Амоксиклав и кларитромицин в чем разница
Ошибки в антибактериальной терапии инфекций дыхательных путей в амбулаторной практике
Опубликовано в журнале:
Лечащий врач, 2003, №8 Л. И. Дворецкий, доктор медицинских наук, профессор
С. В. Яковлев, доктор медицинских наук, профессор
ММА им. И. М. Сеченова, Москва
При выборе способа антибактериальной терапии в амбулаторной практике необходимо учитывать и решать как тактические, так и стратегические задачи. К тактическим задачам антибиотикотерапии относится рациональный выбор антибактериального препарата, обладающего наибольшим терапевтическим и наименьшим токсическим воздействием.
Стратегическая задача антибиотикотерапии в амбулаторной практике может быть сформулирована как уменьшение селекции и распространения резистентных штаммов микроорганизмов в популяции.
В соответствии с этими положениями следует выделять тактические и стратегические ошибки при проведении антибактериальной терапии инфекций дыхательных путей в амбулаторной практике (см. таблицу 1).
Таблица 1. Ошибки антибактериальной терапии в амбулаторной практике.
Тактические ошибки антибактериальной терапии
1. Необоснованное назначение антибактериальных средств
Особую категорию ошибок представляет неоправданное применение антибактериальных препаратов (АП) в тех ситуациях, когда их назначение не показано.
Показанием для назначения антибактериального препарата является диагностированная или предполагаемая бактериальная инфекция.
При всех трудностях принятия решения в подобных ситуациях необходимо отдавать себе отчет в том, что антибактериальные препараты не оказывают влияния на течение вирусной инфекции и, следовательно, их назначение при ОРВИ не оправдано (см. таблицу 2). В то же время предполагаемая возможность предотвращения бактериальных осложнений вирусных инфекций с помощью назначения антибактериальных препаратов не находит себе подтверждения в клинической практике. Кроме того, очевидно, что широкое неоправданное применение антибактериальных препаратов при ОРВИ чревато формированием лекарственной устойчивости и повышением риска возникновения нежелательных реакций у пациента.
Таблица 2. Инфекционные заболевания дыхательных путей преимущественно вирусной этиологии
и не требующие антибактериальной терапии.
Часто врач назначает нистатин или другой антимикотик в случае обнаружения в полости рта или в моче грибов рода Candida. При этом он ориентируется лишь на данные микробиологического исследования и не учитывает наличие или отсутствие симптомов кандидоза, а также факторов риска развития грибковой инфекции (тяжелый иммунодефицит и др.).
Выделение грибов рода Candida из полости рта или мочевых путей пациентов в большинстве случаев служит свидетельством бессимптомной колонизации, не требующей коррегирующей противогрибковой терапии.
II. Ошибки в выборе антибактериального препарата
Пожалуй, наибольшее число ошибок, возникающих в амбулаторной практике, связано с выбором антибактериального средства. Выбор антибиотика должен производиться с учетом следующих основных критериев:
Антихеликобактерные средства (ч. 2)
Схема эрадикации бактерии H. pylori подбирается в индивидуальном порядке в зависимости от чувствительности бактерии и реакции организма на выбранные препараты.
Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии института фармации им. А.П. Нелюбина Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет), к.фарм.н.
Амоксициллин (табл./капс. 250 мг, 500 мг) — полусинтетический антибиотик пенициллинового ряда широкого спектра действия, с умеренной активностью в отношении H. pylori. Биодоступность составляет 70–80%, растворимая лекарственная форма — 90%. В тканях достигается терапевтическая концентрация. Амоксициллин характеризуется широким спектром антимикробного действия, низким уровнем резистентности, хорошей всасываемостью в желудочно–кишечном тракте, высокой биодоступностью и кислотостойкостью. Блокада амоксициллином пенициллиносвязывающих белков приводит к остановке роста и гибели микробной клетки.
Период полувыведения — 1–1,5 ч. Выводится на 50–70% почками в неизмененном виде путем канальцевой секреции (80%) и клубочковой фильтрации (20%), печенью — 10–20%. В небольшом количестве выделяется с грудным молоком.
