Акнекутан что будет если выпить алкоголь
Акнекутан – интересные случаи в повседневной практике
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Ретиноиды – одна из немногих групп фармакологических препаратов, предназначенных почти исключительно для лечения заболеваний именно кожи, в т.ч. опухолевых, а также возрастных ее изменений, т.е. почти строго для дерматологической и косметологической практики. Даже топические кортикостероиды изначально в большинстве своем разрабатывались как препараты для системного применения при различных тяжелых заболеваниях и для неотложной помощи, и только потом они заняли свою нишу в дерматологии. Ретиноиды – представители как ароматических, так и неароматических соединений, являются как дериватами витамина А, так и веществами с другими химическими структурами, объединяет их итоговый механизм действия через RAR и RXR ретиноидные ядерные рецепторы различных изоформ [7, 9]. Именно поэтому на современном этапе их относят к семейству суперстероидов, а действие их оценивается не столько как собственно «витаминное», а, скорее, как гормоноподобное [3]. Производные витамина А выполняют много существенных и разнообразных функций в живых тканях организма. Они играют жизненно важную роль в поддержании зрения, в дифференцировке кератиноцитов, способствуют росту ткани кости, подавляют хемотаксис нейтрофилов, пролиферацию себоцитов и продукцию кожного сала, повышают онкоустойчивость клеток и приводят в движение гены, которые могут подавить опухоли.
Широко используются ретиноиды для профилактики старения кожи, в т.ч. в антивозрастной косметике. Производные витамина А участвуют в обновлении клеток кожи, их коммуникации и облегчают их нормальное функционирование, а с возрастом эти процессы угасают. Эффект антистарения при применении ретиноидов обусловлен в основном следующими механизмами:
– ускорением клеточных циклов в верхних слоях эпидермиса и продвижением «молодых» пластов эпителиальной ткани, которые делают цвет лица ярким и гладким;
– стимуляцией производства коллагена, которое способствует разглаживанию небольших морщинок на лице и выравниванию структуры кожи;
– сужением увеличенных пор, блокирующим действием на сальные железы и нормализацией себорегуляции;
– уменьшением уровня меланина, при гиперпигментациях, например, таких как мелазма;
– защитой кожи от действия вредных свободных радикалов благодаря антиокислительной активности [9, 11].
Ретиноиды принято классифицировать по поколениям, но за этим разграничением стоит не только время синтеза препаратов, но и их структура.
I поколение – неароматические ретиноиды: ретинол, третиноин, изотретиноин, алитретиноин.
II поколение – моноароматические ретиноиды: этритинат, ацитретин, мотретинид.
III поколение – полиароматические ретиноиды: тазаротен, бексаротен, адапален.
IV поколение – разрабатываемые молекулы: например, Seletinoid G – вещество хорошо профилактирующее как собственно старение кожи, так и ее фотостарение, лишенное при этом раздражающих свойств [11].
Системные препараты ретиноидов используют для лечения таких кожных болезней, как псориаз, различные акнеформные дерматозы, тилотическая экзема, лимфомы кожи, актинический кератоз, в меньшей степени – себорейный кератоз, ВИЧ-ассоциированная саркома Капоши, а также другие заболевания с поражениями фолликулярного аппарата и нарушениями кератинизации. В зависимости от конкретного препарата набор показаний отличается, и, тем не менее, при сочетании таких дерматозов у одного пациента отмечается положительное влияние выбранного деривата обычно на все ретиноидчувствительные заболевания в той или иной степени [8–10]. Несмотря на традиционно высокую эффективность системных ретиноидов, применение их в нашей стране ограничено. Причинами этого являются не только собственно противопоказания к такой терапии, но и крайне высокая стоимость курсового лечения, боязнь абсолютной тератогенности, ожидаемых нежелательных явлений и влияния на биохимический гомеостаз. В данной статье мы представляем наши наблюдения по использованию изотретиноина при сочетании тяжелых форм акне и других ретиноидчувствительных дерматозов, а также опыт его применения при акне в сочетании с метаболическими нарушениями.
Появление на нашем рынке препарата изотретиноина – Акнекутана* – по более доступной цене в сравнении с оригинальным препаратом увеличивает число потенциальных пациентов с тяжелыми формами акне, соглашающихся на терапию этим лекарственным средством [1, 2, 5]. И хотя большинство отказов от такого лечения больные связывают как раз не с ценой, а с боязнью нежелательных и побочных эффектов, на практике оказалось, что все-таки цена имеет ведущее значение, повышая комплаенс пациентов к терапии изотретиноином примерно на 25% и выше. Нами уже ранее упоминалось, что мы выделяем время больным для ознакомления с официальными сведениями, ценой и отзывами о препаратах в интернет-ресурсах. Делается это в т. ч. из-за того, что время приема в КВД одного пациента ограничено, а информация по препаратам довольно объемная; кроме того, такой подход в отношении школьников и студентов вовлекает в процесс лечения родителей, их финансовую поддержку и контроль за выполнением назначений врача. Как правило, после такого ознакомления на терапию соглашаются, по нашим последним подсчетам, только 20–25% пациентов (еще год назад их было 10–15%). На амбулаторном приеме в КВД преодоление проблемы несогласия на предложенный прием изотретиноина (по сути, «ретиноидофобии») всегда сильно осложняется лимитом времени на прием.
