Актерма для чего применяют
Актемра (400мг/20мл)
Инструкция
Торговое название
Международное непатентованное название
Лекарственная форма
Концентрат для приготовления инфузионного раствора 80 мг/4 мл, 200 мг/10мл, 400 мг/20 мл
Состав
Один флакон содержит
активное вещество – тоцилизумаб 80 мг, 200 мг, 400 мг
вспомогательные вещества: сахароза, полисорбат 80, динатрия фосфата додекагидрат, натрия дигидрофосфата дигидрат, вода для инъекций
Описание
Прозрачная или опалесцирующая жидкость от бесцветного до светло-желтого цвета
Фармакотерапевтическая группа
Иммунодепрессанты. Ингибиторы интерлейкина. Тоцилизумаб.
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Фармакокинетические параметры тоцилизумаба оценивались с использованием популяционного фармакокинетического анализа данных 1793 больных ревматоидным артритом, получавших инфузию тоцилизумаба (в дозе 4 мг/кг или 8 мг/кг) в течение 1 часа каждые 4 недели на протяжении 24 недель.
Для тоцилизумаба при применении в дозе 8 мг/кг каждые 4 недели характерны следующие средние расчетные показатели (± стандартное отклонение): AUC (площадь под кривой) в равновесном состоянии – 35 000±15 500 мкг × ч/мл, Cmin (минимальная концентрация) и Cmax (максимальная концентрация) – 9,74±10,5 мкг/мл и 183±85,6 мкг/мл, соответственно. Коэффициенты кумуляции для AUC и Cmaх низки: 1,22 и 1,06, соответственно. Коэффициент кумуляции был выше для Cmin (2,35), что ожидалось из-за нелинейного клиренса при низких концентрациях. Равновесное состояние было достигнуто после первого введения и через 8 и 20 недель для Cmax, AUC и Cmin, соответственно. Показатели AUC, Cmin и Cmax возрастают при увеличении массы тела. При массе тела ≥100 кг расчетная средняя (± стандартное отклонение) AUC в равновесном состоянии составила 55 500 ± 14 100 мкг×ч/мл, Cmin и Cmax 19,0 ± 12,0 мкг/мл и 269 ± 57 мкг/мл, что выше средних значений экспозиции в популяции пациентов (AUC =35 000±15 500 мкг × ч/мл, Cmin = 9,74±10,5 мкг/мл и Cmax =183±85,6 мкг/мл). Кривая зависимости ответа от дозы становится более плоской при повышении воздействия, т.е. при каждом инкрементальном увеличении концентрации тоцилизумаба, увеличение ответа возрастает в меньшей степени, поэтому у пациентов, получавших более 800 мг тоцилизумаба, не наблюдалось клинически значимого роста эффективности. Поэтому не рекомендуется увеличивать дозу препарата выше 800 мг на одну инфузию.
У пациентов с ревматоидным артритом Vd (объем распределения) в центральной камере составляет 3,5 л, в периферической камере – 2,9 л, а Vd в равновесном состоянии составляет 6,4 л.
Выведение Общий клиренс тоцилизумаба зависит от концентрации и представляет собой сумму значений линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс по расчетам популяционного фармакокинетического анализа составил 12,5 мл/час. Нелинейный клиренс зависит от концентрации и играет важную роль при низких концентрациях тоцилизумаба. При высоких концентрациях тоцилизумаба, когда механизмы нелинейного клиренса насыщаются, линейный клиренс имеет большее значение.
Период полувыведения тоцилизумаба (Т1/2) у пациентов с ревматоидным артритом зависит от концентрации: 11 дней для дозы 4 мг/кг и 13 дней для дозы 8 мг/кг при в/в введении 1 раз в 4 недели.
Фармакокинетические параметры тоцилизумаба не меняются с течением времени. Более, чем дозозависимое увеличение AUC (площадь по кривой) и Cmin (минимальная концентрация препарата), отмечается для доз 4 и 8 мг/кг каждые четыре недели. Cmax (максимальная концентрация препарата) увеличивается прямо пропорционально увеличению дозы. В равновесном состоянии расчетные AUC и Cmin были в 2,7 и 6,5 раз выше при дозе 8 мг/кг по сравнению с дозой 4 мг/кг соответственно.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Специальных исследований не проводилось.
Специальных исследований не проводилось. Большинство пациентов в популяционном фармакокинетическом анализе имели нормальную функцию почек или нарушения легкой степени (клиренс креатинина 50 – 80 мл/мин). Почечная недостаточность легкой степени не оказывала влияния на фармакокинетику тоцилизумаба.
Другие группы больных
Не требуется коррекции дозы у больных различного возраста, пола или расы.
Системный ювенильный идиопатический артрит (сЮИА)
Фармакокинетика тоцилизумаба определялась с помощью популяционного фармакокинетического анализа базы данных, включающей в себя 75 пациентов с сЮИА, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг (пациенты с массой тела ≥ 30 кг) или 12 мг/кг (пациенты с массой тела 5 ВГН)
Прекратить введение препарата Актемра
Низкое абсолютное число нейтрофилов (ANC)
Пациентам, ранее не получавшим препарат Актемра, не рекомендуется начинать терапию при абсолютном числе нейтрофилов менее 2х109/л.
Приостановить введение препарата Актемра.
Когда ANC превысит 1 x 109/л, возобновить введение препарата Актемра в дозе 4 мг/кг и повышать до 8 мг/кг массы тела в соответствии с клиническим ответом
ANC 100 x 109/л, возобновить введение препарата Актемра в дозе 4 мг/кг и повышать дозу до 8 мг/кг массы тела, в соответствии с клиническим ответом
6,2 ммоль/л (240 мг/дл) наблюдалось приблизительно у 24% пациентов, а стойкое повышение показателя ЛПНП ≥ 4,1 ммоль/л (160 мг/дл) – у 15% пациентов.
У большинства пациентов индекс атерогенности не повышался, а повышение уровня общего холестерина эффективно корректировалось гиполипидемическими препаратами.
Ранний ревматоидный артрит
В исследовании WA19926 проводилась оценка 1162 пациентов с ранним РА умеренной и тяжелой степени, не получавших ранее терапию метотрексатом и другими биологическими препаратами. Общий профиль безопасности, наблюдавшийся в группе пациентов, получавших тоцилизумаб, совпадал с ранее известным профилем безопасности препарата.
Монотерапия рематоидного артрита: тоцилизумаб и адалимумаб
Ювенильный идиопатический полиартрит
Безопасность тоцилизумаба изучалась у 188 пациентов детского возраста (2-17 лет) с ювенильным идиопатическим полиартритом. Общий показатель воздействия препарата во всей популяции составил 184,4 пациенто-лет. В целом, типы нежелательных реакций у пациентов с ювенильным идиопатическим полиартритом совпадали с типами реакций, наблюдаемых у пациентов с РА и сЮИА.
Частота возникновения инфекций во всей популяции пациентов, получавшей тоцилизумаб, составил 163,7 случаев на 100 пациенто-лет. К наиболее распространенным нежелательным явлениям относились назофарингит и инфекции верхних дыхательных путей. Частота возникновения серьезных инфекций была количественно выше у пациентов с массой тела менее 30 кг, получавших тоцилизумаб в дозе 10 мг/кг (12,2 случаев на 100 пациенто-лет), по сравнению с пациентами с массой тела от 30 кг и более, получавших препарат в дозе 8 мг/кг (4,0 случая на 100 пациенто-лет). Распространенность инфекций, приводящих к необходимости прерывания терапии, также была количественно выше у пациентов с массой тела менее 30 кг, получавших тоцилизумаб в дозе 10 мг/кг (21,4%) по сравнению с пациентами с массой тела от 30 кг и более, получавших препарат в дозе 8 мг/кг (7,6%).