Противопоказаниями служит повышенная чувствительность к амоксициллину, детский возраст до 3 лет.
Важно! Вызывает аллергические реакции, тошноту, нарушения со стороны крови и лимфатической системы очень редко, диарею, очень редко кристаллурию.
Кларитромицин (табл. 250 мг, 500 мг; капс. 250 мг) — относится к группе полусинтетических макролидов, оказывает дозозависимый бактериостатический эффект за счет блокирования белковых систем микробной клетки, взаимодействует с 50S рибосомальной субъединицей, подавляет синтез белка бактерий. Однако при достижении концентрации, которая в 2–3 раза превышает минимальную ингибирующую концентрацию, оказывает бактерицидное действие. Бактерицидное действие оказывает в отношении H. pylori, данная активность Кларитромицина выше при нейтральном pH, чем при кислом. Кларитромицин по эффективности в отношению к H. pylori превышает все другие активные субстанции этой группы. Обладает широким спектром действия и является одним из наиболее эффективных и распространенных макролидов. При приеме внутрь хорошо всасывается, концентрация его в тканях намного превышает сывороточную. Максимальное накопление также наблюдается в слизистой ЖКТ.
Препарат хорошо проникает внутрь клеток (моноцитов, макрофагов, фагоцитов), создавая высокие внутриклеточные концентрации. Высокие концентрации в очаге воспаления делают его средством выбора при H. pylori — ассоциированной патологии желудка и 12-перстной кишки. Благодаря лиофильности способен проникать в клетки и накапливаться в высоких концентрациях в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки, что имеет большое значение при эрадикации H. pylori.
Также нельзя не вспомнить позитивный эффект санации, присущий Кларитромицину. Широкий спектр активности данного антибиотика по отношению к грампозитивным и грамнегативным бактериям позволяет элиминировать патогенные и условно–патогенные возбудители из полости ЖКТ, колонизация которых наблюдается в условиях хеликобактер–ассоциированных заболеваний. Препарат обладает собственной противовоспалительной активностью, что обусловлено угнетением продукции провоспалительных цитокинов и стимуляцией синтеза противовоспалительных гуморальных факторов. Однако самым главным его качеством является способность разрушать матрикс биопленки. 99% микроорганизмов, к которым относится и H. pylori, существуют не в виде отдельных микроорганизмов, а в составе сложно организованных сообществ — биопленок, которые представляют собой совокупность бактериальных клеток, которые окружены внеклеточным матриксом, который имеет полисахаридную природу. Матрикс выполняет защитную функцию и часто является причиной устойчивости микроорганизмов к действию антибиотиков, резистентность бактерий в составе биопленки возрастает в 10–1000 раз.
Важно! При применении препарата могут возникать диарея, гиперчувствительность, аллергические реакции, часто сыпь, очень редко может вызвать анафилактоидную реакцию, дерматит, нарушение слуха, звон в ушах (частота неизвестна), а также снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов.
Метронидазол (ТН «Трихопол», «Флагил», табл. 250 мг) — противопротозойный препарат, относится к производным 5-нитроимидазола, активен в отношении микроаэрофилов H. pylori. Механизм действия заключается в биохимическом восстановлении 5-нитрогруппы внутриклеточными транспортными протеинами анаэробных микроорганизмов и простейших. Препарат оказывает избирательный бактерицидный эффект в отношении тех микроорганизмов, ферментные системы которых способны восстанавливать нитрогруппу. Восстановленная 5-нитрогруппа взаимодействует с дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК) клетки микроорганизмов. Возникает ингибирование тканевого дыхание, нарушается репликация ДНК, синтез нуклеиновых кислот и синтез белка, что ведет к гибели бактерий.
Метронидазол быстро проникает в ткани (легкие, почки, печень, кожу, желчь, спинномозговую жидкость, слюну, семенную жидкость, вагинальный секрет), в грудное молоко и проходит через плацентарный барьер. Около 30–60 % метронидазола метаболизируется путем гидроксилирования, окисления и глюкуронирования.
