Амлодипин и лерканидипин в чем разница
Обзор таблеток от повышенного давления нового поколения
Частое повышение показателей артериального давления (АД) – причина развития серьезных заболеваний (инсульт, инфаркт миокарда и пр.). Гипертоническая болезнь в России диагностируется у каждого третьего человека преклонного возраста. Для борьбы с гипертонией многим пациентам приходится принимать препараты на протяжении всей жизни, чтобы исключить осложнения.
Современные фармакологические компании предлагают большой выбор лекарственных средств, эффективных при гипертонии. Если не знаете, как выбрать таблетки от повышенного давления, ознакомьтесь с рейтингом, представленным ниже. В ТОП вошли лучшие медикаменты с учетом эффективности, стоимости и отзывов.
Классификация препаратов от повышенного давления
Причины гипертонии
Когда нужно вызвать врача на дом при повышении давления?
Общепринятые показатели АД – 120/80. Параметры могут незначительно варьировать в зависимости от времени суток, физической активности и возраста человека.
Таблица – Показатели артериального давления и рекомендации
Лерканидипин – новый антагонист кальция третьего поколения: клиническая фармакология и опыт применения при лечении артериальной гипертензии
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Эпоха антагонистов кальция началась более четырех десятилетий назад, когда 1 сентября 1963 г. первый антагонист верапамил был разрешен для клинического применения в Германии в качестве антиангинального препарата. В конце 60–х–начале 70–х годов прошлого века в клиническую практику были внедрены другие антагонисты кальция, среди которых наибольшую популярность получили нифедипин и дилтиазем. В последующие годы синтезированы несколько десятков химических соединений со свойствами антагонистов кальция. Клиническое применение получили в основном антагонисты кальция L–типа, которые по своей химической структуре относятся к одной из трех групп: 1) производные фенилалкиламина (верапамил, галлопамил и др.; 2) производные бензотиазепина (дилтиазем, клентиазем) и 3) производные 1,4–дигидропиридина (нифедипин, амлодипин и др.) [1–8].
Эпоха антагонистов кальция началась более четырех десятилетий назад, когда 1 сентября 1963 г. первый антагонист верапамил был разрешен для клинического применения в Германии в качестве антиангинального препарата. В конце 60–х–начале 70–х годов прошлого века в клиническую практику были внедрены другие антагонисты кальция, среди которых наибольшую популярность получили нифедипин и дилтиазем. В последующие годы синтезированы несколько десятков химических соединений со свойствами антагонистов кальция. Клиническое применение получили в основном антагонисты кальция L–типа, которые по своей химической структуре относятся к одной из трех групп: 1) производные фенилалкиламина (верапамил, галлопамил и др.; 2) производные бензотиазепина (дилтиазем, клентиазем) и 3) производные 1,4–дигидропиридина (нифедипин, амлодипин и др.) [1–8].
Верапамил, дилтиазем и нифедипин – первые и наиболее известные представители трех основных подгрупп антагонистов кальция L–типа. Их фармакологические свойствами особенно хорошо изучены, поэтому характеристику новых антагонистов кальция принято давать в сравнении с верапамилом, дилтиаземом и нифедипином, которые среди антагонистов кальция L–типа считаются препаратами–прототипами. Другое общее наименование верапамила, дилтиазема и нифедипина – антагонисты кальция первого поколения.
В многочисленных исследованиях установлена высокая антиангинальная и антигипертензивная эффективность антагонистов кальция первого поколения. В то же время обнаружены такие существенные общие недостатки верапамила, дилтиазема и нифедипина, как низкая биодоступность из–за интенсивного метаболизма при первом прохождении через печень, недостаточная тканевая селективность и особенно быстрая элиминация, которая обусловливает непродолжительное клиническое действие, из–за чего препараты необходимо принимать 2–4 раза в сутки. Длительность терапевтических эффектов антагонистов кальция первого поколения находится в прямой зависимости от периода их полужизни в плазме крови.
Непродолжительное клиническое действие антагонистов кальция первого поколения – не только существенное неудобство для больного. Ведь антигипертензивное действие верапамила, дилтиазема и нифедипина, как правило, не только непродолжительно, но и наступает быстро, что приводит к частому развитию побочных эффектов, связанных с вазодилатацией, и активацией симпатико–адреналовой и ренин–ангиотензиновой систем. Особенно значительную нейрогуморальную активацию вызывают нифедипин и другие короткодействующие антагонисты кальция дигидропиридинового ряда, которые вызывают более выраженную вазодилатацию, чем верапамил и дилтиазем.
