Альфа адреностимуляторы что это

Адреналин и компания

Обзор адреномиметиков — механизм действия, побочные эффекты и особенности приема препаратов этой группы

Адреномиметики — это обширная фармакологическая группа лекарственных препаратов, связывающихся с адренергическими рецепторами человеческого организма. Ее представители имеют различный механизм действия, а, следовательно, фармакологические и побочные эффекты у них тоже различаются. Вспомним, как именно работают препараты этой группы, какие неблагоприятные реакции могут возникать при их применении и о чем необходимо предупреждать покупателей при отпуске таких ЛС.

Общая информация об адреномиметиках

Известно, что в адренергических синапсах возбуждение осуществляется за счет нейромедиатора норадреналина. В ответ на импульс он высвобождается в синаптическую щель и взаимодействует с адренорецепторами постсинаптической мембраны. В зависимости от чувствительности к химическим соединениям выделяют α- и β-адренорецепторы. Их, в свою очередь, подразделяют на подклассы — α1-, α2-, β1-, β2-, β3‑адренорецепторы [1].

Современная классификация адреномиметиков предполагает их систематизацию на основе их тропности в отношении α- и β-адренорецепторов [1–3]:

Стимулирующие α- и β-адренорецепторы (неселективные адреномиметики):

Стимулирующие преимущественно α-адренорецепторы:

Стимулирующие преимущественно β-адренорецепторы:

β3‑рецепторы на сегодняшний момент не имеют клинического значения.

Таблица 1: Основные эффекты, связанные со стимуляцией α- и β-адренорецепторов [1–3]

Следует отметить, что многие адреномиметики, особенно неселективные, используются, как правило, при интенсивной терапии и оказании неотложной помощи. Так, адреналин показан для лечения остановки сердца, анафилаксии, норадреналин применяется при шоке и гипотонии, а дофамин применяют при блокаде и остановке сердца и брадикардии. Очевидно, что первостольникам отпускать такие препараты приходится довольно редко.

Гораздо чаще провизорам и фармацевтам приходится сталкиваться с селективными адреномиметиками. Им мы и уделим особое внимание.

Препараты, стимулирующие преимущественно α-адренорецепторы

Агонисты α1‑адренорецепторов (α1‑адреномиметики)

Связывание агонистов с α1‑адренорецепторами приводит к индукции выработки инозитол трифосфата и диацилглицерола и, как следствие, высвобождению кальция Ca2+ [3, 4].

Фенилэфрин — стимулятор постсинаптических α1‑адренорецепторов, проявляет общий и местный эффекты.

При системном применении влияет в основном на сердечно-сосудистую систему. Повышает артериальное давление, оказывает стимулирующее действие на головной и спинной мозг. На сердце непосредственно не влияет.

При местном применении в офтальмологии расширяет зрачок, улучшает отток жидкости и сужает сосуды конъюнктивы. При местном использовании в ЛОР-практике уменьшает отек и гиперемию слизистой оболочки носа, а также восстанавливает дыхание.

Селективное связывание с α1‑адренорецепторами может привести к повышению артериального давления. Кроме того, фенилэфрин способен вызывать как тахикардию, так и брадикардию [3].

О чем предупредить клиента?

Отпуская препараты фенилэфрина, нужно подчеркнуть, что при их применении следует соблюдать дозировку и рекомендуемую кратность применения во избежание развития сердечно-сосудистых эффектов — повышения артериального давления и рефлекторной брадикардии. Кроме того, необходимо предупредить о важности хранения препарата вдали от детей: при случайном приеме деконгестантов внутрь возможно резкое повышение артериального давления, развитие желудочковой экстрасистолии и брадикардии, требующих реанимационных мероприятий.

Агонисты преимущественно α2‑адренорецепторов: системные α2‑адреномиметики

Возбуждение постсинаптических α2‑адренорецепторов центральных адренергических нейронов и ядер солитарного тракта имеет тормозящее влияние на сосудодвигательный центр продолговатого мозга и сосуды. Это приводит к снижению давления, замедлению сокращений сердца, снижению периферического тонуса сосудов почек.

Метилдопа — α2‑адреномиметик, который влияет на центральные механизмы регуляции артериального давления. В организме после прохождения через гематоэнцефалический барьер превращается в альфа-метилнорадреналин, стимулирует α2‑адренорецепторы пресинаптической мембраны вазомоторного центра продолговатого мозга и тормозит симпатическую импульсацию к сосудам [5].

