратной связи, при котором стимуляция серотонином соматодендритических 5НТ1А-рецепторов приведет к ослаблению его выброса в синаптическую щель. Ожидалось, что благодаря такому механизму терапия вилазодоном будет приводить к более быстрому наступлению более выраженного антидепрессивного эффекта, чем лечение СИОЗС [40]. Для обозначения особенностей нейрохимической активности вилазодона англоязычные исследователи стали использовать акроним SPARI (Serotonin Partial Agonist Reuptake Inhibitor). В настоящее время вилазодон является единственным представителем этой группы серотонинергических антидепрессантов.
Продолжение расширения группы селективных серотонинергических антидепрессантов с рецепторной активностью и создание вортиоксетина (2000—2013)
В 2000 г. специалисты американской фармацевтической компании «Eli Lilly» представили данные о соединении LY 367265, которое одновременно ингибировало обратный захват серотонина и блокировало 5НТ2А-рецепторы, причем эти эффекты проявлялись в большей степени, чем у нефазодона. Предполагалось, что LY 367265 будет обладать такой же силой антидепрессивной активности, как СИОЗС, но его применение не вызовет бессонницу и нарушение сексуальной функции. Хотя соединение LY 367265 так и не приобрело облика психофармакологического препарата, в дальнейшем исследователи компании «Eli Lilly» продолжили активные попытки создания антидепрессантов, одновременно блокирующих обратный захват серотонина и влияющих на различные 5НТ-рецепторы (5НТ1B-, 5НТ1D-, 5НТ2А-, 5НТ2B-).
В самом начале XXI века исследователи датской фармацевтической компании «Lundbeck» искали новые соединения, обладающие способностью одновременно блокировать обратный захват серотонина и воздействовать на 5НТ2С-рецепторы. Создание таких антидепрессантов оценивалось как перспективное направление в развитии психофармакологии [41]. Это мнение основывалось на уже известном факте, что многие антидепрессанты (некоторые ТЦА, миансерин, тразодон, нефазодон, флуоксетин и др.) являются сильными антагонистами 5НТ2С-рецепторов [25]. Оно подкреплялось экспериментальными данными о возможной связи между влиянием на 5НТ2С-рецепторы и развитием антидепрессивного действия [41]. Поскольку признавалось, что роль этих рецепторов в развитии антидепрессивного эффекта все-таки изучена мало [41], в 2004 г. специалисты компании «Lundbeck» провели новое исследование, результаты которого продемонстрировали связь между влиянием на 5НТ2С-рецепторы и развитием антидепрессивного действия [41]. Однако несмотря на активное изучение возможности создания новых молекул, одновременно блокирующих обратный захват серотонина и 5НТ2С-рецепторы, исследования компании «Lundbeck» не увенчались успехом.
Большего успеха специалисты «Lundbeck» достигли при целенаправленном поиске соединений, одновременно ингибирующих обратный захват серотонина, стимулирующих 5НТ1А-рецепторы и блокирующих 5НТ3-рецепторы. В результате скрининга различных молекул семейства арилпиперазинов было найдено соединение, обладающее наиболее оптимальным соотношением перечисленных свойств. Позже оно получило название вортиоксетин и было одобрено для применения в качестве антидепрессанта в 2013 г. Стоит отметить, что в XXI веке появились сообщения [42] о влиянии на 5НТ3-рецепторы нефазодона, однако эти данные нуждаются в подтверждении.
При создании вортиоксетина ожидалось, что его агонизм к 5НТ1А-рецепторам усилит серотонинергическую активность за счет десенситизации их соматодендритического пула и прямой стимуляции их постсинаптического пула [43], что приведет к быстрому развитию выраженного антидепрессивного эффекта. Предполагалось, что блокада постсинаптических 5НТ3-рецепторов ослабит тормозную активность ГАМКергических нейронов, что усилит высвобождение серотонина, норадреналина, дофамина и ацетилхолина [43] (такое взаимодействие между этими нейрохимическими системами к этому времени уже было описано), т. е. внесет вклад в развитие антидепрессивного и прокогнитивного действия. Рассчитывалось, что агонизм вортиоксетина к 5НТ1А-рецепторам (как у буспирона) позволит достичь развития анксиолитического действия, а антагонизм к 5НТ3-рецепторам (как у ондансетрона) ослабит желудочно-кишечные побочные эффекты, вызванные блокадой обратного захвата серотонина.
При проведении нейрохимических исследований было установлено, что, кроме влияния на 5НТ1А- и 5НТ3-рецепторы, вортиоксетин также является частичным агонистом 5НТ1В-рецепторов и антагонистом 5НТ7-рецепторов [43]. Предполагалось, что влияние на эти рецепторы внесет вклад в развитие антидепрессивного эффекта [43], поскольку уже были получены данные о том, что стимуляция пресинаптических 5НТ1В-рецепторов уменьшает обратный захват серотонина, а блокада постсинаптических 5НТ7-рецепторов приводит к усилению выброса серотонина за счет подавления активности ГАМКергической системы [44].