Несмотря на то, что широкий арсенал методик по преодолению несогласия доступен в литературе (так, К.Н. Монахов и Е.С. Светлова выделяют 5 психодерматологических моделей решения этой проблемы), все-таки модели эти применимы преимущественно в институтских клиниках и частной практике, внедрение их в практическое здравоохранение, к сожалению, ограничено значительными временными затратами. Наиболее эффективной и доступной является так называемая «поведенческая» модель преодоления несогласия, в которой делается акцент на средовые вознаграждения (самореализация, карьерный рост и т.д.), такая модель увеличивает в 2–2,5 раза число пациентов, согласившихся на терапию [6]. Опираясь на свою практику, для возраста 15–19 лет мы можем сформировать типичный усредненный портрет пациента в Москве, который с высокой долей вероятности согласится на лечение изотретиноином: с 65–75% вероятностью это будет юноша, страдающий тяжелой формой акне (III–IV степень тяжести), с проявлениями постакне, прошедший курс терапии различными противоугревыми препаратами, ученик 10–11 класса школы или студент 1–2 курса ВУЗа, преимущественно хорошо успевающий по всем предметам, социально адаптированный, без видимых девиаций в поведении, настроенный на карьеру и со стремлением к успеху и самореализации. Вероятно, что в других возрастных категориях, в частной практике или клиниках ВУЗов, в других географических зонах такой портрет не будет столь очевиден, но, все же, мы будем рады, если наше наблюдение будет полезно при решении проблемы несогласия на лечение изотретиноином у пациентов с тяжелыми формами акне.
За относительно короткий срок с момента появления на рынке препарата Акнекутан в нашей практике было несколько интересных случаев, когда у больных с тяжелыми формами акне были сопутствующие заболевания кожи или метаболические сдвиги по результатам лабораторного обследования.
Первый пациент, юноша 17 лет, которому мы назначили Акнекутан, состоял на диспансерном динамическом учете с диагнозом «псориаз волосистой части головы» на протяжении 6 лет на момент начала терапии, практически с непрерывным волнообразным течением заболевания. К этому времени пациент перепробовал различные лекарственные препараты, БАДы, диеты. С его слов, наиболее стойкий эффект давало медицинское голодание, но оно привело к астенизации и сложностям в общении с родителями. На акне пациент в этот период практически не обращал внимания, т.к. доминанта псориаза, с его точки зрения, была очевидной. В 10 классе в период неполной ремиссии пациент «вдруг» заметил проявления тяжелой формы акне и при очередном профилактическом обращении предъявил жалобы на сыпь. При осмотре на коже лица и в меньшей степени верхней части спины имели место обильная воспалительная папулопустулезная сыпь, множественные комедоны, узловые элементы общим количеством более 20.
Этому сложному в психологическом плане пациенту был предложен Акнекутан как препарат, который по своему фармакологическому действию мог привести к двойному положительному результату. К нашему удивлению, пациент достаточно легко согласился на терапию, более того, помог нам в убеждении не согласившихся при первой беседе родителей. Назначенная терапия была максимальной по дозе, как курсовой, так и суточной, курс лечения занял 5,5 мес. В период начала терапии у пациента было транзиторное повышение трансаминаз, но он отказался от предложенного нами снижения дозы, т.к. все остальные нежелательные эффекты (в частности, явления хейлита и ретиноидного дерматита) были минимальны и в его случае хорошо компенсировались космецевтикой. Явления псориаза начали уменьшаться к концу первого месяца терапии и полностью нивелировались к сроку 3,5 мес. от начала терапии. К 4-му мес. терапии практически были сведены к минимуму проявления акне, к окончанию терапии кожа приобрела матовый оттенок c постакне-элементами в виде единичных едва заметных рубчиков, которые нисколько не смущали пациента. Пациент остался доволен результатом терапии, но к моменту очередного профилактического осмотра, спустя 4 мес. после лечения, он отметил появление на фоне стресса (выпускные экзамены) единичных небольших не инфильтрированных розоватых пятен в волосистой части головы практически без шелушения, слаборазличимых на фоне здоровой кожи. Симптомы «псориатической триады» и «псориатической короны», выявляемые ранее, при контрольном осмотре не определялись.