У пациентов с ювенильным идиопатическим полиартритом инфузионные реакции определяются как все явления, имеющие место во время инфузии или в течение 24 часов после нее. Во всей популяции пациентов, получавших тоцилизумаб, у 11 (5.9%) пациентов реакции возникли во время инфузии, а у 38 (20,3%) пациентов – в течение 24 часов после внутривенной инфузии. К наиболее распространенным реакциям, имевшим место во время инфузии, относились головная боль, тошнота и пониженное артериальное давление; самыми распространенными реакциями, возникшими в течение 24 часов после инфузии, были головокружение и пониженное артериальное давление. В целом, реакции, наблюдавшиеся во время инфузии и в течение 24 часов после нее, совпадали с реакциями, имевшими место у пациентов с РА и сЮИА. Не сообщалось о случаях клинически значимых реакций гиперчувствительности, связанных с использованием тоцилизумаба и потребовавших прекращения терапии.
У одного пациента с массой тела менее 30 кг, получавшего препарат в дозе 10 мг/кг, были обнаружены антитела к тоцилизумабу без сопутствующих реакций гиперчувствительности. Впоследствии, это пациент прекратил участие в исследовании.
Снижение количества нейтрофилов
При мониторинге лабораторных показателей снижение АЧН менее 1х109/л наблюдалось у 3,7%.
Снижение количества тромбоцитов
При мониторинге лабораторных показателей снижение количества тромбоцитов менее 50х109/л наблюдалось у 1% пациентов. Данные изменения не сопровождались развитием эпизодов кровотечения.
Повышение активности «печеночных» трансаминаз
При мониторинге лабораторных показателей повышение активности АЛТ или АСТ (более чем в 3 раза превышающее ВГН) имело место у 3,7% и менее, чем у 1% пациентов соответственно.
Изменения показателей липидного обмена
При мониторинге лабораторных показателей повышение уровня общего холестерина в 1,5 – 2 раза выше ВГН наблюдалось у одного пациента (0,5%) и повышение показателей ЛПНП в 1,5-2 раза выше ВГН – у 1 пациента (0,5%).
Системный ювенильный идиопатический артрит
Безопасность тоцилизумаба исследовалась у 112 пациентов детского возраста (от 2 до 17 лет) с сЮИА. Во время 12-недельного двойного слепого плацебо- контролируемого клинического исследования 75 пациентов получали терапию тоцилизумабом (8 или 12 мг/кг в зависимости от массы тела). Через 12 недель или после прекращения участия в двойной слепой фазе исследования по причине ухудшения течения заболевания, пациенты получали терапию в ходе наблюдательной фазы исследования.
В целом, нежелательные реакции у пациентов с сЮИА совпадали с реакциями, наблюдавшимися у пациентов с РА. По сравнению с взрослыми у детей чаще встречались назофарингит, снижение количества нейтрофилов, повышение активности «печеночных» трансаминаз и диарея; повышение уровня холестерина встречалось реже.
В 12-недельном контролируемом периоде исследования частота всех инфекций в группе пациентов, получавших терапию тоцилизумабом, составила 344.7 случаев на 100 пациенто-лет в сравнении с 287 случаями на 100 пациенто-лет в группе пациентов, получавших плацебо. В наблюдательном периоде исследования (часть II) общая частота инфекций оставалась на уровне 306.6 случаев на 100 пациенто-лет.
В 12-недельном контролируемом периоде исследования частота серьезных инфекций в группе пациентов, получавших тоцилизумаб, составила 11,5 случаев на 100 пациенто-лет. В наблюдательном периоде исследования частота серьезных инфекций в группе пациентов, получавших тоцилизумаб, оставалась стабильной на уровне 11.3 случаев на 100 пациенто-лет. Зарегистрированные серьезные инфекции не отличались от таковых у пациентов с ревматоидным артритом, за исключением ветряной оспы и среднего отита.
Реакции, связанные с инфузией, у пациентов с сЮИА определялись как любое явление, возникающее во время или в течение 24 часов после инфузии. В 12-недельном контролируемом периоде исследования 4% пациентов, получавших терапию тоцилизумабом, испытали нежелательные явления, возникавшие во время инфузии; у одного пациента терапия тоцилизумабом была отменена в связи с развитием серьезного и опасного для жизни ангионевротического отека.
В 12-недельном контролируемом периоде клинического исследования у 16% пациентов, получавших тоцилизумаб, и у 5,4% пациентов, получавших плацебо, возникли нежелательные явления в течение 24 часов после проведения инфузии. У пациентов, получавших тоцилизумаб, к нежелательным явлениям относились в т.ч. сыпь, крапивница, диарея, дискомфорт в эпигастрии, артралгия, головная боль и другие.
Менее чем у 1% (1/112) пациентов, получавших тоцилизумаб в контролируемый и открытый периоды клинического исследования, зарегистрирована клинически значимая реакция гиперчувствительности, связанная с терапией и потребовавшая ее отмены.
В начале исследования все 112 пациентов прошли обследование на наличие антител к тоцилизумабу. Антитела к тоцилизумабу были выявлены у 2 из 112 обследованных пациентов. У одного из них развилась реакция гиперчувствительности, что привело к отмене лечения.
Снижение количества нейтрофилов
При рутинном мониторинге лабораторных показателей в ходе 12-недельного контролируемого исследования, снижение числа нейтрофилов ниже 1×109/л имело место у 7% пациентов, получавших тоцилизумаб, и отсутствовало у пациентов, получавших плацебо. В наблюдательном периоде исследования снижение числа нейтрофилов ниже 1×109/л зарегистрировано у 15% пациентов, получающих тоцилизумаб. Четкой связи между снижением числа нейтрофилов ниже 1×109/л и развитием серьезных инфекционных заболеваний не отмечалось.
Снижение количества тромбоцитов
При рутинном мониторинге лабораторных показателей в 12-недельном контролируемом периоде клинического исследования снижение числа тромбоцитов до уровня 100×109/л и менее возникло у 1% пациентов, получавших тоцилизумаб, и у 3% пациентов, получавших плацебо.
В наблюдательном периоде исследования снижение числа тромбоцитов ниже 100×103/мкл зарегистрировано у 3% пациентов, получающих тоцилизумаб. Данные изменения не сопровождались развитием эпизодов кровотечения.
Повышение активности “печеночных” трансаминаз
При рутинном мониторинге лабораторных показателей в 12-недельном контролируемом периоде клинического исследования, повышение активности АЛТ или АСТ (более чем в 3 раза превышающее ВГН) имело место у 5% и 3% пациентов, соответственно, в группе тоцилизумаба, и у 0% пациентов в группе плацебо.
В наблюдательном периоде исследования повышение активности АЛТ или АСТ (более чем в 3 раза превышающее ВГН) имело место у 12% и 4% пациентов, соответственно, в группе тоцилизумаба.
Изменение показателей липидного обмена
При рутинном мониторинге лабораторных показателей в 12-недельном контролируемом периоде клинического исследования повышение показателя общего холестерина в 1,5-2 раза выше ВГН возникало у 1.5% пациентов, получавших тоцилизумаб, и у 0% пациентов, получавших плацебо. Повышение показателя ЛПНП в 1,5-2 раза выше ВГН возникало у 1.9% пациентов, получавших тоцилизумаб, и у 0% пациентов, получавших плацебо.
В продолжающемся открытом расширенном наблюдательном периоде исследования характер и частота повышения показателей липидного обмена соответствовали результатам, зарегистрированным в 12-недельном контролируемом периоде клинического исследования.
Профиль безопасности препарата при пострегистрационном применении согласуется с данными клинических исследований, за исключением случаев развития фатальной анафилаксии и случаев развития синдрома Стивенса-Джонсона во время терапии тоцилизумабом.
