Альфа один антитрипсин что это
Альфа один антитрипсин что это
Общая информация об исследовании
Альфа-1-антитрипсин – белок, который вырабатывается печенью. Он помогает организму в инактивации ферментов, при этом основная его функция состоит в защите легких от эластазы – она производится нейтрофилами в ответ на повреждения и воспаления. Эластаза расщепляет белки, которые затем перерабатываются организмом и удаляются. Если ее активность не контролируется альфа-1-антитрипсином, она начинает разрушать ткани легких.
Синтез альфа-1-антитрипсина регулируется двумя копиями гена протеазного ингибитора серпина-1. Это так называемый кодоминантный ген, то есть каждая копия гена серпина-1 отвечает за образование половины гена альфа-1-антитрипсина. При изменениях или мутациях одной или обеих копий гена образуется меньшее количество альфа-1-антитрипсина либо его дисфункциональная разновидность. Если в результате этого продукция альфа-1-антитрипсина падает более чем на 30 % ниже нормы, то наступает расстройство, называемое дефицитом альфа-1-антитрипсина. При этом повышается риск возникновения эмфиземы, а также болезней легких в начале полового созревания. Курение и регулярный контакт с дымом и пылью ускоряют развитие болезни и усложняют ее течение из-за повреждения легких.
Дисфункциональный альфа-1-антитрипсин откладывается в клетках печени, производящих его. По мере накопления дефектный альфа-1-антитрипсин образует аномальные белковые цепи, которые начинают разрушать клетки и повреждать печень. Около 10 % больных, подверженных альфа-1-антитрипсиновой недостаточности, страдали от желтухи, будучи еще младенцами. Большинство из них поправляется, однако в тяжелых случаях больным детям для выживания требуется пересадка печени. В настоящее время альфа-1-антитрипсиновая недостаточность является наиболее распространенной болезнью печени в педиатрии.
Количество производимого альфа-1-антитрипсина и его активность зависят от типа унаследованной мутации. Несмотря на то что ген серпин-1 есть более чем в 75 аллелях, лишь несколько из них наиболее распространены. Чаще других встречаются дефектные формы гена S и Z. Существуют различные варианты их наследования.
Для определения уровня альфа-1-антитрипсина, а также для выяснения, какие аллели гена серпина-1 имеются у пациента, применяют следующие методики.
Для чего используется исследование?
Для диагностики причин эмфиземы, особенно если пациент не подвержен таким факторам риска, как курение или регулярный контакт с раздражающими веществами типа пыли и дыма.
Для выявления причин продолжительной желтухи и других нарушений функции печени (главным образом у детей и подростков).
Когда назначается исследование?
Альфа один антитрипсин что это
Альфа-1-антитрипсин (ААТ) – это белок, производимый печенью и высвобождаемый в кровяное русло. Он принимает участие в инактивации нескольких ферментов, но главная его функция – защита легких от эластазы.
Alpha1-antitrypsin, A1AT, AAT.
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Как правильно подготовиться к исследованию?
Общая информация об исследовании
Альфа-1-антитрипсин – белок, который вырабатывается печенью. Он помогает организму в инактивации ферментов, при этом основная его функция состоит в защите легких от эластазы – она производится нейтрофилами в ответ на повреждения и воспаления. Эластаза расщепляет белки, которые затем перерабатываются организмом и удаляются. Если ее активность не контролируется альфа-1-антитрипсином, она начинает разрушать ткани легких.
Синтез альфа-1-антитрипсина регулируется двумя копиями гена протеазного ингибитора серпина-1. Это так называемый кодоминантный ген, то есть каждая копия гена серпина-1 отвечает за образование половины гена альфа-1-антитрипсина. При изменениях или мутациях одной или обеих копий гена образуется меньшее количество альфа-1-антитрипсина либо его дисфункциональная разновидность. Если в результате этого продукция альфа-1-антитрипсина падает более чем на 30 % ниже нормы, то наступает расстройство, называемое дефицитом альфа-1-антитрипсина. При этом повышается риск возникновения эмфиземы, а также болезней легких в начале полового созревания. Курение и регулярный контакт с дымом и пылью ускоряют развитие болезни и усложняют ее течение из-за повреждения легких.