Второй пациент, также юноша 17 лет, вместе с мамой пришел на очередной осмотр. Данный пациент состоит на диспансерном динамическом учете по поводу псориаза в течение 4 лет, но процесс носит у него наследственный, распространенный характер с типичными проявлениями в различных анатомических зонах и достаточно агрессивным течением. При этом степень тяжести заболевания акне у данного пациента была несколько ниже: поражено только лицо, воспалительные папулопустулезные элементы не так обильны, количество узловых элементов 11. Назначенная суммарная курсовая доза – максимальная по массе, однако суточную максимальную по массе дозу (48 мг) пациент не мог себе позволить материально, также не мог себе позволить хорошую космецевтику, что ухудшало субъективную переносимость препарата. Колебания биохимических показателей при ежемесячном контроле не было. Это привело к решению о снижении дозы до 32 мг и удлинению срока терапии до 7,5 мес. Ответ акне на терапию в данном случае был довольно быстрым: уже в течение 2-х мес. разрешились основные элементы, но, достигнув уровня разрешения узловато-кистозных элементов, положительная динамика без видимых причин замедлилась и вяло разрешалась к окончанию терапии, достигнув только в конце курса приемлемого для нас результата, хотя результат, приемлемый пациентом как очень хороший, достигнут в отношении акне уже через 3 мес. лечения. Несмотря на длительность терапии, достичь полной ремиссии со стороны псориаза не удалось, однако разрешение псориатических элементов достигло около 80% как по площади, так и по степени инфильтрации, что, по словам самого пациента, не достигалось другими методами терапии с самого начала заболевания. При очередной явке на диспансерное наблюдение через 3 мес. после окончания лечения отмечается стабильность достигнутых результатов по обоим заболеваниям. Через 6 мес. пациент отметил медленный прогресс псориатических высыпаний, но, почувствовав эффект от ретиноидов после терапии изотретиноином, настроен при очередном выраженном обострении псориаза пройти курс лечения ацитретином.
Третий пациент того же пола и возраста состоял на диспансерном учете с диагнозом «атопический дерматит», обострения заболевания у него были преимущественно в зимний период, не имели очевидной связи с продуктами питания или ингаляционными аллергенами. Высыпания были необильные с типичной локализацией, сухостью кожи, основным проявлением патологического процесса была и лихенификация и поражение кистей рук с сухостью, шелушением, гиперкератозом и трещинками. При этом, в общем, заболевание протекало нетяжело, находилось на фармакоконтроле методом интермиттирующей терапии с хорошим эффектом. Акне у пациента наблюдалось в течение 3-х лет, он постоянно проходил косметические чистки, использовал специализированную косметику и наружные препараты. Узловато-кистозных элементов на момент начала терапии не было, наблюдались воспалительные папулопустулезные элементы с вовлечением лица и верхней части туловища. Несмотря на отсутствие узловато-кистозных элементов, у пациента формировались постакне в виде мелких атрофических рубчиков и стойких точечных гиперпигментаций, кроме того, ни один из методов не дал искомого результата, и препарат изотретиноина был назначен по просьбе родителей пациента. На период лечения базовая терапия атопического дерматита не проводилась, и на фоне приема Акнекутана явления лихенификации в области локтевых сгибов и разгибательных поверхностей плеч и бедер, сухости и шелушения кистей в течение месяца разрешились почти полностью, несмотря на время года, когда у пациента обычно возникало обострение заболевания. Однако положительное влияние на течение атопического дерматита, достигнув максимума через месяц от начала приема изотретиноина, еще через месяц начало постепенно снижаться, и к 4,5 мес. от начала терапии у больного вновь появились заметные клинические признаки атопического дерматита в виде умеренной лихенификации локтевых сгибов. Эти высыпания имели менее выраженный характер и сменились сезонной ремиссией. Пациент переведен на Д-учет во взрослый кабинет, отследить отдаленные результаты не удалось, т.к. на прием он не являлся.
Четвертый случай: молодой мужчина, возраст 22 года, с раннего детства страдает изолированной кератодермией подошв Унны-Тоста. Получает специфическое лечение курсами 1–2 раза в год кератолитиками и Аевитом по 1 капсуле 2 раза/сут. по 30 дней 2 раза в год, без полного и стойкого эффекта, постоянный микологический контроль. Акне с 14-летнего возраста, степень тяжести II–III, курсы наружной терапии нерегулярные с нестойким и неполным эффектом, ссылается на занятость на учебе и работе, в связи с чем затруднено использование топических средств. Назначенная доза составила 32 мг/сут. на срок 9 мес. при массе пациента 74 кг. Явления акне купированы полностью на середине курса терапии, подошвенный гиперкератоз почти полностью разрешился к концу терапии, локальный гипергидроз снижен космецевтикой. Достигнутый результат пациентом оценен как отличный. Рецидива акне через 6 мес. после окончания терапии не наблюдали, отрицательная динамика клиники кератодермии была незначительной, в т.ч. и из-за рекомендованного активного постоянного контроля гипергидроза стоп. В настоящий момент пациент окончил ВУЗ и уехал в другой город. Отследить отдаленный эффект не удалось.