Препарат медленно выводится из организма, период полувыведения 8–10 час., при повторных введениях кумулирует. Проникает в ткани и жидкости организма, обеспечивая терапевтические концентрации.
Важно! Вызывает темное окрашивание мочи, металлический привкус во рту, тошноту, рвоту, диарею, могут возникать аллергические реакции: крапивница, кожная сыпь, нарушения со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, анафилактический шок.
КОМПЛЕКСНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ЛС
Успешная схема лечения основана на сочетании препаратов, которые предотвращают возникновение резистентности и настигают бактерию в различных участках желудка. Терапия должна гарантировать, что даже небольшая популяция микроорганизмов не останется жизнеспособной. В схемы терапии обязательно включают препараты висмута, химиотерапевтические препараты и ингибиторы протонной помпы (о последних препаратах мы писали в предыдущей статье).
Существуют стандартные схемы лечения двух-, трех- или четырехкомпонентной терапии в период лечения и обострения гастритов, язвенной болезни12-перстной кишки и желудка.
Используют:
√ БИТЕРАПИЮ: Ранитидин + Висмута цитрат (Пилорид);
Амоксициллин + Метронидазол (Хеликоцин);
√ ТРОЙНУЮ ТЕРАПИЮ:
Кларитромицин + Омепразол + Тинидазол (Пилобакт);
√ КВАДРОТЕРАПИЮ:
ЭРАДИКАЦИОННАЯ ТЕРАПИЯ H. pylori включает комплекс нескольких препаратов. Распространенная ошибка, которая зачастую приводит к непредсказуемым результатам, замена даже одного хорошо изученного препарата из стандартной схемы на другой препарат той же группы. Использование данных схем лечения значительно улучшает состояние больных и предупреждают развитие рецидивов.
Применение комбинированных лекарственных препаратов «Пилобакт», «Пилорид», «Хеликоцин» и др. значительно улучшает состояние больных и предупреждает развитие рецидивов. Как правило, терапия обязательно включает антисекреторные препараты, химиотерапевтические средства, гастропротекторы и препараты коллоидного висмута.
Интенсивную терапию проводят до достижения устойчивой ремиссии и отсутствия рецидивов у больных в течение 1,5–2 лет. При необходимости проводят профилактическую противорецидивную терапию. При применении комбинированной терапии необходимо убедиться в безопасном применении сочетанных препаратов, их переносимости и эффективности. При применении таких препаратов могут наблюдаться нежелательные побочные явления: тошнота, рвота (20%), диарея (10%), псевдомембранозный колит (1%), головокружение (2%), чувство жжения в ротовой полости, глотке, кандидоз (15%). Неэффективность лечения может быть обусловлена нарушением правил приема препаратов или развитием устойчивости бактерии к ним. Но несмотря на применение комбинированных схем лечения, у 10–20% пациентов, инфицированных H. pylori, не удается достичь элиминации возбудителя.
Повышают клиническую эффективность эрадикационной терапии комбинации ингибиторов протонной помпы (ИПП) с противомикробными препаратами.
Предполагается, что антисекреторные препараты из группы ИПП могут способствовать повышению концентрации антимикробных средств (Метронидазола и Кларитромицина) в просвете желудка. ИПП уменьшают объем желудочного сока, вследствие чего вымывание антибиотиков с поверхности слизистой уменьшается, а концентрация антибиотиков, соответственно, увеличивается. Кроме того, снижение объема соляной кислоты поддерживает стабильную терапевтическую концентрацию антимикробных препаратов. При проведении эрадикационной антихеликобактерной терапии совместно с ИПП является одним из необходимых условий.
Успешность комбинированных схем терапии определяется во многом правильным выбором антибактериального средства и обеспечением постоянно высокого уровня эрадикации бактерии. Удлинение курса лечения до 10–14 дней также повышает эффективность эрадикации в среднем на 5%, а назначение высоких (двойных) доз ИПП позволяет дополнительно получить 8% показателей эффективности эрадикации H. pylori.