Противопоказания
гиперчувствительность к тоцилизумабу или другим компонентам препарата
острые инфекционные заболевания и хронические инфекции в стадии обострения
нейтропения (абсолютное число нейтрофилов менее 0,5×109/л)
тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 50×109/л)
увеличение показателей АЛТ/АСТ более чем в 5 раз по сравнению с верхними границами нормы (более 5N)
беременность и период лактации
детский возраст до 2 лет
Лекарственные взаимодействия
Данные популяционного фармакокинетического анализа не выявили какого-либо влияния метотрексата, нестероидных противовоспалительных или кортикостероидных препаратов на клиренс тоцилизумаба. Одновременное введение Актемры в дозе 10 мг/кг массы тела с метотрексатом в дозе 10-25 мг один раз в неделю не имело достоверного клинического эффекта на экспозицию метотрексата.
Не существует данных о применении Актемры в комбинации с другими биопрепаратами.
Цитокины, стимулирующие хроническое воспаление, например, интерлейкин-6, подавляют экспрессию монооксидаз печени системы цитохрома CYP450. При лечении Актемрой, мощным ингибитором цитокинов, возможен обратный эффект. В исследованиях на гепатоцитах продемонстрировано, что интерлейкин-6 вызывает снижение выработки энзимов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, а Актемра нормализует выработку этих энзимов. Влияние тоцилизумаба на изоферменты CYP (кроме СYP2C19 и CYP2D6 имеет клиническое значение для препаратов, являющихся субстратами CYP450, с узким терапевтическим индексом, и/или для которых дозы подбираются индивидуально.
В клиническом исследовании с участием больных ревматоидным артритом отмечено снижение концентрации симвастатина (CYP2A4) до нормального, или несколько повышенного уровня через неделю после однократного введения Актемры.
При начале или остановке лечения Актемрой следует наблюдать за пациентами, принимающими препараты, которые метаболизируются посредством энзимов системы цитохрома CYP450 – 3А4, 1А2 или 2С9 (например, аторвастатин, блокаторы кальциевых каналов, теофиллин, варфарин, фенитоин, циклоспорин или бензодиазепины), так как дозы этих препаратов нуждаются в корректировке для поддержания их терапевтического эффекта. Учитывая длительный период полувыведения тоцилизумаба, влияние Актемры на активность энзимов системы цитохрома CYP 450 может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения терапии.
Особые указания
В медицинской документации следует указывать торговое наименование препарата.
У пациентов, получающих иммуносупрессанты (в т.ч. тоцилизумаб) наблюдались серьезные случаи возникновения инфекционных заболеваний (иногда с летальным исходом). Лечение Актемрой не начинают у больных с инфекционным заболеванием в активной фазе. Введение Актемры прекращают, если у пациента появились признаки серьезного инфекционного заболевания до его излечения.
С осторожностью назначают Актемру пациентам с рецидивирующим инфекционным заболеванием в анамнезе и с сопутствующими заболеваниями (дивертикулит, диабет), которые могут предрасполагать пациента к инфекционным заболеваниям.
Рекомендуется с особой тщательностью наблюдать пациентов, получающих биологические препараты по поводу ревматоидного артрита, сЮИА или ювенильного идиопатического полиартрита, для своевременного выявления признаков серьезных инфекций, так как симптомы острого воспаления могут быть ослаблены вследствие подавления острой фазы воспаления этими препаратами. Пациентов и родителей/опекунов детей с сЮИА/ ювенильным идиопатическим полиартритом надо проинформировать, что при появлении первых признаков инфекционного заболевания следует обратиться к лечащему врачу или медработнику для своевременной оценки состояния и назначения соответствующего лечения.
Осложнения со стороны дивертикулитов
Существуют сообщения об осложнениях со стороны дивертикулитов в виде перфорации стенки. Актемру применяют с осторожностью у больных с указаниями на язвенное поражение или дивертикулиты тонкого кишечника в анамнезе. Больные с симптомами возможной перфорации дивертикулита, такими как боль в животе, должны быть обследованы на предмет желудочно-кишечной перфорации.
Перед началом лечения Актемрой пациенты (как и при лечении ревматоидного артрита, сЮИА или ювенильного идиопатического полиартрита другими биопрепаратами) должны пройти обследование на выявление латентно протекающего туберкулеза. При обнаружении латентного туберкулеза пациенты должны пройти стандартное противотуберкулезное лечение, прежде чем начать лечение Актемрой. Пациентам необходимо рекомендовать обратиться за специализированной помощью в случае появления во время или после терапии тоцилизумабом признаков/симптомов, аналогичных с симптомами туберкулеза (постоянный кашель, потеря веса, слабовыраженная лихорадка).
Не рекомендуется вакцинация живыми и живыми ослабленными вакцинами пациентов, которые находятся на лечении Актемрой, так как клиническая безопасность этого не установлена.
В рандомизированном открытом исследовании иммунный ответ на 23-валентную полисахаридную вакцину и столбнячный анатоксин у взрослых пациентов с РА, получавших тоцилизумаб в комбинации с метотрексатом, был сравним с ответом, наблюдавшимся у пациентов, получавших только метотрексат.
Пациентам с системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом рекомендуется пройти вакцинацию в соответствии с национальным календарем вакцинации до начала терапии Актемрой. Следует соблюдать интервал (в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации) у пациентов, получающих терапию иммуносупрессивными препаратами, между иммунизацией живыми вакцинами и началом терапии препаратом.
В связи с применением тоцилизумаба сообщалось о случаях реакций гиперчувствительности, включая анафилаксию. При пострегистрационном применении серьезные явления гиперчувствительности и анафилаксии (в т.ч. с летальным исходом) возникали у пациентов, получавших различные дозы тоцилизумаба независимо от наличия сопутствующей терапии для лечения ревматоидного артрита, премедикации и/или реакций гиперчувствительности в анамнезе. Данные явления возникали уже во время первой инфузии препарата. При введении тоцилизумаба должен быть предусмотрен комплекс необходимых мероприятий для лечения возможной анафилактической реакции во время инфузии. При возникновении анафилактической реакции или другой серьезной реакции гиперчувствительности введение тоцилизумаба следует немедленно остановить и не возобновлять терапию препаратом в дальнейшем.
Активные заболевания печени и печеночная недостаточность
При лечении Актемрой, особенно в комбинации с метотрексатом, могут повышаться уровни печеночных трансаминаз. Поэтому больным с активным заболеванием печени и печеночной недостаточностью Актемру назначают с осторожностью, так как безопасность и эффективность у данной группы больных изучена не достаточно.
Реактивация вирусных инфекций
У пациентов с ревматоидным артритом, получавших терапию биологическими препаратами, наблюдались случаи реактивации вирусной инфекции (например, вирусного гепатита В). Пациенты, имевшие положительный результат при скрининговом обследовании на гепатит, не включались в клинические исследования тоцилизумаба.
Врачам следует проявлять особую осторожность с целью раннего выявления симптомов, возможно указывающих на развитие демиелинизирующих заболеваний ЦНС. В настоящее время способность тоцилизумаба вызывать демиелинизирующие заболевания ЦНС не известна.
Изменения лабораторных показателей
Снижение количества нейтрофилов
При лечении Актемрой высока частота нейтропении. Возникшая на фоне лечения нейтропения в клинических исследованиях не была связана с серьезными инфекциями. С осторожностью назначают Актемру пациентам с низким абсолютным числом нейтрофилов, то есть ANC
ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата
Торговое наименование препарата
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
раствор для подкожного введения
Состав
1 шприц-тюбик/автоинжектор с раствором для подкожного введения содержит:
Описание
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакодинамика:
(IgG1). Тоцилизумаб связывается и подавляет как растворимые так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R). ИЛ-6 является многофункциональным цитокином вырабатываемым различными типами клеток и участвует в паракринной регуляции системных физиологических и патологических процессах таких как стимуляция секреции иммуноглобулинов (Ig) активация Т-клеток стимуляция выработки белков острой фазы в печени и стимуляция гемопоэза. ИЛ-6 вовлечен в патогенез различных заболеваний в том числе воспалительных заболеваний остеопороза и новообразований.