Еще один случай, на наш взгляд, представляющий интерес для практикующих врачей, демонстрирует собой возможность использования Акнекутана на фоне инсулинозависимого сахарного диабета 1-го типа (ИЗСД 1-го типа). Наш пациент: молодой человек 28 лет, использование инсулина на протяжении более 15 лет, акне у него можно отнести к III степени тяжести, предшествующее лечение включает большинство применяемых наружных препаратов и базисную космецевтику, периодически – двухнедельные курсы системных антибиотиков (доксициклина моногидрат, эритромицин, джозамицин). Эффект от лечения незначительный, при этом пациент неоднократно просил назначить ему изотретиноин, но ранее ему отказано из-за наличия инвалидизирующего заболевания. Оценив состояние метаболизма по проведенным анализам, мы пришли к выводу, что больной хорошо компенсирован, подобранные дозы инсулинов разного периода действия адекватны течению заболевания. С учетом метаболического влияния Акнекутана препарат назначен в суточной дозе 50% от максимальной. Ежемесячный биохимический контроль не выявил значимых колебаний. Пациент принимал препарат в течение 9,5 мес., в итоге наступило полное излечение. Аналогичный успешный случай лечения акне III степени тяжести Акнекутаном на фоне ИЗСД 1-го типа проведен в клинике EuroFemme (главный врач Г.Н. Макова) с сопоставимым подходом к дозированию и наблюдению.
Еще одно метаболическое нарушение – ожирение – мы диагностировали у девушки 14 лет (при росте 172 см вес 101 кг). Внешне подросток соответствовал 18–19-летнему возрасту, менструации с 9 лет, акне с 10 лет, III степень тяжести в течение года. К моменту нашего первичного осмотра перманентно и без эффекта проходила курсы наружного лечения, длительно родители отказывались от приема препаратов изотретиноина системно, но, видя безуспешность попыток и нарастающее депрессивное состояние дочери, согласились на курс Акнекутана. В этом случае отмечалась очень хорошая переносимость препарата. Надо заметить, что люди с выраженным слоем подкожно-жировой клетчатки, по нашим наблюдениям, лучше переносят препарат, положительный эффект иногда возникает у них чуть позже, но эффективность объективно и субъективно в конечном итоге лучше, чем у людей с астеническим телосложением. Акнекутан назначен в суточной дозе 80% от максимальной, курс терапии – 7 мес. с целью снижения среднемесячной стоимости лечения. К 4-му мес. лечения достигнут выраженный положительный клинический эффект, признаков депрессии не наблюдалось, больная начала терять массу, и к концу лечения вес снизился до 89 кг!
Мы можем констатировать, что девочка была акцентирована на своих проблемах с наличием акне, почти не выходила из дома и свое депрессивное состояние пыталась сгладить получением положительных эмоций от еды (эффект «заедания» депрессии). Получив положительный эффект от несложного для нее самой лечения, повысившего ее эмоциональный фон и самооценку, она увеличила количество активных прогулок, снизила потребление легкоусвояемых углеводов и начала терять в весе, поверив, что и эту проблему можно решить. Напомним, что одним из описываемых побочных эффектов ретиноидов являются именно депрессии, что отражено в инструкциях к препаратам, но на данном примере мы наглядно показываем обратный эффект, т.е. наличие депрессивных состояний у больных с акне и спровоцированных этим заболеванием не является противопоказанием для терапии изотретиноином. При грамотном информировании о сроках положительных изменений при лечении ретиноидами акнеиндуцированные депрессивные состояния часто не нуждаются в других видах фармакокоррекции.
Интересным может быть опыт назначения препарата при таких метаболических изменениях, как гиперхолестеринемия и гипербилирубинемия. Лечение 16–летней девушки нормостенического телосложения, уровень холестерина у которой в 1,5 раза превышал возрастную норму без видимой органической причины (весь период исследования он колебался на уровне 9,2–9,4 ммоль/л), Акнекутаном в суточной дозе 50% от максимальной не оказывало влияния на этот показатель. Гипербилирубинемия, особенно не превышающая 26 мкмоль/л (30% уровня от верхнего порога нормы), не такая уж редкая диагностическая находка при обследовании подростков в КВД, но собственно диагноз доброкачественной гипербилирубинемии с уровнем билирубина около 40–50 мкмоль/л мы наблюдали у двух больных с акне III и IV степени тяжести. Результаты наблюдения за уровнем билирубина на фоне терапии Акнекутаном можно признать парадоксальными – он снижается, причем заметно. Даже при нормальном изначальном уровне билирубина на фоне терапии он снижается на 2–3 пункта, а у упомянутых больных он опустился до нормальных значений к концу 5-го мес. терапии, родители подростков констатировали, что такого снижения им не удавалось достичь ранее проводимыми диетами и медикаментозными средствами. Механизм развития этого эффекта непонятен, т.к. при этом нередко выявленное снижение билирубина сопровождается повышением АЛТ, АСТ и ГГТП (чаще в пределах нормальных значений); такое разнонаправленное движение биохимических показателей печеночного профиля требует дальнейшего изучения. Этот эффект не выражен у оригинального препарата, и мы полагаем, что так влияет сочетание действующего вещества с матрицей LIDOSE, лежащей в основе технологии «твердого раствора» Акнекутана, повышающего его биодоступность.