Именно два антибактериальных агента Амоксициллин и Кларитромицин определяют высокую эффективность в отношении микроорганизмов, которые находятся в фазе деления. Поддержка уровня рН в желудке выше чем 3,0 при помощи антисекреторных препаратов резко тормозит процесс деградации Кларитромицина (при рН 1,0 в желудочном соке Т½ составляет 1 час, а при рН 7,0 205 час.), что обеспечивает полноценную эрадикацию H. pylori. На протяжении последних 20 лет в основных схемах эрадикационной терапии сохраняется стойкая комбинация указанных антибиотиков, что связано с фармакокинетическими и фармакодинамическими особенностями данных препаратов.
Схема эрадикации бактерии H. pylori подбирается в индивидуальном порядке в зависимости от чувствительности бактерии и реакции организма на выбранные препараты. Продолжительность курса лечения определяется лечащим врачом. Самолечение такого опасного заболевания, как хеликобактериоз, категорически противопоказано.
Кларитромицин как неотъемлемый компонент антихеликобактерной терапии
Статья посвящена рассмотрению современных схем лечения инфекции Helicobacter pylori и месту в них кларитромицина. Приведены современные рекомендации международных консенсусов Маастрихт Обсуждаются возможные пути решения основных проблем, связанных с ростом резистентности H. pylori к антибиотикам. Изложены основные причины ее развития. Особое внимание уделено перспективам применения новых схем терапии, в частности последовательному режиму эрадикации с включением кларитромицина, и качеству антибактериальных лекарственных средств.
Ключевые слова: Helicobacter pylori, эрадикация, антихеликобактерная терапия, кларитромицин, микробная резистентность, генерики
Открытие инфекции Helicobacter pylori, признание ее важной роли в этиопатогенезе язвенной болезни (ЯБ) желудка и 12-перстной кишки, активного хронического антрального гастрита (тип В), атрофического гастрита, некардиального рака и MALT-лимфомы желудка во многом принципиально изменило сложившиеся ранее подходы к профилактике и лечению перечисленных распространенных заболеваний верхнего отдела желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). На первый план помимо широко применявшихся ранее цитопротекторов и антисекреторных препаратов, в первую очередь ингибиторов протонной помпы (ИПП), вышла антибактериальная терапия.
Огромное внимание, уделяемое пилорическому хеликобактеру на протяжении последних десятилетий, было полностью оправданно полученными клиническими результатами. В странах Европы, Северной Америки и Австралии, где систематически проводились разработка и внедрение в широкую практику эффективных методов диагностики и лечения инфекции H. Pylori, отмечены значительное снижение заболеваемости хеликобактер-ассоциированной ЯБ и хроническим гастритом, а также тенденция к снижению распространенности рака желудка [28, 33].
Показания и условия проведения антихеликобактерной терапии
На сегодняшний день предложено значительное количество различающихся по составу и длительности лечения схем антихеликобактерной терапии, обязательным компонентом которых являются антибиотики. Положительный эффект эрадикации инфекции H. pylori на течение и прогноз ассоциированных с ней заболеваний доказан в многочисленных рандомизированных клинических исследованиях, отражен в мета-анализах этих исследований и международных консенсусах Маастрихт I-III [33, 34].
Основными показаниями к диагностике инфекции H. pylori и проведению антихеликобактерной терапии служат [33]:
1. ЯБ и 12-перстной кишки:
2. Канцерпревенция желудка:
3. Другие показания:
Антибактериальные лекарственные средства, используемые в схемах антихеликобактерной терапии, в идеале должны иметь ограниченный спектр действия, стабильность и активность в любой рН-среде (кислой, нейтральной и слабощелочной). Важным является способность антибиотика проникать в слой слизи без уменьшения антимикробных свойств либо из просвета желудка, либо из кровотока со стороны собственной пластинки. Комбинация антибактериальных препаратов должна обеспечивать высокую эффективность эрадикации H. pylori, быть экономически приемлемой, лишенной серьезных побочных эффектов и простой, что важно для поддержания высокой приверженности лечению. Оптимальным является сочетание в схемах компонентов, обладающих синергичным взаимодействием.