Небольшая продолжительность клинического действия, высокая частота побочных эффектов, связанных с вазодилатацией, и нежелательная активация симпатико–адреналовой и ренин–ангиотензиновой систем ограничивают широкое использование антагонистов кальция первого поколения, и в особенности производных 1,4–дигидропиридина. Более того, чрезмерная вазодилатация на максимуме действия препаратов и повышение активности нейрогуморальных систем делают длительное применение антагонистов кальция первого поколения (в особенности нифедипина) небезопасным у больных с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца (ИБС).
Верапамил, дилтиазем, нифедипин и другие антагонисты кальция сразу получили признание, как эффективные антиангинальные (антиишемические) средства. Они являются препаратами выбора для лечения вазоспастической стенокардии и широко используются при лечении стабильной стенокардии напряжения. В ряде исследований продемонстрирована кардиопротективная эффективность верапамила и дилтиазема у больных, перенесших инфаркт миокарда. Нифедипин и другие антагонисты кальция дигидропиридинового ряда, по–видимому, не обладают кардиопротективным действием, а короткодействующие формы препаратов могут увеличивать риск развития инфаркта миокарда или смерти от него.
Иное дело – гипертоническая болезнь. Хотя антагонисты кальция, несомненно, являются эффективными антигипертензивными препаратами, до недавнего времени было неясно, способны ли они предупреждать развитие сердечно–сосудистых осложнений у больных гипертонической болезнью. Недавно завершилось несколько крупных контролируемых исследований (VHAS, NORDIL, INSIGHT, ACTION, PREVENT, CAMELOT, ELSA, ASCOT), в которых было убедительно показано, что антагонисты кальция (по крайней мере, длительного действия) столь же эффективно предотвращают развитие сердечно–сосудистых осложнений у больных гипертонической болезнью, как диуретики и b–адреноблокаторы.
Учитывая все это, создатели новых антагонистов кальция стремятся внедрять к клиническую практику только такие препараты, которые превосходят антагонисты кальция первого поколения если не по тканевой селективности, то, по меньшей мере, по продолжительности действия. «Идеальный» антагонист кальция должен оказывать терапевтическое действие на протяжении 24 часов, чтобы препарат можно было принимать один раз в сутки. Лучше, если действие антагониста кальция продолжается более 24 часов – тогда препарат будет оказывать свое терапевтическое действие в течение нескольких часов в случае пропуска приема очередной дозы. Иными словами, вероятность развития феномена «рикошета» (отмены) наименьшая при назначении антагонистов кальция со сверхдлительным действием.
Удлинения продолжительности действия лекарственных препаратов можно добиться двумя способами: (1) путем создания лекарственных форм с замедленным высвобождением активного вещества и (2) путем синтеза химических соединений с медленной элиминацией [1,4,7, 9–11].
T. Toya–Oka и W. Nayler [11] предложили разделять антагонисты кальция L–типа на три поколения на основании следующих фармакодинамических и фармакокинетических критериев:
(1) продолжительность действия или частота приема доз, которые определяются скоростью связывания препарата с рецепторами, периодом полувыведения из плазмы и объемом распределения;
(2) частота и выраженность нежелательных побочных эффектов, которые связаны с быстрой вазодилатацией и зависят от времени, необходимого для достижения максимальной концентрации препарата в плазме крови, соотношения между максимальной и минимальной концентрациями и особенностями связывания с рецепторами;
(3) отрицательное ино– и хронотропное действие и замедление атрио–вентрикулярной проводимости, которые определяются тканевой селективностью препаратов и могут соответственно предрасполагать к развитию сердечной недостаточности, синусовой брадикардии и поперечной блокады сердца;
(4) предсказуемость реакции на препарат, которая зависит от его биодоступности, объема распределения и соотношения между максимальной и минимальной концентрациями в плазме крови.
Безопасными для длительной терапии считаются лишь антагонисты кальция второго и третьего поколения.