Нельзя исключить вероятность отрицательного воздействия тоцилизумаба на противоопухолевую и противоинфекционную защиту организма. Роль ингибирования рецептора ИЛ-6 в развитии опухолей неизвестна.
Доклинические данные безопасности
Канцерогенность: исследования по изучению канцерогенности тоцилизумаба не проводились. Имеющиеся доклинические данные демонстрируют вклад плейотропного ИЛ-6 в прогрессирование злокачественных новообразований и устойчивость к апоптозу при различных формах рака. Эти данные не предполагают что лечение тоцилизумабом приводит к существенному риску развития и прогрессирования рака.
Мутагенность: стандартные генотоксические тесты как в прокариотических так и в эукариотических клетках были отрицательными.
Влияние на фертильность: имеющиеся доклинические данные не предполагают влияния аналогов тоцилизумаба на фертильность.
Тератогенность: не обнаружено прямого или опосредованного неблагоприятного влияния на беременность или внутриутробное развитие при внутривенном введении тоцилизумаба яванским макакам на ранних сроках гестационного периода.
Прочее: отмечалось незначительное увеличение случаев спонтанного выкидыша/внутриутробной гибели плода при высоком уровне системного кумулятивного воздействия (более чем в 100 раз превышающего таковое у человека) при введении дозы 50 мг/кг/сутки в сравнении с плацебо или меньшим уровнем вводимых доз. Частота выкидыша была в пределах ретроспективного контроля для яванских макак содержащихся в неволе; отдельные случаи выкидыша/внутриутробной гибели не демонстрировали какой-либо взаимосвязи между данными явлениями и дозой или продолжительностью введения тоцилизумаба.
Несмотря на то что ИЛ-6 по-видимому не играет решающей роли в развитии плода или иммунологической регуляции системы мать-плод взаимосвязь этих явлений с введением тоцилизумаба не может быть исключена.
Наблюдалась экскреция мышиного аналога тоцилизумаба в молоко лактирующих мышей. Применение мышиного аналога тоцилизумаба не оказывало токсичного действия на ювенильных мышей. В частности не наблюдалось нарушения роста скелета иммунной функции и полового развития.
Доклинические данные безопасности при внутривенном применении тоцилизумаба у яванских макак не отличаются от таковых при подкожном применении тоцилизумаба.
Клиническая эффективность у пациентов с ранним ревматоидным артритом (рРА) ранее не получавших терапию метотрексатом (МТ)
При применении тоцилизумаба в монотерапии в дозе 8 мг/кг и тоцилизумаба в дозе 4 или 8 мг/кг каждые 4 недели в комбинации с МТ индекс активности заболевания по шкале DAS28 существенно снижается в группах получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг по сравнению с пациентами получавшими монотерапию МТ. Число пациентов достигших клинической ремиссии (DAS28 Всасывание
У пациентов с РА и ГА период полуабсорбции тоцилизумаба при п/к введении составляет около 4 дней. Биодоступность тоцилизумаба при п/к введении составляет 80%. У пациентов с ГА среднее значение времени достижения максимальной концентрации (Тmах) составляет 3 дня после применения тоцилизумаба 1 раз в неделю и 45 дней после применения 1 раз в 2 недели.
У пациентов с пЮИА и сЮИА период полуабсорбции тоцилизумаба при п/к введении составляет около 2-х дней биодоступность тоцилизумаба составляет 96% и 95% соответственно.
Общий клиренс тоцилизумаба зависит от концентрации и представляет собой сумму линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс составляет 125 мл/ч у пациентов с РА 67 мл/ч у пациентов с ГА 58 мл/ч у детей с пЮИА и 57 мл/ч у детей с сЮИА. Нелинейный клиренс зависящий от концентрации имеет наибольшее значение при низких концентрациях тоцилизумаба. При более высоких концентрациях тоцилизумаба преобладает линейный клиренс в связи с насыщением пути нелинейного клиренса. Так как общий клиренс зависит от сывороточной концентрации тоцилизумаба период полу выведения (t1/2) тоцилизумаба также является зависимым от его концентрации и может быть рассчитан только при наличии значения сывороточной концентрации.
При РА зависимый от концентрации кажущийся t1/2 в равновесном состоянии составляет до 13 дней при п/к введении тоцилизумаба в дозе 162 мг 1 раз в неделю и 5 дней при п/к введении тоцилизумаба в дозе 162 мг 1 раз в 2 недели. При высоких значениях концентрации тоцилизумаба в сыворотке линейный клиренс преобладает над общим клиренсом тоцилизумаба и конечный t1/2 составляет приблизительно 215 дней (на основе приблизительных параметров популяции пациентов).
У пациентов с ГА эффективный t1/2 в равновесном состоянии составляет 183-189 дней при применении тоцилизумаба в дозе 162 мг 1 раз в неделю и 42-79 дней при применении в дозе 162 мг 1 раз в 2 недели. При высоких значениях концентрации тоцилизумаба в сыворотке когда линейный клиренс преобладает над общим клиренсом эффективный t1/2 составляет приблизительно 32 дня (на основе приблизительных параметров популяции пациентов).
У детей с пЮИА эффективный t1/2 в равновесном состоянии составляет до 10 дней (как при применении 1 раз в 2 недели при массе тела ≥30 кг так и 1 раз в 3 недели при массе тела Пациенты с печеночной недостаточностью
Фармакокинетика тоцилизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.
Пациенты с почечной недостаточностью
Специальных исследований у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. В ходе популяционного фармакокинетического анализа у большинства пациентов с РА и ГА наблюдалась нормальная функция почек или нарушение функции почек легкой степени тяжести (расчетный клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Голта) которое не влияло на фармакокинетику тоцилизумаба.
Не отмечалось влияния на экспозицию тоцилизумаба у пациентов с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (расчетный клиренс креатинина 30-59 мл/мин). Коррекции дозы тоцилизумаба пациентам с нарушением функции почек легкой или умеренной степени тяжести не требуется.
Пол раса пожилой возраст
Популяционный фармакокинетический анализ у взрослых пациентов с РА и ГА показал что возраст пол и раса не влияют на фармакокинетику тоцилизумаба. Коррекции дозы тоцилизумаба не требуется.
Показания:
Ревматоидный артрит со средней или высокой степенью активности у взрослых как в виде монотерапии так и в комбинации с метотрексатом и/или с другими базисными противовоспалительными препаратами в том числе для торможения рентгенологически доказанной деструкции суставов.
Гигантоклеточный артериит у взрослых пациентов.
Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит
Активный полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит у пациентов в возрасте 2 лет и старше как в виде монотерапии так и в комбинации с МТ.
Системный ювенильный идиопатический артрит
Активный системный ювенильный идиопатический артрит у пациентов в возрасте 1 года и старше как в виде монотерапии так и в комбинации с МТ.
Противопоказания:
Гиперчувствительность к тоцилизумабу любому компоненту препарата в анамнезе.
Активные инфекционные заболевания (в том числе туберкулез).
Комбинация с ингибиторами фактора некроза опухоли (ФНО)-альфа или применение в течение 1 месяца после лечения анти-ФНО антителами.
Детский возраст до 18 лет для пациентов с ревматоидным артритом и гигантоклеточным артериитом.
Детский возраст до 2 лет для пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом.
Детский возраст до 1 года для пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом.
С осторожностью:
Инфекции: у пациентов получающих иммуносупрессанты (в том числе и препарат Актемра®) наблюдались серьезные случаи возникновения инфекционных заболеваний (иногда с летальным исходом) (см. раздел «Побочное действие»). Не следует начинать лечение препаратом Актемра® пациентам с активными инфекционными заболеваниями. При развитии серьезных инфекций терапия препаратом Актемра® должна быть прервана до разрешения инфекции. Следует соблюдать осторожность при использовании препарата Актемра® у пациентов с рецидивирующими инфекционными заболеваниями в анамнезе а также при сопутствующих заболеваниях предрасполагающих к развитию инфекций (например при дивертикулите сахарном диабете).