Применяется для лечения артериальной гипертензии легкой и средней степени тяжести. Однако метилдопа, как и другие α2‑адреномиметики, не относится к препаратам выбора для лечения этого заболевания и назначается сугубо индивидуально, под контролем врача и при оценке соотношения «польза от применения/риск побочных эффектов».

К недостаткам метилдопы, которые значительно сужают возможности ее применения как антигипертензивного препарата, относятся:

В то же время, метилдопа, в отличие от многих препаратов первой линии для лечения артериальной гипертонии, может применяться во время беременности при гестационной гипертензии [6]. Он относится к категории В по действию на плод — изучение репродукции на животных не выявило неблагоприятного действия на ребенка.

Наиболее распространенные неблагоприятные реакции: артериальная гипотензия, сухость во рту, седация. При повышении дозировок может возникать угнетение дыхания и сонливость.

О чем предупредить клиента?

Отпуская препарат метилдопа, следует рассказать покупателю, что при резком снижении дозы или прекращении приема ЛС может развиваться синдром отмены. Для его предупреждения необходимо постепенно снижать дозу (в соответствии с рекомендациями врача).

Также нужно обратить внимание клиента на то, что во время лечения препаратом не рекомендовано вождение транспортных средств и занятие требующими повышенного внимания видами деятельности. В дальнейшем степень ограничений определяется индивидуально, в зависимости от переносимости препарата.

Агонисты преимущественно α2‑адренорецепторов: местные

Известно, что α2‑адренорецепторы регулируют объем сосудистой сети носовых раковин. Именно влияние на этот тип рецепторов считается наиболее эффективным рычагом воздействия на размер носовых раковин и объем полости носа [7].

За счет возбуждения адренорецепторов в слизистой носа α-адреномиметики вызывают сужение сосудов, уменьшая местную гиперемию и отек. Облегчают носовое дыхание. Действие наступает, как правило, через несколько минут, но его продолжительность варьируется у разных препаратов.

Таблица 2: Продолжительность антиконгестивного эффекта агонистов α2‑адренорецепторов [8]

При местном применении практически не абсорбируются, а концентрация в плазме, как правило, аналитически не определяется. Исключение составляет нафазолин: по некоторым данным, он оказывает существенное резорбтивное действие, однако сведения о его биодоступности и концентрациях в сыворотке отсутствуют. Также пока неясно, чем вызван возможный системный эффект нафазолина — непосредственной абсорбцией со слизистой оболочки полости носа или всасыванием проглоченной части препарата в желудке [7].

Наиболее распространенные побочные эффекты местных сосудосуживающих препаратов — раздражение слизистой оболочки носа, жжение, сухость, покалывание. При длительном применении в высоких дозах возможно нарушение сердечного ритма, повышение артериального давления.

Все топические сосудосуживающие препараты способны вызывать синдром «рикошета». При длительном и частом их применении угнетается эндогенная выработка норадреналина, синтезируемого в адренорецепторах, что вызывает снижение чувствительности гладкой мускулатуры сосудов полости носа к эндогенному норадреналину. Традиционно считается, что длительное (свыше 14 дней) использование топических сосудосуживающих препаратов вызывает выраженный отек в полости носа, назальную гиперреактивность и ремоделирование слизистой оболочки [7].

О чем предупредить клиента?

Отпуская местные сосудосуживающие препараты, необходимо напомнить покупателю о:

Агонисты β-адренорецепторов (β-адреномиметики)

Препараты этой группы можно разделить на три подгруппы:

Механизм действия β2‑адреномиметиков основан на стимуляции β2‑адренорецепторов и активации аденилатциклазы с последующим увеличением образования цАМФ, который, в свою очередь, стимулирует работу кальциевого насоса, перераспределяющего ионы кальция. В результате концентрация кальция в миофибриллах снижается. β2‑адреномиметики расширяют бронхи, кровеносные сосуды, способствуют дегрануляции тучных клеток и эозинофилов, прекращая выделение гистамина, а также снижают проницаемость кровеносных сосудов и тормозят секрецию слизи в бронхах.