Дисфункциональный альфа-1-антитрипсин откладывается в клетках печени, производящих его. По мере накопления дефектный альфа-1-антитрипсин образует аномальные белковые цепи, которые начинают разрушать клетки и повреждать печень. Около 10 % больных, подверженных альфа-1-антитрипсиновой недостаточности, страдали от желтухи, будучи еще младенцами. Большинство из них поправляется, однако в тяжелых случаях больным детям для выживания требуется пересадка печени. В настоящее время альфа-1-антитрипсиновая недостаточность является наиболее распространенной болезнью печени в педиатрии.
Количество производимого альфа-1-антитрипсина и его активность зависят от типа унаследованной мутации. Несмотря на то что ген серпин-1 есть более чем в 75 аллелях, лишь несколько из них наиболее распространены. Чаще других встречаются дефектные формы гена S и Z. Существуют различные варианты их наследования.
Для определения уровня альфа-1-антитрипсина, а также для выяснения, какие аллели гена серпина-1 имеются у пациента, применяют следующие методики.
Для чего используется исследование?
Для диагностики причин эмфиземы, особенно если пациент не подвержен таким факторам риска, как курение или регулярный контакт с раздражающими веществами типа пыли и дыма.
Для выявления причин продолжительной желтухи и других нарушений функции печени (главным образом у детей и подростков).
Когда назначается исследование?
Что означают результаты?
Чем ниже уровень альфа-1-антитрипсина, тем выше риск возникновения эмфиземы.
Опасность последствий образования дефектных форм альфа-1-антитрипсина зависит от общего количества таких форм и от разновидности аномальных генов, кодирующих альфа-1-антитрипсин. Это может быть как эмфизема вследствие недостаточной защиты легких, так и заболевание печени из-за накопления в ней дисфункциональных форм этого белка.
Образование меньшего количества альфа-1-антитрипсина связано с наличием одной или двух аномальных копий гена серпина-1. При этом степень дефицита альфа-1-антитрипсина, а также уровень повреждения легких и/или печени могут сильно варьироваться. У двух пациентов, имеющих одну и ту же дефектную копию гена, болезнь иногда протекает совершенно по-разному.
Изменение уровня альфа-1-антитрипсина происходит при острых и хронических воспалительных заболеваниях, инфекциях, а также при некоторых опухолях.
Концентрация альфа-1-антитрипсина иногда понижается у новорождённых при респираторных заболеваниях, а также при уменьшении количества общего белка из-за, например, поражения почек (нефротического синдрома), недостаточного питания и некоторых видов рака.
Что может влиять на результат?
Показатель анализа может повышаться из-за приема оральных контрацептивов, беременности, стресса и нарушений работы щитовидной железы.
Дополнительно рекомендуется проведение генетического теста для выявления мутаций в гене серпина-1:
Дефицит альфа1-антитрипсина ( Дефицит антипротеазы )
МКБ-10
Общие сведения
Дефицит антипротеазы (альфа-1-антитрипсина) развивается в результате генной мутации и может протекать с преимущественным поражением печени у детей или лёгких у взрослых. У 20% всех новорождённых с недостатком альфа-1-антитрипсина возникает холестатическая желтуха, впоследствии у части из них выявляется цирроз печени. Дефицит антипротеазы служит причиной развития ХОБЛ приблизительно у 2% всех страдающих этим заболеванием. Однако у многих пациентов с хронической обструктивной болезнью легких необходимые генетические исследования не проводились. Распространённость патологии недостаточно изучена. Согласно имеющимся статистическим данным, дефицит ингибитора протеаз чаще встречается у лиц европеоидной расы. Заболеваемость среди жителей Европы составляет 1 на 1500–5000 человек.
Причины
Обуславливающая дефицит антипротеазы генная мутация наследуется по аутосомно-рецессивному или кодоминантному типу. За производство и высвобождение альфа-1-антитрипсина отвечает ген, расположенный на 14 хромосоме. Этот ген является полиморфным. Существует более 500 его различных форм – аллелей. Выделяют следующие основные варианты повреждённых аллелей, ответственные за различные механизмы возникновения патологии:
Большое влияние на развитие лёгочной патологии на фоне недостатка альфа-1-антитрипсина оказывает курение. Табачный дым увеличивает активность протеаз и усиливает разрушение альвеолярной ткани. Дефицит защищающего лёгочную ткань белка у курильщиков приводит к возникновению эмфиземы и ХОБЛ намного раньше, чем у некурящих с таким же генетическим дефектом.