Антагонисты кальция второго поколения отличаются от препаратов–прототипов улучшенным фармакокинетическим профилем и более высокой высоселективностью. T. Toya–Oka и W. Nayler [11] подразделяют их на две подгруппы – IIa и IIb. К первой подгруппе относятся ретардные формы антагонистов кальция первого поколения, ко второй – препараты с иной химической структурой (табл. 1).
Антагонисты кальция IIa подкласса оказывают продолжительное терапевтическое действие за счет сочетания длительного времени до достижения максимальной концентрации препарата и длительного периода полувыведения из плазмы крови. Как правило, ретардные формы антагонистов кальция лучше переносятся, так как реже вызывают побочные эффекты, связанные с вазодилатацией (по сравнению с препаратами первого поколения) благодаря удлинению времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови (т.е. более медленному наступлению максимального действия).
Антагонисты кальция IIb подкласса характеризуются продолжительным действием и более высокой вазоселективностью. Продолжительное действие обусловлено как длительным временем до достижения максимальной концентрации препарата в плазме крови, так и длительным периодом полувыведения. Длительность терапевтических эффектов антагонистов кальция первого поколения находится в прямой зависимости от периода их полужизни в плазме крови.
Более высокая вазоселективность проявляется в меньшей выраженности ино– и хронотропного действия и в меньшем угнетении атрио–вентрикулярной проводимости.
Несмотря на улучшенный фармакокинетический профиль и более высокую тканевую селективность, антагонисты кальция второго поколения все же отличаются недостаточной предсказуемостью клинических эффектов, что объясняется их низкой биодоступностью (от 10 до 40%), значительными колебаниями концентраций препарата в плазме крови в течение «междозового» интервала и внезапным прекращением действия, приводящим к быстрому исчезновению терапевтического эффекта. Большинство антагонистов кальция второго поколения не обеспечивают стабильного терапевтического эффекта на протяжении суток, поэтому у некоторых больных их приходится назначать 2 раза в сутки.
В качестве прототипа антагонистов кальция третьего поколения T. Toya–Oka и W. Nayler [11] указали на амлодипин, который отличается важными фармакологическими особенностями:
а) более предсказуемая эффективность благодаря высокой биодоступности (60–80%) и незначительным различиям между максимальной и минимальной концентрациями препарата в крови на протяжении суток;
б) высокая тканевая селективность, благодаря которой он практически не оказывает влияния на сократимость миокарда, функцию синусового узла и атрио–вентрикулярную проводимость;
в) сверхдлительное действие препарата – на протяжении более 24—36 часов, что делает ненужным создание его ретардных форм [11–14].
В 90–е годы прошлого века появились два других препарата, которые оказывают сверхдлительное антигипертензивное действие, что позволяет отнести их к антагонистам кальция третьего поколения. Это – лацидипин и лерканидипин [14–20].
Сверхдлительное антигипертензивное действие является отличительной особенностью амлодипина, лацидипина и лерканидипина, однако физико–химические и фармакокинетические механизмы этого действия различны у этих антагонистов третьего поколения [6,7,12–14,17–20].
У амлодипина длительный период полужизни в плазме крови (35—52 ч), который совпадает с длительностью его антигипертензивного действия. Поэтому длительность действия амлодипина, как и антагонистов кальция первого поколения, определяется его содержанием в плазме (plasma compartment controlled).
Амлодипин медленно проникает через клеточные мембраны, намного медленнее, чем антагонисты кальция первого поколения. Как проникновение амлодипина в липидный бислой клеточных мембран, так и его вымывание также происходят медленно. Этим объясняется его медленное всасывание после приема внутрь и постепенное начало действия.
Лерканидипин по фармакокинетике существенным образом отличается от амлодипина. У него длительное антигипертензивное действие, несмотря на относительно короткий период полужизни в плазме крови (2—5 ч). Лерканидипин медленно проникает в липидный бислой клеточных мембран, где накапливается в высоких концентрациях, взаимодействуя с кальциевыми каналами. Этим объясняется постепенное начало его антигипертензивного действия. Содержание лерканидипина в клеточных мембранах в 10—15 раз выше, чем у амлодипина. Лерканидипин медленно вымывается из липидного бислоя, что обусловливает его длительное действие. В отличие от амлодипина длительность действия лерканидипина определяется его содержанием в клеточных мембранах (tissue compartment controlled).