Следует проявлять особую осторожность с целью раннего выявления серьезных инфекционных заболеваний у пациентов получающих терапию иммуносуппрессантами (например тоцилизумабом) поскольку признаки или симптомы острого воспаления могут быть стерты в связи с подавлением реакции острой фазы.
Пациентов (включая детей раннего возраста которые не всегда способны описать симптомы заболевания) и родителей/опекунов детей с пЮИА или сЮИА необходимо проинструктировать о немедленном обращении к врачу при любых симптомах свидетельствующих о появлении инфекции с целью своевременной диагностики и назначения необходимого лечения.
Осложнения дивертикулита: у пациентов получающих терапию тоцилизумабом отмечались случаи перфорации дивертикула.
Следует соблюдать осторожность при применении препарата Актемра® у пациентов с язвенным поражением органов желудочно- кишечного тракта (ЖКТ) или дивертикулитом в анамнезе.
Пациенты с признаками возможно указывающими на осложненный дивертикулит (боль в животе) должны быть немедленно обследованы с целью раннего выявления перфорации ЖКТ.
Активные заболевания печени и печеночная недостаточность: терапия препаратом Актемра® особенно одновременно с метотрексатом может быть ассоциирована с повышением активности «печеночных» трансаминаз поэтому следует проявлять осторожность у пациентов с активным заболеванием печени или печеночной недостаточностью.
Повышение активности «печеночных» трансаминаз: наблюдалось легкое или умеренное повышение активности «печеночных» трансаминаз без признаков печеночной недостаточности (см. раздел «Побочное действие»). Частота возникновения подобных изменений возрастала при использовании препарата Актемра® совместно с препаратами обладающими потенциальным гепатотоксическим действием (например метотрексатом).
Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о начале терапии препаратом Актемра® у пациентов с показателями аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (ACT) превышающими верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 15 раза.
Терапия препаратом Актемра® не рекомендуется при показателе АЛТ или ACT превышающем ВГН более чем в 5 раз.
При РА и ГА следует мониторировать АЛТ и ACT один раз в период с 4-ой по 8-ую неделю после начала терапии а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой (см. раздел «Способ применения и дозы»).
При пЮИА и сЮИА АЛТ и ACT следует мониторировать в день проведения 2-го введения а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой.
Изменение показателей липидного обмена: наблюдалось повышение показателей липидного обмена (общего холестерина триглицеридов и/или липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)) (см. раздел «Побочное действие»). При терапии тоцилизумабом следует оценивать показатели липидного обмена один раз в период с 4-ой по 8-ую неделю после начала терапии препаратом Актемра®. При ведении пациентов следует руководствоваться национальными рекомендациями по лечению гиперлипидемии.
Демиелинизирующие заболевания: несмотря на то что в настоящее время способность тоцилизумаба вызывать демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы (ЦНС) не известна следует проявлять особую осторожность с целью раннего выявления симптомов возможно указывающих на развитие демиелинизирующих заболеваний ЦНС.
Беременность и лактация:
Безопасность и эффективность применения препарата Актемра® при беременности изучены недостаточно. Исследования у обезьян не обнаружили дисморфогенетического потенциала препарата Актемра®. Однако при введении препарата в высоких дозах обнаружен повышенный риск спонтанного выкидыша/внутриутробной гибели. Значение данной информации для людей неизвестно (см. раздел «Фармакологические свойства» подраздел «Фармакодинамика»).
Не следует применять тоцилизумаб во время беременности за исключением тех случаев когда имеется очевидная клиническая необходимость.
Неизвестно выводится ли препарат Актемра® с грудным молоком у человека. Несмотря на выделение эндогенных иммуноглобулинов класса G (IgG) в грудное молоко системная абсорбция препарата при грудном вскармливании маловероятна в связи с быстрой протеолитической деградацией таких белков в системе пищеварения.
При принятии решения о продолжении/прерывании кормления грудью или продолжении/отмене терапии тоцилизумабом следует принимать во внимание пользу от грудного вскармливания для ребенка и пользу от продолжения терапии для матери.
Способ применения и дозы:
Препарат Актемра® в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» не предназначен для внутривенного введения!
Препарат Актемра® для подкожного введения вводится с использованием одноразового шприц-тюбика или авто инжектора.
Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических так и в стационарных условиях в том числе и для самостоятельного применения в домашних условиях. Первая инъекция должна быть произведена под наблюдением медицинского работника.
Пациент может самостоятельно производить инъекцию препарата только с разрешения врача после прохождения соответствующего обучения необходимой технике проведения инъекций и согласия на последующее медицинское наблюдение.
Рекомендуется каждый раз менять места подкожных инъекций (передняя брюшная стенка бедро или плечо) не следует вводить препарат в места родинок шрамов в места повышенной чувствительности кожи гематом покраснения повреждения и уплотнения кожи.
При переходе пациента с внутривенного на подкожный способ введения препарата Актемра® первую подкожную инъекцию следует произвести вместо следующей плановой внутривенной инфузии под руководством медицинского работника.
Нельзя использовать препарат при его помутнении наличии посторонних включений и изменении окраски.
Необходимо оценить возможность самостоятельного введения препарата Актемра® самим пациентом или родителями/опекуном пациента в домашних условиях. При развитии любых симптомов серьезной аллергической реакции пациенту может потребоваться немедленная медицинская помощь. Следует проинформировать пациента или родителей/опекунов пациента о необходимости сообщать лечащему врачу о возникших симптомах аллергической реакции до проведения следующей инъекции препарата.
Ревматоидный артрит (РА)
Рекомендуемая доза препарата Актемра® для подкожного введения составляет 162 мг 1 раз в неделю. Препарат Актемра® вводится посредством подкожной инъекции и может применяться как в монотерапии так и в комбинации с метотрексатом и/или другими базисными противовоспалительными препаратами (БПВП).
Клиническая эффективность тоцилизумаба при подкожном введении сопоставима с таковой при внутривенном введении.
Гигантоклеточный артериит (ГА)
Рекомендуемая доза препарата Актемра® для подкожного введения составляет 162 мг 1 раз в неделю. Препарат Актемра® вводится посредством подкожной инъекции в комбинации с глюкокортикостероидами с постепенным снижением дозы последних.
После отмены терапии глюкокортикостероидами препарат Актемра® может применяться в монотерапии. В случае развития обострения ГА в ходе терапии препаратом Актемра® лечащий врач должен рассмотреть возможность назначения и/или повышения дозы сопутствующей терапии глюкокортикостероидами (или повторного возобновления терапии в случае ее прерывания) согласно клиническим рекомендациям.
Рекомендации по коррекции дозы при изменении лабораторных показателей (при РА и ГА)
Повышение активности «печеночных» ферментов:
Значение показателя
Коррекция лечения
Превышение ВГН* в >1-3 раза
При необходимости провести коррекцию дозы одновременно назначаемого БПВП** (РА) или иммуномодулирующих препаратов (ГА).
При устойчивом повышении активности трансаминаз в данном диапазоне снизить частоту инъекций препарата Актемра® до 1 раза в 2 недели или прервать терапию препаратом Актемра® до нормализации показателей аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (ACT).
Возобновить лечение препаратом с частотой 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели в соответствии с клинической необходимостью.
Превышение ВГН в >3-5 раз
Прервать лечение препаратом Актемра® до снижения показателя до уровня менее чем в 3 раза превышающего ВГН; далее следовать рекомендациям для превышения ВГН в >1-3 раза (см. выше).
Прекратить лечение препаратом Актемра® при устойчивом повышении показателя превышающем ВГН более чем в 3 раза (подтвержденное при повторном исследовании).
Превышение ВГН более чем в 5 раз
Прекратить лечение препаратом Актемра®.
Низкое абсолютное число нейтрофилов (АЧН):
Значение показателя (число клеток х 10 9 /л)
Коррекция лечения
Прервать лечение препаратом Актемра®.