Патогенез
Основной функцией антипротеазного фермента является угнетение разрушительного действия нейтрофильной эластазы и некоторых других протеаз, высвобождающихся при стрессовых ситуациях. Его дефицит приводит к снижению или отсутствию такой защиты лёгочной паренхимы. Происходит постепенная деструкция межальвеолярных перегородок, возникают эмфизема и эмфизематозный вариант ХОБЛ. При наличии в генотипе человека дефицитных аллелей фермент в большом количестве накапливается в месте его синтеза – гепатоцитах. Избыток антипротеазы повреждает печёночные клетки и становится причиной возникновения цирроза печени и гепатоцеллюлярного рака.
Классификация
Проявления болезни несколько различаются во взрослом и детском возрасте. Клиническая картина напрямую зависит от характера генетического дефекта. Однако и повреждения печени, и нарушение функций дыхательной системы могут встретиться в любой возрастной группе. В клинической пульмонологии и гепатологии дефицит альфа-1-антитрипсина делится на следующие варианты:
Симптомы
Существенный дефицит ингибитора активности протеолитических ферментов проявляется холестатическим синдромом уже в период новорождённости. Кожные покровы, склеры младенца приобретают желтушную окраску. В ряде случаев у ребёнка появляется рвота, геморрагические высыпания. Холестаз обычно разрешается к 3-4 месячному возрасту, иногда наблюдается прогрессирование процесса с формированием печёночной недостаточности.
Признаки поражения гепатобилиарной системы могут возникнуть позже в детском, юношеском или взрослом возрасте. У больного появляются боли в правом подреберье, сопровождающиеся тошнотой, иногда рвотой, метеоризмом, снижением аппетита. Беспокоит немотивированная слабость, повышенная утомляемость. Кожные покровы и видимые слизистые оболочки желтеют, присоединяется кожный зуд. Постепенно развиваются характерные для цирроза печени осложнения. Нарушения функции дыхательной системы возникают изолированно, либо сопутствуют печёночной недостаточности.
Основным проявлением поражения органов дыхания является одышка. Вначале она возникает при беге, подъёме по лестнице выше 3 этажа, спортивных нагрузках. С течением времени затруднение дыхания постепенно прогрессирует и беспокоит пациента при незначительной активности и в состоянии покоя. К другим симптомам ферментативной недостаточности относятся малопродуктивный кашель, приступы удушья с затруднённым свистящим выдохом. Для нехватки фермента характерно раннее (до 40-45 летнего возраста) развитие эмфиземы или ХОБЛ, в том числе, у некурящих и не работающих не вредном производстве пациентов. Иногда болезнь дебютирует с возникновения спонтанного пневмоторакса.
Иногда ферментативная недостаточность альфа-1-антитрипсина приводит к развитию некротизирующего панникулита. Больного беспокоит появление подкожных узловатых образований. Кожа над ними приобретает багрово-синюшную окраску. Узлы обычно располагаются на верхних и нижних конечностях, но могут образовываться на любой части человеческого тела. Они болезненны, имеют склонность к слиянию, нагнаиваются и вскрываются, оставляя западающие рубцы.
Осложнения
При преимущественном поражении дыхательной системы заболевание осложняется формированием лёгочного сердца. Сроки возникновения данного осложнения во многом зависят от генотипа пациента. При значительном недостатке фермента лёгочно-сердечная недостаточность развивается в детском, подростковом возрасте или у молодых взрослых. Менее выраженный дефицит у некурящих, не подверженных регулярному воздействию аэрополлютантов пациентов не влияет на продолжительность жизни. Поражение гепатобилиарной системы развивается у части пациентов с дефицитными аллелями. Цирротические изменения печени возникают приблизительно у 20% детей и 10% взрослых с холестатической желтухой в анамнезе. Нередко генетический дефект становится причиной гепатоцеллюлярного рака и карциномы лёгкого.