Лацидипин по особенностям фармакокинетики занимает промежуточное положение между амлодипином и лерканидином. Лацидипин характеризуется длительным антигипертензивным действием, хотя его период полужизни в плазме имеет среднюю длительность (14 часов). Как и лерканидипин, лацидипин медленно накапливается в липидном бислое клеточных мембран. Поэтому для него характерно постепенное начало антигипертензивного действия. Лацидипин в высоких концентрациях накапливается в липидном бислое клеточных мембран, из которого медленно вымывается. Содержание лацидипина в клеточных мембранах в 10—15 раз выше, чем у амлодипина, и сравнимо с таковым у лерканидипина. Длительное антигипертензивное действие лацидипина определяется его содержанием как в плазме крови, так и в клеточных мембранах (plasma/tissue compartment controlled).
Антагонисты кальция третьего поколения накапливаются в различных участках липидного бислоя клеточных мембран. Амлодипин располагается ближе к поверхности бислоя, а лацидипин и лерканидипин в более глубоких слоях, где образуют своего рода депо, из которых медленно высвобождаются. Поэтому лацидипин и лерканидипин в отличие от амлодипина с трудом вымываются из клеточной мембраны [16,20–23].
Как известно, антагонисты кальция регулируют активность кальциевых каналов L–типа, взаимодействуя с рецепторами, которые располагаются в глубоких слоях клеточной мембраны. Поэтому у лацидипина и лерканидипина больше, чем у амлодипина, возможностей взаимодействовать с кальциевыми каналами L–типа.
Указанными различиями в физико–химических свойствах антагонистов кальция третьего поколения объясняется, почему все они оказывают длительное антигипертензивное действие, несмотря на разные периоды полужизни.
Обнаружены и другие различия в физико–химических свойствах антагонистов кальция третьего поколения. Так, при физиологическом рН происходит почти полная (до 96%) ионизация амлодипина, т. е. в организме молекулы амлодипина несут электрический заряд. Напротив, лацидипин, лерканидипин, а также нифедипин, нимодипин, нисолдипин и нитрендипин при физиологическом рН остаются электрически нейтральными. Следовательно, амлодипин является «заряженным» антагонистом кальция, тогда как лацидипин и лерканидипин – «незаряженные». Правда, в молекулах лацидипина и лерканидипина есть заряженная амино–группа.
Лерканидипин представляет собой рацемическую смесь двух энантиомеров – R и S. R–энантиомер лерканидипина в 100–200 раз слабее тормозит активность кальциевых каналов L–типа, чем S–изомер. Это указывает на то, что фармакологическая активность лерканидина преимущественно определяется его S–энантиомером. У амлодипина и лацидипина нет изомеров [15,17,24].
Амлодипин, лацидипин и лерканидипин, как и другие антагонисты кальция, отличаются высокой липофильностью. Липофильность лацидипина и лерканидипина выше, чем у амлодипина и других антагонистов кальция. Наряду с этим амлодипин обладает определенной гидрофильностью, а лацидипин – гидрофобностью (благодаря боковой цепи). Предполагают, что этим объясняется, почему первый накапливается в более поверхностных слоях клеточной мембраны, а второй – в более глубоких слоях, где образуют своего рода депо, из которых медленно высвобождаются. Поэтому лацидипин и лерканидипин в отличие от амлодипина с трудом вымываются из клеточной мембраны. Лерканидипин также благодаря боковой цепи проникает в гидрофобное ядро липидного бислоя клеточной мембраны.
Антагонисты кальция третьего поколения отличаются высокой тканевой селективностью, благодаря которой они практически не оказывают влияния на сократимость миокарда, функцию синусового узла и атрио–вентрикулярную проводимость [5,7,12,14,18,20]. Среди антагонистов кальция третьего поколения наибольшей вазоселективностью выделяется лерканидипин. В исследованиях in vitro на изолированных тканях сердца и сосуда кролика показано, что индекс вазоселективности лерканидипина составляет 730:1. Для сравнения укажем, что индексы вазоселективности других антагонистов кальция много меньше и составляют 193:1 у лацидипина, 95:1 у амлодипина, 6:1 у фелодипина и 3:1 у нитрендипина.