При увеличении показателя до >1 х 10 9 /л возобновить лечение препаратом с частотой подкожных инъекций 1 раз каждые 2 недели и увеличить частоту подкожных инъекций до 1 раза в неделю в соответствии с клинической необходимостью.
Коррекция лечения
Прервать лечение препаратом Актемра®.
При увеличении показателя >100 х 10 3 /мкл возобновить лечение препаратом Актемра® с частотой подкожных инъекций 1 раз каждые 2 недели и увеличить частоту подкожных инъекций до 1 раза каждую неделю в соответствии с клинической необходимостью.
Рекомендации по коррекции дозы при изменении лабораторных показателей у пациентов с пЮИА и сЮИА
Снижение дозы препарата Актемра® не изучалось у пациентов с пЮИА и сЮИА.
Перерывы во введении препарата у пациентов с пЮИА или сЮИА в случае возникновения изменений лабораторных показателей рекомендуются в тех же ситуациях которые перечислены для пациентов с РА выше (см. также разделы «Особые указания» «С осторожностью»). При необходимости следует изменить дозу одновременно принимаемого МТ и/или других сопутствующих препаратов или прекратить их прием а также сделать перерыв во введении препарата Актемра® до разъяснения клинической ситуации.
У пациентов с пЮИА или сЮИА решение о прекращении терапии препаратом Актемра® при возникновении изменений в лабораторных показателях должно быть принято в зависимости от индивидуальной клинической ситуации.
Инструкция по применению и уничтожению неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности
Попадание лекарственных препаратов вместе с отходами в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.
Дозирование в особых случаях
Коррекции дозы у пожилых пациентов (≥65 лет) не требуется.
Пациенты с почечной недостаточностью
Коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степенями тяжести не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства» подраздел «Фармакокинетика у особых групп пациентов»). Применение тоцилизумаба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не изучалось.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Безопасность и эффективность тоцилизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась (см. раздел «С осторожностью»).
Безопасность и эффективность подкожного применения тоцилизумаба у детей с пЮИА в возрасте до 2-х лет и у детей с сЮИА в возрасте до 1 года не установлены.
Инструкция по использованию шприи-тюбика
Устройство предназначено только для однократного использования.
Перед применением шприц-тюбика необходимо внимательно ознакомиться с инструкцией.
1. Осмотр шприц-тюбика
Извлеките упаковку со шприц-тюбиком из холодильника. Затем извлеките шприц-тюбик с лекарственным препаратом из картонной пачки. Осмотрите шприц-тюбик а также лекарственный препарат находящийся в нем.
Нельзя использовать шприц-тюбик в случае:
— помутнения раствора наличия в препарате посторонних видимых частиц;
— изменения цвета (раствор имеет цвет отличный от указанного в разделе «Описание»);
— повреждения любых частей шприц-тюбика;
— истечения срока годности (годен до. ) указанного на картонной пачке а также на этикетке шприц-тюбика.
Не снимайте колпачок шприц-тюбика до Этапа 5.
2. Доведение шприц-тюбика до комнатной температуры
Оставьте шприц-тюбик при комнатной температуре в течение приблизительно 25-30 минут. Не следует согревать шприц-тюбик каким-либо другим способом.
Вымойте руки водой с мылом.
4. Выбор и подготовка места инъекции
Инъекции рекомендуется производить в переднюю и среднюю поверхность середины бедра в нижнюю часть живота за исключением области диаметром пять сантиметров непосредственно вокруг пупка. Если инъекция производится медицинским специалистом или лицом ухаживающим за пациентом также возможно делать инъекции в наружную поверхность плеча (см. рис. В).
Необходимо каждый раз менять место введения препарата (при проведении инъекции рекомендуется отступать не менее чем на три сантиметра от области предыдущей инъекции). Следует избегать участков которые могут подвергаться раздражению ремнем или поясом одежды.
Не следует вводить препарат в родимые пятна ткани рубцов гематомы в места с уплотнением повреждением в участки с чувствительной кожей покраснением и/или реакцией после предшествующих инъекций.
Тщательно обработайте намеченную область спиртовой салфеткой (см. рис. С). Подождите пока обработанный участок подсохнет. Не касайтесь данной области до выполнения инъекции. Запрещается обмахивать или обдувать очищенный участок.
5. Подготовка шприц-тюбика
Аккуратно удерживая шприц-тюбик и не нажимая на поршень осторожно снимите защитный колпачок с иглы (см. рис. D). После удаления колпачка следует немедленно использовать шприц-тюбик. В случае если шприц-тюбик не был использован в течение 5 минут после снятия колпачка он подлежит утилизации и вместо него следует использовать новый шприц-тюбик. Не надевайте защитный колпачок после снятия.
6. Введение препарата
Двумя пальцами соберите кожу в складку в месте предполагаемой инъекции. Удобно удерживая шприц-тюбик другой рукой и не нажимая на поршень введите иглу в кожную складку под углом 45-90° (угол введения зависит от толщины подкожной складки) (см. рис. Е).
Плавно нажимая на поршень медленно введите весь лекарственный препарат (см. рис. F).
Не прекращайте давить на поршень шприц-тюбика пока полностью не извлечете иглу из кожи!
После введения всей дозы выньте иглу из кожи не отпуская поршень шприц-тюбика (см. рис. G).
В момент отпускания поршня приводится в действие спусковой механизм и пружина находящаяся над иглой в сжатом состоянии освобождается (разжимается) и обеспечивает втягивание иглы внутрь защитного корпуса.
Прижмите ватным тампоном место введения лекарственного препарата. При необходимости заклейте место инъекции пластырем.
7. Утилизация шприц-тюбика
Надевать защитный колпачок на шприц-тюбик не требуется. Использованный шприц-тюбик и колпачок необходимо поместить в стойкий к прокалыванию контейнер (емкость). Данный контейнер (емкость) следует хранить в местах недоступных для детей. Заполненный контейнер следует утилизировать в соответствии с рекомендациями медицинских специалистов. Попадание лекарственных препаратов вместе с отходами в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.
Инструкция по использованию автоинжектора
Устройство предназначено только для однократного использования.
Перед применением автоинжектора необходимо внимательно ознакомиться с инструкцией.
1. Осмотр автоинжектора
Извлеките упаковку с автоинжектором из холодильника. Затем извлеките автоинжектор из картонной пачки. Осмотрите его а также лекарственный препарат находящийся в нем через контрольное окошко.
Нельзя использовать автоинжектор в случае:
— помутнения раствора наличия в препарате посторонних видимых частиц;
— изменения цвета (раствор имеет цвет отличный от указанного в разделе «Описание»);
— повреждения любых частей автоинжектора;
— истечения срока годности (годен до. ) указанного на картонной пачке а также на этикетке автоинжектора.
Не снимайте колпачок автоинжектора до Этапа 5.
2. Доведение автоинжектора до комнатной температуры
Оставьте автоинжектор при комнатной температуре в течение не более 45 минут. Не следует согревать автоинжектор каким-либо другим способом.
Вымойте руки водой с мылом.
4. Выбор и подготовка места инъекции
Инъекции рекомендуется производить в переднюю и среднюю поверхность середины бедра в нижнюю часть живота под пупком за исключением области диаметром пять сантиметров непосредственно вокруг пупка. Если инъекция производится медицинским специалистом или лицом ухаживающим за пациентом также возможно делать инъекции в наружную поверхность плеча (см. рис. В). Необходимо каждый раз менять место введения препарата (при проведении инъекции рекомендуется отступать не менее чем на три сантиметра от области предыдущей инъекции). Следует избегать участков которые могут подвергаться раздражению ремнем или поясом одежды. Не следует вводить препарат в родимые пятна ткани рубцов гематомы в места с уплотнением повреждением в участки с чувствительной кожей покраснением и/или реакцией после предшествующих инъекций.