Таблица 3: Сравнительная характеристика основных β-адреномиметиков [9]

Источник

АЛЬФА-АДРЕНОМИМЕТИКИ

Т.А. Зацепилова, доцент кафедры фармакологии фармацевтического факультета ММА им. И.М. Сеченова

a₁-адренорецепторы являются постсинаптическими, a₂-адренорецепторы – пресинаптическими, постсинаптическими и внесинаптическими.

Адренорецепторы

Гладкие мышцы сосудов

Сфинктеры мочеполовой системы

Радиальная мышца радужной оболочки

Гладкие мышцы сосудов

Окончания адренергических нервов

Снижение выделения норадреналина

Адренорецепторы посредством G-белков связаны с различными эффекторными белками и регулируют их активность.

a₂-адренорецепторы посредством G_i-белка снижают активность аденилатциклазы и уменьшают синтез цАМФ.

Классификация адреномиметиков

Препараты, входящие в эту группу, возбуждают a₁-адренорецепторы, локализованные в сосудистых областях. Их основные фармакологические эффекты – сосудосуживающий, повышение АД.

Фенилэфрина гидрохлорид (Мезатон) не является катехоламином и практически не разрушается ферментом катехол-о-метилтрансферазой. Он оказывает продолжительное действие и эффективен при приеме внутрь. Фенилэфрина гидрохлорид вызывает сужение артериол и повышение артериального давления (при этом возможно развитие рефлекторной брадикардии). Препарат вызывает расширение зрачков (не влияя на аккомодацию) и понижает внутриглазное давление. Мидриатический эффект продолжается несколько часов. Применяют фенилэфрина гидрохлорид для повышения артериального давления при коллапсе и гипотонии (внутривенно, подкожно и внутримышечно). Прессорный эффект при внутривенном введении продолжается 20 минут и 40-50 минут – при подкожном введении. Препарат используют для пролонгирования действия местных анестетиков, а также для сужения сосудов и уменьшения воспалительных явлений при ринитах. Благодаря сосудосуживающему действию уменьшается ощущение заложенности носа. Он входит в состав комбинированных препаратов Анаколд, Виброцил, Колдакт, Колдрекс, Полидекса с фенилэфрином, Ринза, Ринопронт, Терафлю и др. Побочными эффектами при применении фенилэфрина гидрохлорида могут быть нарушения сердечного ритма и повышение артериального давления. Препарат противопоказан при гипертонической болезни, выраженном атеросклерозе, склонности к спазмам коронарных сосудов.

Мидодрин (Гутрон) по фармакологическим свойствам аналогичен фенилэфрину гидрохлориду. Применяется главным образом для повышения АД при различных гипотонических состояниях. Мидодрин может применяться при самопроизвольном мочеиспускании, поскольку возбуждает a₁-адренорецепторы сфинктера мочевого пузыря и мочеиспускательного канала и повышает их тонус. Следует иметь в виду, что мидодрин относится к допинговым препаратам и запрещен к применению у спортсменов.

2) a₂-адреномиметики (стимуляторы a₂-адренорецепторов)

Ксилометазолин (Галазолин, Длянос, Ксимелин, Отривин), Нафазолин (Нафтизин, Санорин), Оксиметазолин (Називин, Назол), Тетризолин (Тизин).

Препараты, входящие в эту группу, возбуждают постсинаптические a₂-адренорецепторы гладких мышц сосудов. Их основный фармакологический эффект – сосудосуживающий. Применяются местно в виде капель и спрея для носа. При интраназальном введении уменьшают отечность слизистой оболочки носовых ходов и придаточных пазух, облегчают носовое дыхание. По химическому строению они являются производными имидазолина. Оказывают более длительное местное сосудосуживающее действие, чем фенилэфрина гидрохлорид. В зависимости от лекарственной формы и входящих в нее других компонентов их действие продолжается от 6-8 часов до 10-12 часов. Не следует применять эти препараты более трех раз в сутки, так как возможно появление тахикардии и повышение артериального давления. Препараты противопоказаны при гипертонической болезни, тахикардии, выраженном атеросклерозе.