Кроме того, в отличие от других антагонистов кальция лерканидипин оказывает очень незначительное отрицательное инотропное действие. В опытах с изолированным сердцем показано, что его отрицательное инотропное действие в 857 раз менее выражено, чем у фелодипина и в 667 раз, чем у нитрендипина [16–19,24,25].
Благодаря высокой вазоселективности и минимальному кардиодепрессивному действию лерканидипин можно считать самым безопасным из доступных антагонистов кальция для лечения артериальной гипертензии или стенокардии у больных с систолической дисфункцией левого желудочка.
Клиническая фармакология
лерканидипина
При приеме внутрь лерканидипин быстро всасывается в тонком кишечнике. В течение 1–1,5 часов его плазменная концентрация достигает максимума. Несмотря на это, антигипертензивное действие лерканидипина проявляется постепенно. Для максимального проявления его антигипертензивного эффекта может потребоваться до 2 недель. Это объясняется медленным накоплением лерканидипина в мембранах гладкомышечных клеток сосудов.
Совместный прием с пищей, богатой жирами, примерно в 3 раза увеличивает биодоступность лерканидипина. Поэтому препарат рекомендуется принимать, по крайней мере, за 15 минут до еды [15,16,24].
Лерканидипин циркулирует в крови в основном в прочной связи с белками плазмы крови (>98%). Объем его распределения составляет 2–2,5 л/кг.
Период полужизни лерканидина значительно короче, чем у других антагонистов кальция третьего поколения, и составляет от 2 до 5 часов. Тем не менее его антигипертензивное действие превышает 24 часа, что объясняется постепенным вымыванием препарата из депо в мембранах гладкомышечных клеток сосудов.
Единственный путь элиминации лерканидипина из организма – метаболизм в печени с образованием неактивных метаболитов, которые выводятся почками. Метаболические превращения лерканидипина в печени происходят при участии цитохромных изоферментов P–450 3A4. Не обнаружено клинических значимых взаимодействий препарата ни с ингибитором цитохромных изоферментов P–450 циметидином, ни с такими субстратами для этих изоферментов, как метопролол или мидазолам. Тем не менее рекомендуется проявлять большую осторожность в тех случаях, когда лерканидипин назначается совместно с ингибиторами цитохромных изоферментов (например, кетоконазолом, итраконазолом, эритромицином, флюоксетином) или с индукторами (дифенином, карбамазепином или рифампицином), или же субстратами (амиодароном, астемизолом, диазепамом, терфенадином, хинидином и др.).
Основные параметры фармасокинетики лерканидипина незначительно изменяются у больных с умеренной почечной недостаточностью или циррозом печени. Это обеспечивает его безопасное использование у больных пожилого и старческого возраста, у которых часто имеется та или иная степень дисфункции почек или печени. Однако применение лерканидипина противопоказано больным с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 10 мл/мин.) или выраженном нарушении функции печени. Кроме того, как было сказано, требуется осторожность при совместном назначении лерканидипина с ингибиторами или индукторами цитохромных изоферментов [15,16,24].
Как и другие антагонисты кальция, лерканидипин оказывает сосудорасширяющее действие, в основе которого лежит его способность тормозить активность кальциевых каналами L–типа в мембранах гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Лерканидипин вызывает дилатацию не только периферических (системных) артерий, но и коронарных, мозговых, почечных артерий. В результате при его назначении не только снижается артериальное давление (АД), но и улучшается регионарное кровообращение [15,24].
Вазодилатирующее действие лерканидипина на периферические артерии более выражено при артериальной гипертензии, чем у лиц с нормальным АД. В дозах не менее 10 мг/сут. он вызывает достоверное снижение как систолического, так и диастолического АД у больных гипертонической болезнью. Несмотря на вазодилатацию периферических артерий терапия лерканидипином не сопровождается рефлекторной активацией симпатической нервной системы. Как частота сердечных сокращений (ЧСС), так и плазменные уровни норадреналина при лечении лерканидипином не изменяются.
У больных гипертонической болезнью лерканидипин вызывает снижение общего периферического сосудистого сопротивления; систолическая функция левого желудочка при этом не изменяется, а диастолическая функция улучшается [15,24].
При длительном применении лерканидипин оказывает благоприятное влияние на структурно–функциональные изменения в сосудистой стенке, вызываемые артериальной гипертензией. В частности, он вызывает обратное развитие гипертрофии мышечного слоя сосудистой стенки, увеличивает просвет резистивных артерий и ослабляет эндотелиальную дисфункцию.