В заключение хочется отметить, что для изотретиноина в общем и для Акнекутана в частности в той или иной степени характерно, как и для всех системных ретиноидов, положительное влияние на течение различных акнеформных дерматозов, дерматозов, сопровождающихся себорейным фоном, и дерматозов с гиперкератозами и пролиферативными дискератозами. Положительное влияние ожидаемо не только для перечисленных выше заболеваний, но и при хронических фолликулитах, ладонно-подошвенных кератодермиях, тилотических формах экземы. Системные ретиноиды – один из наиболее перспективных классов препаратов для дерматологии, развитие которого дает надежду на преодоление терапевтической резистентности многих хронически протекающих заболеваний кожи. Очень важно при этом, чтобы такое лечение хронических дерматозов было доступно широким слоям населения нашей страны, поэтому надо приветствовать появление высококачественных дженериков на нашем фармацевтическом рынке.
Акнекутан что будет если выпить алкоголь
Российский университет дружбы народов, Москва, 117198, Российская Федерация
Российский университет дружбы народов, Москва, 117198, Российская Федерация
Акнекутан в терапии акне: новая схема низких доз
Журнал: Клиническая дерматология и венерология. 2014;12(2): 84-90
Баткаев Э. А., Молодова Ю. С. Акнекутан в терапии акне: новая схема низких доз. Клиническая дерматология и венерология. 2014;12(2):84-90.
Batkaev A, Molodova Iu S. Using Aknekutan in acne therapy: a new low-dose scheme. Klinicheskaya Dermatologiya i Venerologiya. 2014;12(2):84-90.
Российский университет дружбы народов, Москва, 117198, Российская Федерация
Российский университет дружбы народов, Москва, 117198, Российская Федерация
Российский университет дружбы народов, Москва, 117198, Российская Федерация
Несмотря на то что существует множество работ, посвященных лечению акне, а в аресенале врачей-дерматологов имеется широкий спектр лекарственных препаратов, активных в отношении акне, проблема лечения данного дерматоза остается актуальной.
По данным литературы, основные сложности при лечении пациентов с угревой болезнью врачи испытывают при оценке тяжести заболевания и выборе метода терапии в каждом конкретном случае. Также усложняют лечение определенные психологические проблемы у пациентов, такие как отсутствие веры в выздоровление, недоверие к врачу, нарушение самооценки. Таким образом, лечение пациентов с акне является трудноразрешимой задачей медицины [9, 15, 21].
Современные подходы к лечению акне включают назначение различных системных и наружных препаратов, влияющих на хорошо изученные к настоящему времени звенья патогенеза: гиперплазию и гиперсекрецию кожного сала, фолликулярный гиперкератоз, размножение Propionibacterium acnes и других микроорганизмов, воспаление в дерме. Выбор методов лечения угревой болезни должен основываться на адекватной клинической оценке степени тяжести угревой болезни, а также типа высыпаний на коже. Следует всегда учитывать состояние эндокринного фона и сопутствующие заболевания [4, 5, 17].
Эпидемиология
Однако в последнее время все чаще встречаются случаи дебюта акне в возрасте старше 25 лет, преимущественно у женщин, страдающих гормональными заболеваниями половой сферы с выраженными проявлениями гиперандрогении [2, 3, 6, 18].
Наличие акне даже в легкой форме на протяжении нескольких лет нередко приводит к образованию вторичных изменений кожи (дисхромий, рубцов, кист), вызывая психологические проблемы у больных. Локализация высыпаний на лице практически у всех пациентов вызывает психоэмоциональные нарушения, преимущественно дисморфофобии и дисморфомании [7, 19].
Многие авторы отмечают, что возникновение вторичных изменений кожи (постакне) обусловлено не тяжестью течения угрей, а длительностью заболевания, что диктует необходимость раннего начала рациональной терапии с дифференциальным подходом к стадии заболевания [11, 13].
Этиология и патогенез
Патогенез акне является мультифакторным. На сегодняшний день выделяют четыре ведущих этиологических фактора: фолликулярный гиперкератоз, увеличение количества P. acnes, изменение продукции кожного сала и воспаление [8].
Для сальных желез характерен голокриновый тип секреции. Их основной функцией является продукция кожного сала в результате полной дезинтеграции железистых клеток.