Тщательно обработайте намеченную область спиртовой салфеткой (см. рис. С). Подождите пока обработанный участок подсохнет. Не касайтесь данной области до выполнения инъекции. Запрещается обмахивать или обдувать очищенный участок.
5. Подготовка автоинжектора
Крепко удерживая автоинжектор одной рукой другой рукой снимите защитный колпачок после чего становится видна часть защищающего иглу цилиндра с фиолетовым ободком (см. рис. D). Защитный колпачок содержит подвижную металлическую трубку.
Запрещается надевать защитный колпачок повторно. Выбросить колпачок в стойкий к прокалыванию контейнер или контейнер для игл.
ПРИМЕЧАНИЕ: После удаления колпачка следует немедленно использовать автоинжектор. В случае если автоинжектор не был использован в течение 5 минут после снятия колпачка он подлежит утилизации и вместо него следует использовать новый автоинжектор.
6. Расположение автоинжектора к месту предполагаемой инъекции
Двумя пальцами соберите кожу в складку в месте предполагаемой инъекции (см. рис. F). Не нажимая на кнопку активации удерживая автоинжектор другой рукой плотно прижмите защищающий иглу цилиндр к вершине кожной складки под прямым углом (90°).
Плотно прижимайте автоинжектор к коже до тех пор пока защищающий иглу цилиндр полностью не уйдет внутрь автоинжектора. Только после этого автоинжектор активируется и становится готовым к выполнению инъекции (см. рис. G).
7. Введение препарата
Крепко удерживая автоинжектор нажмите кнопку активации большим пальцем и сразу отпустите ее. Слышимый щелчок свидетельствует о начале инъекции (см. рис. Н). В процессе инъекции контрольное окошко постепенно заполняется фиолетовым индикатором.
Не отпускайте автоинжектор в течение 20 секунд для завершения инъекции (см. рис. I). При возврате кнопки активации в исходное положение может быть слышен второй щелчок. После завершения инъекции контрольное окошко станет полностью фиолетовым.
Убедитесь что большой палец руки убран с кнопки активации автоинжектора. По истечении 20 секунд держа автоинжектор под прямым углом (90°) к коже извлеките его (см. рис. J). Защищающий иглу цилиндр автоматически закроет ее что предупредит возможные повреждения вызванные иглой.
ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЕ: если фиолетовый индикатор не полностью заполняет контрольное окошко:
8. Утилизация автоинжектора
Надевать защитный колпачок на автоинжектор не требуется. Использованный автоинжектор и колпачок следует поместить в стойкий к прокалыванию контейнер (емкость). Данный контейнер (емкость) следует хранить в местах недоступных для детей. Заполненный контейнер следует утилизировать в соответствии с рекомендациями медицинских специалистов.
Попадание лекарственных препаратов вместе с отходами в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.
Побочные эффекты:
Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10) часто (≥1/100 и 9 /л и развитием серьезных инфекционных заболеваний у пациентов с РА ГА пЮИА и сЮИА не отмечалось.
Ревматоидный артрит (РА)
При рутинном мониторинге лабораторных показателей отмечались следующие изменения:
— снижение числа нейтрофилов ниже 1 х 10 9 /л отмечалось у 29% пациентов получавших препарат Актемра® подкожно в дозе 162 мг 1 раз в неделю;
— снижение числа тромбоцитов ≤50 х 10 3 /мкл не наблюдалось;
— повышение активности АЛТ или ACT в ≥3 раза превышающее верхнюю границу нормы зарегистрировано у 65% и 14% пациентов соответственно;
Гигантоклеточный артериит (ГА)
При рутинном мониторинге лабораторных показателей отмечались следующие изменения:
— снижение числа нейтрофилов ниже 1 х 10 9 /л отмечалось у 4% пациентов получавших препарат Актемра® подкожно в дозе 162 мг 1 раз в неделю. Снижение числа нейтрофилов не отмечалось у пациентов в группе плацебо получавших преднизолон с постепенным снижением дозы;
— однократное транзиторное снижение числа тромбоцитов 3 /мкл не сопровождающееся кровотечением наблюдалось у 1% пациентов. Снижение числа тромбоцитов 3 /мкл не отмечалось у пациентов в группе плацебо получавших преднизолон с постепенным снижением дозы;
— повышение активности АЛТ или ACT в ≥3 раза (для АЛТ) и в >3 раза (для ACT) превышающее верхнюю границу нормы зарегистрировано у 3% и 1% пациентов соответственно;
Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит (пЮИА)
При рутинном мониторинге лабораторных показателей отмечались следующие изменения:
— снижение числа нейтрофилов ниже 1 х 10 9 /л отмечалось у 154% пациентов получавших препарат Актемра®;
— повышение активности АЛТ или ACT в ≥3 раза превышающее ВГН зарегистрировано у 96% и 38% пациентов соответственно;
— повышение показателя ЛПНП ≥130 мг/дл отмечалось у 143% пациентов получавших препарат Актемра®. Повышение показателя общего холестерина ≥ 200мг/дл отмечалось у 128% пациентов получавших препарат Актемра®.
Системный ювенильный идиопатический артрит (сЮИА)
При рутинном мониторинге лабораторных показателей отмечались следующие изменения:
— снижение числа нейтрофилов ниже 1 х 10 9 /л отмечалось у 235% пациентов получавших препарат Актемра®;
— снижение числа тромбоцитов 3 /мкл наблюдалось у 2% пациентов получавших препарат Актемра®;
— повышение активности АЛТ или ACT в ≥3 раза превышающее ВГН зарегистрировано у 98% и 40% пациентов соответственно;
— повышение показателя ЛПНП ≥130 мг/дл и общего холестерина >200мг/дл отмечалось у 234% и 354% пациентов получавших препарат Актемра® соответственно.
Постмаркетинговое наблюдение
Профиль безопасности препарата при постмаркетинговом применении согласуется с данными клинических исследований за исключением случаев развития фатальной анафилаксии зарегистрированных при внутривенном применении препарата Актемра®.
При постмаркетинговом применении препарата Актемра® для внутривенного введения серьезные явления гиперчувствительности включая анафилаксию возникали у пациентов получавших различные дозы препарата Актемра® независимо от наличия сопутствующей терапии для лечения ревматоидного артрита премедикации и/или реакций гиперчувствительности в анамнезе.
В ходе постмаркетингового применения наблюдался синдром Стивенса-Джонсона.
Передозировка:
Данные о передозировке препарата Актемра® ограничены. В одном случае непреднамеренной передозировки препарата в дозе 40 мг/кг внутривенно у пациента с множественной миеломой нежелательных реакций не отмечено. Не отмечалось также серьезных нежелательных реакций у здоровых добровольцев которые получали однократно препарат Актемра® в дозе до 28 мг/кг внутривенно хотя наблюдалась нейтропения требующая снижения дозы.
Взаимодействие:
Популяционный фармакокинетический анализ клинических исследований не выявил какого-либо воздействия метотрексата нестероидных противовоспалительных препаратов или глюкокортикостероидов на клиренс тоцилизумаба у пациентов с РА. У пациентов с ГА кумулятивные дозы глюкокортикостероидов не оказывали влияния на экспозицию тоцилизумаба.
Одновременное однократное введение тоцилизумаба в дозе 10 мг/кг и метотрексата в дозе 10-25 мг один раз в неделю не оказывало клинически значимого влияния на экспозицию метотрексата.
Исследования по изучению комбинированного применения тоцилизумаба с другими биологическими БПВП не проводились.
Поскольку экспрессия печеночных изоферментов CYP450 подавляется под действием цитокинов (например ИЛ-6 который стимулирует хроническое воспаление) при проведении терапии средствами ингибирующими действие цитокинов (например тоцилизумаб) экспрессия изоферментов CYP450 может быть нарушена.
В исследованиях in vitro проведенных на культуре гепатоцитов человека было показано что ИЛ-6 вызывает снижение экспрессии изоферментов CYP1А2 CYP2C9 CYP2C19 и CYP3A4. Применение тоцилизумаба нормализует экспрессию этих изоферментов.