Как и другие антагонисты кальция, лерканидипин оказывает выраженное антиишемическое (антиангинальное) действие. Кроме того, он может ослаблять ишемически–реперфузионное повреждение миокарда. В отличие от других антагонистов кальция дигидропиридинового ряда лерканидипин оказывает кардиопротективные эффекты, в основе которых лежит его способность тормозить оксислительный стресс и ослаблять коронарновазоконстрикторное действие эндотелина–1 [15,26,27]. Антиишемические эффекты лерканидипина делают его препаратом выбора для лечения артериальной гипертензии у больных ИБС. В отличие от короткодействующих антагонистов кальция дигидропиридинового ряда лерканидипин лишен какого–либо проишемического действия. По данным специального исследования, электрокардиографические признаки возможной ишемии миокарда появились во время лечения лерканидипина у 1,9% больных и исчезли у 4,0% больных. Для сравнения: при назначении плацебо электрокардиографические признаки возможной ишемии миокарда появились у 2,1% больных и исчезли у 1,4% больных.
Лерканидипин не оказывает существенного влияния на липидный состав крови, однако в экспериментальных исследованиях он предупреждает развитие атеросклероза. Антиатерогенное действие лерканидипина не зависит от его влияния на уровень АД и плазменные концентрации липопротеидов или апопротеинов.
У больных с сахарным диабетом он не оказывает неблагоприятного влияния на уровни глюкозы, а по некоторым наблюдениям, вызывает небольшое, но статистически достоверное снижение уровней глюкозы натощак и концентрации гликозилированного гемоглобина [15,24].
Терапевтическое применение
лерканидипина
Основной областью клинического применения лерканидипина, как и других антагонистов кальция, является длительное лечение гипертонической болезни и других форм артериальной гипертензии. При лечении артериальной гипертензии важное клиническое значение имеют такие полезные фармакологические эффекты, как антиангинальный (антиишемический), вазо– и ренопротективные и, возможно, антиатерогенные.
Лерканидипин обладает высокой антигипертензивной эффективностью, связанной с его выраженным сосудорасширяющим действием. В дозе 10 и 20 мг/сут. он вызывает значительное и равномерное снижение АД за счет уменьшения общего периферического сосудистого сопротивления, при этом частота сердечных сокращений и ударный объем практически не изменяются. Отсутствие клинически значимого кардиодепрессивного действия отличает лерканидипин от верапамила и дилтиазема, применение которых нежелательно при фракции выброса левого желудочка меньше 40%, а отсутствие рефлекторной тахикардии – от нифедипина, исрадипина, никардипина, нитрендипина и фелодипина [15,24].
Для лерканидипина, как и для других антагонистов кальция третьего поколения, характерно постепенное проявление антигипертензивного действия. Максимальный антигипертензивный эффект препарата обнаруживается через 2–4 недели терапии, поэтому начальную дозу лерканидипина (10 мг 1 раз в сутки) не следует удваивать ранее чем через 2 недели после начала терапии.
После 4 недель терапии в дозе 10–20 мг/сут. лерканидипин снижает систолическое АД в среднем на 10–20 мм рт. ст. и диастолического АД – на 10–25 мм рт.ст. В длительных исследованиях лерканидипин вызывал значительное снижение диастолического АД у 50–86% больных или его нормализацию более чем у 30–63% больных с мягкой или умеренной формами гипертонической болезни. Антигипертензивная эффективность препарата увеличивалась с повышением дозы с 10 до 20 мг/сут. Как и другие антагонисты кальция дигидропиридинового ряда, лерканидипин особенно эффективен у пожилых больных с изолированной систолической гипертензией. В двойном слепом исследовании M. Bargballo и соавт. [28] показали, что у пожилых больных с изолированной систолической гипертензией лерканидипин в дозе 10—20 мг/сут. снизил систолическое АД в среднем на 32,4 мм рт. ст. и диастолическое АД – на 6,0 мм рт. ст. При назначении плацебо систолическое АД снизилось в среднем на 9,6 мм рт. ст., а диастолическое АД практически не изменилось. Через 8 недель терапии различия между группами больных в средних уровнях систолического и диастолического АД были достоверными (р 
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.