P. acnes являются анаэробными резидентными представителями микрофлоры кожи человека, способными проявлять свои патогенные свойства только в определенных условиях. P. acnes участвуют в развитии воспаления в очаге заболевания, способствуя освобождению хемотаксических факторов и цитокинов, а также превращению триглицеридов кожного сала в свободные жирные кислоты.
Бактерии P. acnes, которые несут на своей поверхности лиганды Toll-подобных рецепторов (TLR), играют важную роль в патогенезе акне. Известно, что бактерии окружены макрофагами, экспрессирующими на своей поверхности TLR2. Активация не только макрофагов в сальных фолликулах, но и моноцитов крови показала, что P. acnes стимулируют продукцию интерлейкинов (ИЛ) 8 и 12.
Важное значение имеет не только повышение уровня андрогенов, но и повышенная чувствительность клеток-мишеней, в частности клеток сальной железы, к андрогенам, циркулирующим в крови.
Повышенная продукция сала является, по-видимому, основной причиной акне. В этом случае не все липиды производятся с одинаковой скоростью, что приводит к нарушению баланса полярных и нейтральных липидов. В свою очередь, липиды играют значительную роль в трансдукции внутриклеточных сигналов и регуляции различных сигнальных путей. Так, липиды сальных желез стимулируют продукцию себоцитами как провоспалительных, так и противовоспалительных цитокинов за счет активации ядерных факторов транскрипции.
В патогенезе акне важная роль отводится дефициту цинка, который регистрируется у 80% больных. Цинк снижает активность 5α-редуктазы, что способствует нормализации соотношения гормонов и ведет к уменьшению салоотделения. На фоне дефицита цинка возрастает темп экскреции кожного сала, а тяжесть течения болезни коррелирует со степенью снижения содержания цинка в организме больного. Большую роль в развитии акне или обострении процесса играют пищевые факторы, в первую очередь молочные продукты. Молочные продукты содержат стероидные гормоны, а также около 60 других ростовых факторов. Из них наиболее однозначно показана связь с акне инсулиноподобного ростового фактора (IGF-1). Коровье молоко вызывает повышение сахара в крови и, соответственно, инсулина и IGF-1. Показано, что повышение IGF-1 ведет к повышению 5α-дигидротестостерона в крови. Уровень IGF-1 в крови коррелирует с активностью заболевания у подростков.
В развитии акне можно выделить две фазы.
Роль гормонов стресса в патогенезе акне подтверждается многочисленными данными об ухудшении течения болезни во время экзаменационных сессий у студентов. Снижение уровня стресса достигается с помощью адекватной физической нагрузки, специализированной терапии.
Инфицирование сально-волосяных луковиц чаще всего вызывают грамположительные анаэробные дифтериноподобные бактерии, которые производят пропионовую кислоту из кожного сала. Эти бактерии были названы Proprionbacterium Cornybacterium acnes. Стафилококк занимает 2-е место по частоте встречаемости и, обладая коагулирующим свойством, приводит впоследствии к формированию рубцовых изменений на коже. С наличием инфекции связана миграция в сальную железу клеток иммунной системы, которые продуцируют ряд цитокинов. Среди них ИЛ-1а вызывает гиперкератинизацию волосяной воронки, что показано в исследованиях in vivo и in vitro. Несомненно, что гиперкератинизации способствует гипоксия внутри фолликула, нарушающая десквамацию кератиноцитов. Тот же ИЛ-1а вызывает пролиферацию кератиноцитов, выстилающих сальную железу.
В настоящий момент нет единого мнения, в чем состоят различия в патогенезе открытых и закрытых угрей. Есть данные, показывающие генетическую предрасположенность к черным угрям людей с мутацией в гене FGFR2 [19, 21]. При этой мутации также наблюдается повышенная продукция ИЛ-1а.
Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая регуляция считается ответственной за нейроэндокринный ответ себоцитов на стресс. Наличие кортикотропин-релизинг-гормона (КРГ), а также белка, с ним связывающегося, и рецептора к нему показано как in vivo, так и на клетках линии себоцитов SZ95. КРГ влияет на пролиферацию себоцитов, на баланс различных липидов. Тестостерон подавляет экспрессию рецептора КРГ. Уровень КРГ достоверно повышен в коже, подверженной акне, по сравнению с другими участками кожи.
Cистема проопиомеланокортина также вовлечена в функционирование сальных желез. Альфа-меланоцит-стимулирующий гормон (α-МСГ) активизирует как дифференцировку, так и липогенез. Себоциты человека экспрессируют два рецептора к этому фактору: 1-го и 5-го типов, причем рецептор 5-го типа является маркером дифференцировки и липогенеза себоцитов. Исследования последних лет показали, что β-эндорфин подавляет пролиферацию себоцитов и стимулирует липогенез.