Влияние препарата Актемра® на изоферменты CYP (кроме CYP2C19 и CYP2D6) имеет клиническое значение для препаратов являющихся субстратами CYP450 с узким терапевтическим индексом и/или для которых дозы подбираются индивидуально. У пациентов с ревматоидным артритом концентрация симвастатина (субстрат CYP3A4) через 1 неделю после однократного введения тоцилизумаба снижалась на 57% т.е. была немного повышенной или аналогичной таковой у здоровых добровольцев.
В начале или при завершении курса терапии препаратом Актемра® следует тщательно наблюдать за пациентами получающими лекарственные средства в индивидуально подобранных дозах и которые метаболизируются посредством изоферментов CYP450 3А4 1А2 или 2С9 (например аторвастатин блокаторы «медленных» кальциевых каналов теофиллин варфарин фенитоин циклоспорин или бензодиазепины). Для обеспечения терапевтического действия этих препаратов возможно потребуется увеличение их дозы. Учитывая длительный t1/2 препарата Актемра® его действие на активность CYP450 ферментов может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения терапии.
Особые указания:
В медицинской документации пациента следует указывать торговое наименование препарата и номер серии.
Замена препарата Актемра® для подкожного введения на какой-либо другой биологический лекарственный препарат требует согласования с лечащим врачом.
Реакции гиперчувствительности: при постмаркетинговом применении препарата Актемра® для внутривенного введения наблюдались серьезные реакции гиперчувствительности включая анафилаксию (см. раздел «Побочное действие»). Данные серьезные явления могут являться тяжелыми и потенциально фатальными у пациентов ранее имевших реакции гиперчувствительности при применении препарата Актемра® в комплексе с премедикацией глюкокортикостероидами и антигистаминными препаратами.
При введении препарата Актемра® должен быть предусмотрен комплекс необходимых мероприятий для лечения возможной анафилактической реакции. При возникновении анафилактической реакции или другой серьезной реакции гиперчувствительности введение препарата Актемра® следует немедленно прекратить начать соответствующее лечение и не возобновлять терапию препаратом в дальнейшем.
Туберкулез: до назначения препарата Актемра® как и при назначении других биологических препаратов следует провести предварительное обследование пациентов на наличие латентного туберкулеза. При выявлении латентного туберкулеза следует провести стандартный курс антимикобактериальной терапии перед началом лечения препаратом Актемра®.
Иммунизация: не следует проводить иммунизацию живыми и живыми ослабленными вакцинами одновременно с терапией препаратом Актемра® поскольку безопасность подобного сочетания не установлена. Отсутствуют данные о вторичной передаче инфекции от пациентов получающих живые вакцины к пациентам получающим тоцилизумаб.
У пациентов с ревматоидным артритом получающих терапию тоцилизумабом/ метотрексатом ответ на 23-валентную пневмококковую полисахаридную вакцину и столбнячный анатоксин был сопоставим с таковым у пациентов получающих монотерапию метотрексатом.
Рекомендуется чтобы до начала лечения препаратом Актемра® все пациенты (особенно дети и пациенты пожилого возраста) прошли вакцинацию в соответствии с национальным календарем прививок. Следует соблюдать интервал (в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации) у пациентов получающих терапию иммуносупрессивными препаратами между иммунизацией живыми вакцинами и началом терапии препаратом Актемра®.
Реактивация вирусных инфекций: у пациентов с ревматоидным артритом получавших терапию биологическими препаратами наблюдались случаи реактивации вирусной инфекции (например вирусного гепатита В). Пациенты имевшие положительный результат при скрининговом обследовании на гепатит не включались в клинические исследования препарата Актемра®.
Синдром активации макрофагов у пациентов с сЮИА
Синдром активации макрофагов является серьезным жизнеугрожающим состоянием которое может развиться у пациентов с сЮИА. Эффективность и безопасность препарата Актемра® в период возникновения синдрома активации макрофагов не изучались.
Изменения лабораторных показателей
Нейтропения: терапия препаратом Актемра® ассоциировалась с более высокой частотой развития нейтропении. Нейтропения связанная с лечением не ассоциировалась с развитием серьезных инфекций (см. раздел «Побочное действие»). Следует проявлять осторожность при назначении препарата Актемра® пациентам с нейтропенией т.е. при абсолютном числе нейтрофилов (АЧН) 9 /л. При АЧН 9 /л лечение препаратом Актемра® не рекомендуется. При РА и ГА следует мониторировать число нейтрофилов.
Первое определение количества нейтрофилов при РА и ГА рекомендуется выполнить в период с 4-ой по 8-ую неделю после начала терапии а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. Рекомендации по дозированию препарата в зависимости от АЧН представлены в разделе «Способ применения и дозы».
При пЮИА и сЮИА число нейтрофилов следует контролировать в день проведения 2-го введения а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Тромбоцитопения: терапия препаратом Актемра® ассоциировалась со снижением числа тромбоцитов. Снижение числа тромбоцитов связанное с лечением не ассоциировалось с серьезными случаями кровотечений (см. раздел «Побочное действие»). Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о начале терапии препаратом Актемра® при числе тромбоцитов ниже 100 х 10 3 /мкл. Лечение не рекомендуется при числе тромбоцитов 3 /мкл.
При РА и ГА следует мониторировать число тромбоцитов первый раз в период с 4-ой по 8-ую неделю после начала терапии а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. Рекомендации по дозированию препарата в зависимости от числа тромбоцитов представлены в разделе «Способ применения и дозы».
При пЮИА и сЮИА число тромбоцитов следует мониторировать в день проведения 2-го введения а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Особенности действия лекарственного препарата при первом приеме или при его отмене
Исследования по изучению возможности препарата Актемра® вызывать зависимость не проводились. Исходя из имеющихся данных препарат Актемра® не обладает таким действием.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:
Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Однако учитывая тот факт что при терапии препаратом Актемра® часто наблюдалось головокружение пациентам испытывающим данную нежелательную реакцию следует рекомендовать не управлять транспортными средствами и механизмами до тех пор пока головокружение не прекратится.
Форма выпуска/дозировка:
Упаковка:
Упаковка в шприц-тюбики
По 162 мг/09 мл препарата в шприц-тюбик корпус которого изготовлен из нейтрального стекла типа 1 (ЕФ) закрывающийся с одной стороны поршнем изготовленным из пластмассы на конце которого имеется диск из бутилкаучука ламинированного фторполимером. С другой стороны шприц-тюбик имеет встроенную иглу для инъекций которая закрыта колпачком из не содержащего латекс полиизопренового каучука помещенного в полимерный наконечник.
Шприц-тюбик со встроенной иглой помещен в защитный корпус изготовленный из бесцветного пластика в котором свободно вращается. Над иглой в защитном корпусе находится сжатая пружина которая разжимаясь после проведения инъекции приводит в действие спусковой механизм и обеспечивает втягивание иглы внутрь защитного корпуса.
4 шприц-тюбика вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Упаковка в автоинжекторы
По 162 мг/09 мл препарата в шприц-тюбик со встроенной защищенной иглой корпус которого изготовлен из нейтрального стекла типа 1 (ЕФ) закрывающийся с одной стороны диском из бутилкаучука ламинированного фторполимером; игла с другой стороны закрыта наконечником из не содержащего латекс полиизопренового каучука.
Шприц-тюбик с препаратом встроен в пластиковый автоинжектор состоящий из корпуса с контрольным окошком защитного колпачка и кнопки активации. Внутреннее устройство автоинжектора предусматривает также защищающий иглу цилиндр и поршень который через систему механического пуска соединен с кнопкой активации.
4 автоинжектора помещают в картонную пачку с инструкцией по применению.
Условия хранения:
Хранить при температуре 2-8 °С в защищенном от света месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
Не использовать по истечении срока годности указанного на упаковке.
Условия отпуска
Производитель
Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Switzerland, Швейцария