Диагностика
Пациенты с альфа-1-антитрипсиновой недостаточностью подлежат обследованию у пульмонолога и гепатолога. Важным этапом диагностических мероприятий является сбор анамнеза. При выявлении ХОБЛ или эмфиземы у лиц моложе 45 лет, бронхоэктазов неясной этиологии, наличии устойчивой к терапии бронхиальной астмы, идиопатического цирроза печени, некротизирующего панникулита показана консультация генетика. Заболевания гепатобилиарной системы и (или) респираторного тракта у родственников пациента являются косвенным признаком нехватки антипротеазы. Окончательное подтверждение диагноза осуществляется с помощью:
Лечение дефицита альфа-1-антитрипсина
Единственным этиотропным методом лечения дефицита антипротеазы с тяжёлым поражением респираторного тракта является заместительная терапия. Выполняется внутривенное введение очищенного человеческого альфа-1-антитрипсина. Такое лечение не показано пациентам с поражением гепатобилиарной зоны, так как это не предотвращает развития цирроза. Ведутся исследования в отношении стимуляции выработки антипротеазы клетками печени, генной терапии. Пациентам с патологией органов дыхания назначается патогенетическая терапия бронхолитиками и кортикостероидами, больным с печёночными проявлениями – гепатопротекторы. При тяжёлой печёночной недостаточности возможна трансплантация печени, при лёгочно-сердечной – пересадка органокомплекса сердце–лёгкие.
Прогноз и профилактика
Прогноз во многом зависит от генетических особенностей пациента и терапевтических мероприятий. При отсутствии лечения прогноз для любого варианта течения болезни неблагоприятный. Печёночная или дыхательно-сердечная недостаточность рано приводят к глубокой инвалидности. Большое значение для пациентов с лёгочными формами болезни имеет вторичная профилактика. Им необходимо отказаться от курения, противопоказана работа во вредных условиях. Следует прививаться против гриппа и пневмококковой инфекции. Больные с гепатобилиарными проявлениями нуждаются в вакцинации против вирусных гепатитов. Обязателен отказ от алкоголя и соблюдение щадящей печень диеты.
Альфа-1-антитрипсин (венозная кровь) в Москве
Оценка концентрации фермента альфа-1-антитрипсина в крови в рамках комплексной диагностики причин поражения печени.
Приём и исследование биоматериала
Когда нужно сдавать анализ Альфа-1-антитрипсин?
Подробное описание исследования
Альфа1-антитрипсин (ААТ) — это белок, функция которого заключается в защите легких и предотвращении разрушения их альвеол. Образование ААТ осуществляется гепатоцитами, или клетками печени. Поступая в кровь, данный белок проникает в альвеолы легких. Основная биохимическая роль молекулы ААТ заключается в подавлении активности ферментов нейтрофилов, например, трипсина, эластазы, протеиназы, которые высвобождаются во время нормального фагоцитоза — захвата и инактивации чужеродных частиц в легких.
Дефицит AAT является относительно распространенным наследственным заболеванием. Продукция данного белка контролируется генами в локусе ингибитора протеазы. Ген SERPINA1, ответственный за кодирование ААТ, расположен в 14 хромосоме и связан с более чем 100 вариантами. Аллели М — наиболее распространенные и нормальные варианты. Большинство пациентов с клиническими проявлениями дефицита ААТ являются гомозиготными SS или ZZ или гетерозиготными MS, MZ или SZ.
У лиц с генетическим дефектом ААТ наблюдается уменьшение синтеза данного белка в печени, и как следствие, низкая концентрация его в сыворотке крови и альвеолах. Дисбаланс между протеазами и антипротеазами в альвеолах приводит к беспрепятственному разрушению нейтрофилами белков эластина и коллагена в стенках альвеол. Кроме того, накопление измененных белков в печени вместо ААТ приводит к повреждению и разрушению гепатоцитов.
Поражение легких и печени может различаться по тяжести и времени манифестации клинических проявлений в зависимости от степени дефицита ААТ. При некоторых вариантах мутаций гена SERPINA1 симптомы возникают уже в младенчестве. Легкий дефицит ААТ может не иметь клинического значения, если носитель мутации не имеет других факторов повреждения легочной ткани.