Международное непатентованное название

Источник

Альфа-адреностимуляторы

Содержание

Альфа1-адреностимуляторы [ править | править код ]

Основные физиологические эффекты многих адренергических средств обусловлены активацией α-адренорецепторов гладких мышц сосудов. В результате повышается ОПСС, что способствует поддержанию АД или приводит к его повышению. В клинике такие средства применяют нечасто — в основном при тяжелой артериальной гипотонии и при шоке. Фенилэфрин и метоксамин оказывают прямое сосудосуживающее действие, обусловленное стимуляцией α-адренорецепторов. Мефентермин и метараминол кроме прямого эффекта вызывают еще и высвобождение норадреналина из симпатических окончаний.

Метоксамин [ править | править код ]

Это относительно избирательный α1-адреностимулятор, вызывающий дозозависимое повышение ОПСС. В разных органах его а,-адреностимулирующая активность может быть разной (Garcia-Sainz et al., 1985). Метоксамин не активирует бета-адренорецепторы (а в больших концентрациях может даже оказывать некоторое β-адреноблокирующее действие) и не оказывает стимулирующего эффекта на ЦНС. Основное влияние метоксамина на гемодинамику сводится к повышению АД. Одновременно в связи с рефлекторным повышением парасимпатического тонуса снижается ЧСС; этот эффект в значительной степени подавляется атропином. Метоксамин вводят в/в при тяжелой артериальной гипотонии.

Фенилэфрин [ править | править код ]

Это избирательный α1-адреностимулятор, действующий на бета-адренорецепторы лишь в очень высоких концентрациях. От адреналина он отличается только отсутствием гидроксильной группы в положении 4 бензольного кольца (табл. 10.1). По своим фармакологическим свойствам он сходен с метоксамином, и также вызывает резкое сужение сосудов при в/в введении. Кроме того, он входит в состав глазных и носовых капель.

Мефентермин [ править | править код ]

Этот препарат оказывает как прямое, так и непрямое симпатомиметическое действие и по своим свойствам во многом сходен с эфедрином (см. ниже). После в/м введения его эффект развивается быстро (через 5—15 мин) и может длиться несколько часов. Поскольку мефентермин вызывает высвобождение норадреналина, его действие сопровождается повышением сократимости сердца, сердечного выброса, систолического и диастолического АД. Изменения ЧСС зависят от парасимпатического тонуса. К побочным эффектам относятся возбуждение ЦНС, чрезмерное повышение АД и нарушения ритма сердца. Мефентермин применяют для предупреждения артериальной гипотонии при спинномозговой анестезии.

Метараминол [ править | править код ]

Этот препарат (табл. 10.1) оказывает мощное прямое действие на сосудистые α-адренорецепторы и, кроме того, вызывает высвобождение норадреналина. Его применяют при артериальной гипотонии и при приступах пароксизмальной предсердной тахикардии, особенно со сниженным АД.

Мидодрин [ править | править код ]

Альфа2-адреностимуляторы [ править | править код ]

Препараты этой группы применяют главным образом при артериальной гипертонии. Их гипотензивное действие в какой-то степени парадоксально: во многих сосудах имеются α2-адренорецепторы, активация которых сопровождается вазоконстрикцией. Клонидин, в частности, был вначале разработан как средство от насморка (сужающее сосуды слизистой носа). Его гипотензивный эффект обусловлен стимуляцией центральных α2-адренорецепторов сердечно-сосудистого центра продолговатого мозга, сопровождающейся снижением симпатического тонуса.

Клонидин [ править | править код ]

Клонидин — производное имидазолина — был синтезирован в начале 1960-х гг. Было показано, что он вызывает сужение сосудов, обусловленное стимуляцией а-адренорецепторов. При его испытаниях в качестве местного средства против насморка оказалось, что он оказывает гипотензивный и седативный эффекты и вызывает брадикардию. Структурная формула клонидина следующая:

Фармакологические свойства. Основные, хотя и не единственные, физиологические эффекты клонидина — это изменения АД и ЧСС. При в/в введении клонидин вызывает кратковременное повышение АД, видимо — вследствие активации постсинаптических а2-адренорецепторов сосудов (Kobinger, 1978). Сродство клонидина к этим рецепторам довольно высокое, однако он является их частичным агонистом, и поэтому их активация под действием клонидина выражена умеренно. При приеме клонидина внутрь повышение АД обычно не наблюдается. После в/в введения первоначальное повышение АД сменяется длительным его понижением вследствие уменьшения симпатического тонуса. Окончательно механизм гипотензивного действия клонидина не выяснен. Видимо, оно по меньшей мере частично обусловлено активацией α2-адренорецепторов нижних отделов ствола мозга: это было показано, в частности, путем введения небольших количеств клонидина в позвоночные артерии или в мозжечково-мозговую цистерну.