Рецептор 1-го типа к гистамину также обнаружен на клетках линии SZ95 и в клетках волосяных фолликулов. Показано, что антагонисты гистамина снижают уровень сквалена в себоцитах и могут напрямую модулировать функцию жировых клеток.
Недавно появились данные о ключевой роли в патогенезе акне транскрипционного фактора FoxO1. Этот транскрипционный фактор является мишенью действия ретиноидов.
Дефицит FoxO1 приводит к усилению сигнала ростовых факторов с активацией фосфоинозитол-3-киназы и Akt-киназы в процессе ответа на гормоны, а также увеличение ответа на инсулин/IGF-1, что связано с потреблением инсулиногенной пищи (молока, молочных продуктов, высокогликемичных продуктов).
Дефицит FoxO1 усиливает трансактивацию андрогенных рецепторов и модулирует активность ядерных факторов и ключевых генов, вовлеченных в пролиферацию кератиноцитов сально-волосяного фолликула, липогенез себоцитов и экспрессию перифолликулярных воспалительных цитокинов.
Имеющиеся данные о генетической предрасположенности (мутации в гене FGFR2, дефицит FoxO1), а также корреляция тяжести заболевания с инсулиногенной пищей показывает, что первичной причиной акне является повышенная секреция кожного сала, приводящая к закупорке фолликула. Присоединение инфекции является вторичным событием, хотя именно инфекционная стадия приводит к гиперкератозу и формированию патологических элементов.
История развития ретиноидов
Среди современных методов терапии акне системное лечение препаратами с ретиноидами занимает лидирующее положение.
Ретиноиды как группа лекарственных препаратов появились сравнительно недавно, около 40 лет назад.
Внутри самой группы ретиноидов наблюдается существенная гетерогенность как по свойствам, так и по результатам клинического использования.
Ретиноиды участвуют в регуляции транскрипции генов путем активации рецепторов, расположенных в ядре. Ретиноиды (лиганды) связываются с факторами транскрипции (рецепторы ядра), а затем образовавшийся комплекс «лиганд-рецептор» присоединяется к участку промоции соответствующего гена, в результате чего синтезируются вещества, обусловливающие фармакологическое действие (как лечебное, так и побочное).
Ретиноиды способствуют нормализации терминальной дифференцировки клеток, тормозят гиперпролиферацию эпителия выводных протоков сальных желез, образование детрита и облегчают его эвакуацию. За счет этого снижается выработка и нормализуется состав кожного сала, облегчается его выделение.
Кроме того, эти препараты оказывают противовоспалительное и иммунотропное действие в гнойном очаге путем ингибирования медиатора воспаления лейкотриена В4.
Таким образом, при наружном и системном применении ретиноиды оказывают антикомедогенное, себостатическое, противовоспалительное, керато- и иммуномодулирующее действие, активируют процессы регенерации в коже, стимулируют синтез коллагена, увеличивают продукцию мукополисахаридов и гликозаминогликанов.
Изучение механизма действия 14 синтетических аналогов витамина А позволило выявить, что биологическим эффектом обладают ретиналь, ретинол, ретиноевая кислота и их производные. Эти соединения модифицируют пролиферацию, дифференцировку и функциональную активность клеток мезенхимального и эктодермального происхождения.
С 1968 г. синтезировано более 1500 ретиноидов, изучена их способность вызывать биологические ответы в организме животных и человека, однако только несколько десятков из них используется сегодня в мировой лечебной практике.
Третиноин является естественным метаболитом ретинола. При приеме внутрь подавляет дифференцировку и рост клона измененных клеток крови, включая миелолейкозные клетки человека. В 1969 г. A. Kligman сообщил, что третиноин эффективен при акне, и впервые попытался объяснить его механизм действия. При местном применении 0,1% третиноин усиливает пролиферацию клеток в сосочковом слое кожи, снижает адгезию клеток, участвующих в образовании акне, способствует выравниванию поверхности кожи без признаков воспаления. Антикератотическое действие ретиноидов обусловлено уменьшением сцепления роговых клеток, что объясняется изменением состава межклеточного вещества. Ежедневное использование 0,05% крема третиноина для коррекции фотоповреждения довольно быстро приводит к уменьшению глубины морщин, коррелирующему с появлением в эпидермисе мукополисахаридов, однако быстрое первоначальное улучшение носит временный характер.
В начале 80-х годов прошлого столетия в литературе стали появляться сведения о наличии у производного цисретиноевой кислоты (Ro-4-3780) ярко выраженных регуляторных свойств по отношению к сальным железам животных и человека.
Спустя несколько лет этот препарат был введен в клиническую практику под международным названием изотретиноин (13-цис-изомер ретиноевой кислоты). Изучению уникальных свойств препарата, применяемого как местно, так и системно, было посвящено значительное количество работ во всем мире.