К наиболее распространенным факторам, способствующим прогрессированию изменений в легких при дефиците ААТ, служит курение. Поступление табачного дыма и смол в дыхательную систему приводит к активации большого количества нейтрофилов и ускорению разрушения альвеол. В среднем курение сигарет сокращает срок начала заболевания примерно на 10 лет.
Другие факторы, которые могут ускорить возникновение или ухудшить симптомы заболевания, включают воздействие пыли или горячего пара, что часто связано с особенностями профессии.
Заболевание легких, возникающее в результате дефицита ААТ, — это эмфизема. Для него характерно патологическое расширение мельчайших бронхов и альвеол с их повреждением и разрушением. Последствием указанных морфологических изменений служит уменьшение дыхательной поверхности легких, снижение насыщения крови кислородом. Медленно прогрессирующая одышка является первичным симптомом, хотя у некоторых пациентов сначала появляется кашель с отделением мокроты. Признаки поражения легких могут появляться уже в молодом возрасте, что определяет необходимость оценки уровня ААТ у пациентов с эмфиземой.
Наряду с изменениями в дыхательной системе, наблюдается повреждение ткани печени. Первоначально это может проявляться в виде лабораторных отклонений, но далее в отсутствие лечения прогрессировать до хронического гепатита, за которым следуют фиброз и цирроз. Воспаление печеночной ткани иногда никак себя не проявляет до тех пор, пока не развивается конечная стадия изменений данного органа — цирроз. Человек может отмечать ухудшение общего самочувствия, нарушение пищеварения, повышенное газообразование, увеличение живота в объеме наряду с уменьшением мышечной массы конечностей, склонность к образованию кровоподтеков, покраснение ладоней, выпадение волос и многие другие симптомы.
В большинстве случаев поражение печени наблюдается во второй половине жизни и часто может быть расценено как жировая дистрофия или иные более частые заболевания данного органа. Оценка уровня ААТ служит обязательным этапом диагностики заболеваний печени, особенно если не выявлено очевидной причины болезни.
Дефицит альфа-1-антитрипсина у взрослых
Общая информация
Краткое описание
Российское респираторное общество
Клинические рекомендации
Дефицит альфа-1-антитрипсина у взрослых
Дефицит альфа-1-антитрипсина (А1АТ) – генетически детерминированное заболевание, вызванное недостаточностью А1АТ в сыворотке крови и проявляющееся в виде хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), эмфиземы легких, поражения печени и сосудов.
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
— Подключено 300 клиник из 4 стран
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
Мне интересно! Свяжитесь со мной
Классификация
Этиология и патогенез
Среди аллелей с нарушением функции А1АТ наиболее подробно изучена Pittsburgh мутация, при которой концентрация А1АТ не отличается от нормы, однако его свойства близки к антитромбину, что приводит к нарушению свертыванию крови во второй фазе и повышает риск геморрагического шока и смерти при воспалительных процессах или травмах [17].
Полимеры А1АТ Z-типа, образующиеся непосредственно в легком, также обладают провоспалительными свойствами: оказывают хемотаксическое действие в отношении нейтрофилов, стимулируют их адгезию и выход миелопероксидазы.
Важную роль в повреждении легкого при дефиците А1АТ играет курение. Сигаретный дым может дополнительно усиливать полимеризацию молекул А1АТ, нарушать синтез эластина в легких, поддерживать нейтрофильное воспаление [22, 23]. Курение, воздействие поллютантов и легочные инфекции повышают уровень протеолитической нагрузки, ускоряя прогрессирование заболевания легких.
Эпидемиология
Клиническая картина
Cимптомы, течение
Следующей по распространенности клинической формой дефицита А1АТ является поражение печени. Поражение печени у лиц с фенотипом PI*ZZ часто дебютирует в детском возрасте и может как носить субклинические формы, так и протекать в виде тяжелого заболевания с развитием цирроза. Частота развития цирроза печени увеличивается с возрастом и составляет 3% среди пациентов до 20 лет и 30–50% – у пожилых [32]. При дефиците А1АТ редко наблюдается одновременно выраженное поражение легких и печени.