В исследованиях связывания с рецепторами меченного 3Н клонидина было показано, что в адренергических структурах головного мозга имеются имидазолиновые рецепторы. Накапливаются данные о том, что они могут представлять собой новое семейство рецепторов, опосредующих гипотензивное действие клонидина и других производных имидазолина (van Zwie-ten, 1999). В то же время у мышей с инактивированным геном α_2А-адренорецептора ни клонидин, ни другие стимуляторы центральных имидазолиновых рецепторов (например, моксонидин и рилменидин) гипотензивного эффекта не оказывают; значит, для этого эффекта α_2А-адренорецепторы все же важны (MacMillan et al., 1996; Zhu et al., 1999).

Клонидин вызывает снижение частоты разрядов в симпатических преганглионарных волокнах внутренностных нервов и в симпатических постганглионарных волокнах сердечных нервов (Langer et al., 1980). Этот эффект устраняется α2-адреноблока-торами (например, йохимбином). Кроме того, клонидин повышает частоту разрядов в парасимпатических нервах; таким образом, вызываемая им брадикардия может быть обусловлена как снижением симпатического тонуса, так и повышением — парасимпатического. Наконец, в гипотензивное действие клонидина может вносить вклад активация пресинаптических α2-адренорецепторов, приводящая к снижению высвобождения норадреналина из симпатических окончаний. Йод действием клонидина снижаются концентрация норадреналина в плазме и его выделение с мочой.

Фармакокинетика. При приеме внутрь клонидин очень хорошо всасывается (биодоступность около 100%); Максимальная сывороточная концентрация и максимальный эффект достигаются через 1—3 ч. Т 1/2 клонидина со. ставляет 6—24 ч (в среднем —12 ч) (Lowenthal etal.) Примерно на 50% клонидин выводится в неизмененной виде с мочой, и поэтому при почечной недостаточности его Т1/2 возрастает. Имеется достаточно четкое соответствие между сывороточной концентрацией клонидина и ей физиологическими эффектами. Вместо приема внутри можно использовать пластыри с клонидином, обеспечивающие вполне равномерное его выделение в течение недели (для достижения стационарной сывороточной концентрации необходимы 3—4 сут). После удаления пластыря сывороточная концентрация клонидина поддерживается на постоянном уровне около 8 ч. Затем на протяжении нескольких суток она постепенно снижается, а АД повышается (Langley and Heel, 1988; Lowenthal etal., 1988) Побочные эффекты. Основные побочные эффекты клонидина — это седативное действие и сухость во рту. Они наблюдаются не менее чем у 50% больных и нередко приводят к отказу от приема препарата. Через несколько недель приема эти эффекты могут уменьшиться. Возможно нарушение половой функции. У некоторых больных наблюдается выраженная брадикардия. Эти и некоторые другие побочные эффекты часто зависят от дозы. Воз. можно, их частота снижается при применении пластырей с клонидином (при таком пути введения максимальная сывороточная концентрация не достигает таких высоких значений, как при приеме внутрь); впрочем, этот вопрос требует дальнейшего изучения (Langley and Heel, 1988). В 15—20% случаев пластыри с клонидином вызывают контактный дерматит. Иногда после внезапной отмены клонидина после длительного его приема наблюдается рикошетная гипертония (Parker and Atkinson, 1982; см. также гл. 32).