Установлено, что изотретиноин, взаимодействуя с ядерными рецепторами, в большей мере, чем другие ретиноиды, влияет на процессы дифференцировки клеток сальных желез, что приводит к выраженному уменьшению их размеров, подавлению активности и резкому снижению показателей экскреции кожного сала. В зависимости от длительности применения препарата развивается его себостатическое действие. Дополнительно изотретиноин оказывает умеренное иммуномодулирующее действие и обладает противовоспалительными свойствами.
Согласно инструкции по применению изотретиноин показан при наличии тяжелых форм акне, а также акне, резистентных к другим видам лечения.
Материал и методы
Критериями включения в исследование были следующие: возраст пациентов (мужчины и женщины) от 18 до 38 лет; папулопустулезная форма акне легкой, средней и тяжелой степени тяжести; продолжительность заболевания от 4 до 15 лет; неэффективность ранее применяемых методов терапии; способность выполнять требования исследования и предоставление письменного информированного согласия пациента.
Критерии исключения: возраст больных до 17 лет; комедональная форма акне; нарушение функции печени; положительный тест на беременность, а также женщины, планирующие беременность в период приема препарата Акнекутан; тяжелые соматические заболевания и наличие психических расстройств.
Под нашим наблюдением находились 70 пациентов с папулопустулезной формой акне различной степени тяжести. Распределение по клиническим формам, оценка степени тяжести дерматоза проводились по рекомендациям Американской академии дерматологии (2000 г.). При папулопустулезной форме акне степень тяжести соответствовала количеству воспалительных элементов:
Пациенты 1-й и 2-й групп получали Акнекутан в виде монотерапии по 0,16-0,32 мг на 1 кг массы тела, а пациенты 3-й группы первые 7-10 дней принимали антибиотики-макролиды с последующим назначением, после уменьшения острого воспалительного процесса, изотретиноина в дозе 0,32 мг на 1 кг массы тела.
У всех пациентов до лечения, а затем ежемесячно, исследовали биохимические показатели крови (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, триглицериды, холестерин, щелочная фосфатаза, глюкоза, креатинин), проводили измерение секреции кожного сала на приборе Multiscope Monitor Center (Германия). По показаниям женщинам проводили гормональное исследование с целью исключения гиперандрогении. На каждого пациента составлялась индивидуальная карта, от всех было получено информированное согласие на проводимую терапию, а женщинам проведен тест на беременность и дано предупреждение о возможном тератогенном действии препарата.
Эффективность лечения оценивалась по относительному количеству выздоровевших больных, а также по периоду стойкой ремиссии заболевания после проведенного лечения. Период наблюдения за пациентами после проведенной терапии Акнекутаном составил 36 мес.
Оценка результатов лечения проводилась по следующим критериям:
Результаты исследования
В 1-й группе (n=20) клиническое выздоровление было достигнуто у всех пациентов (100%). На фоне проводимой терапии пациенты отметили регресс проявлений акне уже на 1-м месяце приема изотретиноина. Продолжительность лечения составила в среднем 4 мес. Все пациенты отметили хорошую переносимость проводимой терапии и стойкую ремиссию в течение 36 мес.
В 3-й группе (n=3) клиническое выздоровление наступило у 1 (33%) человека; у 1 (33%) больного отмечалось значительное улучшение, и эффект от терапии у 1 (33%) больного был оценен как улучшение. Все пациенты получали изотретиноин в дозе 0,32 мг на 1 кг массы тела в день в течение 6 мес. Все отметили хорошую переносимость препарата. Двое из троих пациентов через год обратились снова, однако высыпания соответствовали легкой степени тяжести заболевания.
Одной из задач настоящей работы являлся анализ побочных эффектов от приема системного ретиноида. Переносимость низких доз Акнекутана была хорошей. Явления ретиноидного дерматита носили значительно менее выраженный характер по сравнению с лечением по стандартным схемам применения. У всех пациентов на 2-3-й день терапии развились симптомы ретиноидного дерматита (особенно беспокоили явления хейлита, сухость и шелушение кожи лица), примерно у половины пациентов в течении 1-3-го месяцев терапии отмечалась умеренная сухость кожи кистей.
Выводы
Таким образом, полученные данные продемонстрировали эффективность применения низких доз изотретиноина для лечения легкой и среднетяжелых форм акне. У больных тяжелой формой акне применение низких доз Акнекутана было менее эффективным и сопряженным с риском рецидива заболевания, что подтверждает необходимость использования в данном случае стандартных суточных доз препарата, с достижением рекомендованной курсовой дозы изотретиноина 100-120 мг на 1 кг массы тела.
Отмечено уменьшение побочных эффектов при использовании низких доз изотретиноина.
Использование низких доз изотретиноина на примере Акнекутана для лечения больных легкой и среднетяжелой формами акне дает возможность повысить эффективность и сократить сроки лечения, упростить методику лечения, уменьшить медикаментозную и экономическую нагрузку на больных.