Одним из редких проявлений дефицита А1АТ является некротизирующий панникулит. Есть сообщения о связи дефицита А1АТ с ANCA-ассоциированными (АNCА – антитела к цитоплазме нейтрофилов) васкулитами, в частности с гранулематозом Вегенера (гранулематоз с полиангиитом) [33, 34]. Предполагается существование связи между дефицитом А1АТ и такими заболеваниями, как фибромускулярная дисплазия, гломерулонефрит, панкреатит и колит, рак мочевого пузыря, колоректальный рак, рак легкого и крапивница [35–39].
Диагностика
Таблица 1. Диагностические маркеры дефицита А1АТ
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 3).
У пациентов ХОБЛ с дефицитом А1АТ по сравнению с больными ХОБЛ без него более выражена одышка, хуже качество жизни и функциональные показатели [8,46]. К факторам риска быстрого прогрессирования ХОБЛ у пациентов с дефицитом А1АТ относятся курение, принадлежность к мужскому полу, дебют клинических проявлений в возрасте 30–44 лет, ОФВ1 в интервале 35–79% от должного, отрицательная проба с бронхолитиком и низкий уровень А1АТ.
Некротизирующий панникулит при дефиците А1АТ протекает в генерализованной форме с эритематозными болезненными подкожными узлами, которые могут изъязвляться [7, 51, 52].
При интерпретации результатов следует учитывать, что при инфекционных и воспалительных реакциях, опухолях, стрессе, шоке, беременности, приеме эстрогенсодержащих препаратов уровень А1АТ в крови повышается [7, 54-56]. Исследование лучше проводить вне периода обострения ассоциированных с дефицитом А1АТ заболеваний [7].
Комментарии. Начальными буквами алфавита обозначают варианты с высокой скоростью перемещения, конечными – перемещающиеся с низкой скоростью.
Комментарии. На ранней стадии заболевания изменения на рентгенограмме органов грудной клетки, как правило, отсутствуют. На более поздних стадиях определяется низкое стояние и уплощение диафрагмы, вертикальное положение сердца, увеличение переднезаднего размера грудной клетки и расширение ретростернального пространства. Обеднение сосудистого рисунка наблюдается главным образом в нижних отделах в отличие от преобладающего поражения верхних долей у пациентов с эмфиземой без дефицита А1АТ. Сопутствующее расширение корней легких является признаком возможной легочной гипертензии.
Наибольшей чувствительностью и специфичностью в оценке прогрессирования эмфиземы обладает метод КТ-денситометрии, количественно оценивающий выраженность эмфиземы 61.
Комментарии. В настоящее время нет данных, которые продемонстрировали улучшение клинических исходов заболевания в зависимости от данных, полученных при КТВР грудной клетки.
Ранняя диагностика функциональных изменений (бронхиальной обструкции) позволяет своевременно принять меры по устранению факторов риска повреждения легких, начать терапию ХОБЛ и рассмотреть вопрос о специфической терапии дефицита А1АТ.
На более поздних стадиях поражения легких можно оценить влияние эмфиземы на активность мышц грудной клетки и диафрагмы путем измерения максимального инспирторного и экспираторного давления в ротовой полости.
Лечение
Таким образом, заместительная терапия замедляет прогрессирование болезни легких и является наиболее патогенетически обоснованным методом лечения дефицита А1АТ.
При принятии решения относительно проведения заместительной терапии у этих пациентов следует учитывать такие факторы, как возраст, быстрое снижение ОФВ1, снижение диффузионной способности легких и прогрессирование эмфиземы по данным КТВР органов грудной клетки.
Определение уровня А1АТ в сыворотке крови с целью подбора дозы заместительной терапии не рекомендуется.
Заместительная терапия, как правило, хорошо переносится. Побочные реакции обычно относительно легкие и купируются самостоятельно. Наиболее часто встречаются небольшая лихорадка и озноб, крапивница, тошнота и рвота, слабость, головокружение. Анафилаксия описана, но встречается крайне редко. Случаев парентерального заражения вирусным гепатитом и ВИЧ (вирус иммунодефицита человека) и летальных исходов не зафиксировано [67, 71, 83-86].
Перед воздушными перелетами пациенты с эмфиземой должны проходить специальное обследование. Необходимо принимать меры, чтобы избежать гипоксемии.