Результаты исследования, проведенного сотрудниками компании «Lundbeck» [43], показали, что концентрация внеклеточного серотонина при применении вортиоксетина увеличивается в гораздо большей степени, чем это происходит при использовании даже тех доз СИОЗС и ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина, которые в максимальной степени блокируют белок-переносчик серотонина. Эта находка, по мнению исследователей, подтвердила роль — 5НТ1А-, 5НТ1В-, 5НТ3- и 5НТ7-рецепторов в развитии антидепрессивного эффекта вортиоксетина и позволила охарактеризовать его понятием «мультимодальный серотонинергический антидепрессант».
Современные представления о профиле рецепторной активности тразодона и новый взгляд на положение блокаторов 5НТ2-рецепторов в современной номенклатуре антидепрессантов (2000—2017)
В XXI веке, несмотря на создание новых серотонинергических антидепрессантов, интерес к изучению механизма действия тразодона не угас. Отчасти это было связано с появлением его новых лекарственных форм пролонгированного действия. Результаты современных исследований не только подтвердили данные об особенностях нейрохимической активности тразодона, полученные в XX веке, но и позволили изучить ее более детально. Большинство исследований было посвящено оценке взаимодействия тразодона с 5НТ1А-рецепторами, что было связано с популярностью в это время гипотезы о роли этого подтипа 5НТ-рецепторов в реализации антидепрессивного эффекта.
В начале XXI века было установлено, что систематическое введение тразодона приводит к снижению плотности 5НТ1А-рецепторов в головном мозге [45]. В эксперименте было показано, что тразодон является агонистом 5НТ1А-рецепторов, а его метаболит m-CPP обладает частичной агонистической активностью [46]. Результаты этого исследования фактически поставили точку в вопросе о характере взаимодействия (агонизм, антагонизм, частичный агонизм) тразодона и m-CPP с 5НТ1А-рецепторами, ответ на который не был получен в XX веке. Одновременно было окончательно установлено, что активность тразодона в отношении 5НТ1А-рецепторов выше, чем в отношении белка — переносчика серотонина [46]. Таким образом, было подтверждено предположение, высказанное в XX веке, что развитие антидепрессивного действия тразодона в большей степени связано с влиянием на 5НТ-рецепторы, а не с ингибированием обратного захвата серотонина. Также было показано, что «внутренняя активность» тразодона в отношении 5НТ1А-рецепторов выше, чем аналогичная активность сходного с ним по химическому строению анксиолитика буспирона, развитие противотревожного эффекта которого объясняется исключительно влиянием на этот подтип рецепторов [46].
В настоящее время развитие антидепрессивного эффекта тразодона также связывается с его прямым влиянием на 5НТ2А- и 5НТ2С-рецепторы. В 2004 г. итальянские исследователи показали, что блокада тразодоном 5НТ2А-рецепторов (в дозах, которые непосредственно не влияют на обратный захват серотонина) снижает активность ГАМКергической системы в коре головного мозга, что, в свою очередь, приводит к повышению концентрации внеклеточного серотонина [47] и развитию антидепрессивного действия. В 2007 г. североамериканские исследователи [48] установили, что блокада постсинаптических 5НТ2С-рецепторов (через воздействие на промежуточные ГАМК-нейроны) стимулирует высвобождение дофамина и норадреналина в префронтальной коре, что приводит к развитию антидепрессивного и прокогнитивного эффектов. Результаты еще одного исследования, проведенного в 2012 г. в Канаде [49], показали, что применение тразодона способствует активации дофаминергических нейронов в вентральной области покрышки и норадреналинергических нейронов в голубом пятне благодаря блокаде 5НТ2А- и 5НТ2С-рецепторов. Перечисленные результаты стали подтверждением данных, полученных на стыке XX и XXI веков, которые свидетельствовали, что блокада 5НТ2С-рецепторов приводит к повышению уровня дофамина в различных областях головного мозга. Ведущие зарубежные психофармакологи, например М. Millan [50] и S. Stahl [51] и признали надежность перечисленных фактов.
В 2010 г. на основании обобщения данных литературы канадские [52] и венгерские [53] специалисты пришли к заключению, что сила аффинитета тразодона к различным звеньям серотонинергической системы убывает в ряду: 5НТ2А-рецепторы > 5НТ1А-рецепторы > белок — переносчик серотонина > 5НТ2С-рецепторы. Обсуждалась роль в развитии антидепрессивного эффекта тразодона способности его метаболита m-CPP влиять на различные подтипы 5НТ-рецепторов. Обобщение результатов экспериментальных исследований, представленное в 2009 г., показало, что сила аффинитета m-CPP к 5НТ-рецепторам убывает в ряд