Применение. Клонидин применяется прежде всего при артериальной гипертонии (гл. 33). Кроме того, он может оказаться полезным и при некоторых других заболеваниях. Стимуляции α2-адренорецепторов ЖКТ может приводить к повышению всасывания NaCl и воды и снижению секреции бикарбоната (Chang et al., 1986). Возможно, именно поэтому клонидин иногда оказывает антидиарейное действие при диабетической вегетативной нейропатии (Fedorak et al., 1985). Клонидин облегает отмену наркотиков (Gold et al., 1978), воздержание оталкогаи (Bond, 1986) и никотина (Glassman et al., 1988) (гл. 24): он подавляет повышенную активность симпатической нервной системы, сопровождающую абстинентный синдром, и уменьшает гу ко всем этим веществам. Влияние клонидина на долгосрочный прогноз в таких случаях, а также при некоторых психических расстройствах пока не установлено (Bond, 1986). Инопи клонидин бывает полезен при общей анестезии — он позволяй уменьшить дозы средств для общей анестезии и способствует стабилизации гемодинамики (Flacke et al., 1987; Hayashi and Maze, 1993; см. также гл. 14). К другим преимуществам клонидина и близких к нему препаратов (например, дексмедетомидина) при общей анестезии относятся седативное и анксиолитически действие (важные при подготовке к операции), уменьшение секреции слюнных желез, анальгетический эффект. Применение пластырей с клонидином иногда позволяет уменьшить приливы при климактерическом синдроме (Nagamashi et al., 1987).

Супрессивная проба с клонидином используется при дифференциальной диагностике между эссенциальной гипертонией и феохромоцитомой: в первом случае однократный прием клонидина приводит к значительному снижению концентрации в плазме норадреналина, во втором — обычно нет (Bravo et al.. 1981). Наконец, действие клонидина на сосудистые α2-адре-норецепторы в отдельных случаях используется при тяжелой вегетативной недостаточности, когда симпатические рефлексы на переход в положение стоя полностью отсутствуют. Для таких состояний характерна тяжелая ортостатическая гипотония. Поскольку центральные влияния клонидина у этих больных не проявляются, действие его на сосудистые α2-адренорецепторы может привести к повышению АД и облегчению ортостатической гипотонии (Robertson et al., 1983а).

Апраклонидин [ править | править код ]

Это относительно избирательный α2-адреностимулятор, применяемый в виде глазных капель для снижения внутриглазного давления. Механизм его действия не известен; возможно, он заключается в снижении образования водянистой влаги (Офтальмологические средства (препараты)).

Гуанфацин [ править | править код ]

Это производное фенилацетилгуанидина. Его структурная формула следующая:

Гуанфацин обладает большей избирательностью по отношению к α2-адренорецепторам, чем клонидин. Он также вызывает снижение АД благодаря стимуляции α2-адренорецепто-ров ствола мозга и уменьшению симпатического тонуса (Sorkin and Heel, 1986). Гуанфацин хорошо всасывается при приеме внутрь и обладает большим объемом распределения (4—6 л/кг). Примерно на 50% он выводится в неизмененном виде с мочой, а остальные 50% метаболизируются. Т1/2 гуанфацина составляет 12—24 ч. Эффективность гуанфацина и клонидина при артериальной гипертонии, по-видимому, одинаковая. Сходны и побочные эффекты, хотя есть данные, что у гуанфацина они менее выражены и встречаются реже (Sorkin and Heel, 1986); это же касается и рикошетной гипертонии. Возможно, это частично обусловлено большим Т1/2 гуанфацина.

Гуанабенз [ править | править код ]

Гуанабенз сходен с гуанфацином как по фармакологическим свойствам, так и по структуре:

Это вещество представляет собой центральный α2-адреностимулятор, оказывающий гипотензивное действие по сходному с клонидином и гуанфацином механизму (Holmes et al., 1983). Т1/2 гуанабенза составляет 12—24 ч. Его элиминация осуществляется главным образом путем печеночного метаболизма, и поэтому при циррозе печени необходимо снижать его дозу. Побочные эффекты такие же, как у клонидина (сухость во рту и седативное действие).

Метилдофа [ править | править код ]

Это гипотензивное средство центрального действия. В головном мозге метилдофа превращается в а-метилнорадреналин; полагают, что последний действует подобно клонидину, то есть стимулирует α2-адренорецепторы ствола мозга. Подробнее см. гл. 33.

Тизанидин [ править | править код ]

Это центральный миорелаксант, применяемый при спастичности. Кроме того, он обладает α2-адреностимулирующим действием и поэтому по некоторым свойствам схолен с клонидином (WagstafTand Bryson, 1997).

Бримонидин [ править | править код ]

Это α2-адреностимулятор, применяемый в виде глазных капель для снижения внутриглазного давления, в частности при открытоугольной глаукоме (Офтальмологические средства (препараты)).

Источник