К сожалению, достаточно много причин ограничивают выбор антибиотиков для включения их в схемы лечения инфекции H. pylori. К основным причинам относят: избирательное действие препарата даже в пределах одной группы на рост и выживаемость микроорганизма, наличие антибиотикорезистентности и побочные эффекты терапии. Важно учитывать не только механизмы действия и антибактериальную активность препаратов in vitro, но и реальную эффективность антибиотиков в отношении H. pylori в условиях агрессивной среды желудка и 12-перстной кишки, которая может существенно отличаться от лабораторных данных.
Принципы лечения инфекции H. pylori
В целом за последние десять лет принципы лечения инфекции H. pylori не претерпели существенных изменений. Третьим Маастрихтским соглашением рекомендовано применять стандартные комбинации антибиотиков с ИПП и препаратами висмута с выделением схем терапии первой и второй линий [7, 33].
Терапию начинают со схемы первой линии на основе кларитромицина:
Длительность лечения рекомендовано пролонгировать с 7 до 14 дней, что достоверно повышает эффективность эрадикации на 12 % по сравнению с 7-дневным режимом терапии и снижает вероятность развития вторичной резистентности H. pylori к кларитромицину. По нашим данным, двухнедельная схема лечения позволяет повысить показатель успешной эрадикации H. pylori на 13,3 %. При этом, если в качественных «локальных » исследованиях доказана эффективность и рентабельность 7-дневной схемы тройной терапии первой линии, то последняя может продолжать применяться в клинической практике [6, 12].
По рекомендациям III Маастрихтского соглашения в качестве терапии первой линии может применяться схема в составе ИПП, кларитромицина и метронидазола. Однако назначение данной комбинации может быть оправданно в тех случаях, когда резистентность наиболее распространенных штаммов H. pylori в данном регионе к метронидазолу не превышает 40 %. В России этот порог вследствие широкого и часто бесконтрольного назначения метронидазола, к сожалению, преодолен и его использование в составе тройной эрадикационной схемы первой линии является нецелесообразным [5].
Говоря о препаратах, входящих в состав схем первой линий эрадикации, следует подчеркнуть основные свойства кларитромицина позволяющие ему оставаться незаменимым компонентом антихеликобактерной терапии.
Кларитромицин в схемах антихеликобактерной терапии
Кларитромицин обладает липофильными свойствами и хорошо проникает в ткани и биологические жидкости, в т. ч. в желудочный секрет, создавая там высокие и стабильные концентрации. Его действие связано с блокадой синтеза белка за счет обратимого связывания с 508-субъединицей рибосомы и является бактериостатическим. Однако при достижении в очаге инфекции концентрации, в 2-4 раза превышающей минимальную подавляющую концентрацию, он может оказывать и бактерицидное действие, что, возможно, обусловливает его дозозависимый эффект при антихеликобактерной терапии. Помимо этого кларитромицин обладает выраженной противовоспалительной активностью, обусловленной его способностью ингибировать продукцию провоспалительных и стимулировать синтез противовоспалительных цитокинов [2].
С учетом того факта, что кларитромицин и амоксициллин эффективны в отношении делящихся микроорганизмов, для обеспечения антимикробной активности важное значение имеет их комбинация с ИПП. Кроме того, поддержание уровня рН в желудке выше 3 с помощью антисекреторных препаратов резко тормозит процесс деградации кларитромицина (период полураспада в желудочном соке при рН 1 составляет 1, а при рН 7-205 часов), обеспечивая полноценную эрадикацию H. pylori [8].
Важным свойством кларитромицина является синергизм с омепразолом, в процессе которого фармакокинетическое взаимодействие данных препаратов осуществляется на уровне изоферментов цитохрома Р450. Кларитромицин не влияет на кислотную продукцию, но его применение в сочетании с омепразолом вызывает достоверное повышение степени ощелачивания желудка по сравнению с изолированным приемом ИПП. При назначении кларитромицина и омепразола концентрация последнего в крови и время его полувыведения увеличиваются. Аналогичные изменения фармакокинетики отмечаются и у кларитромицина при одновременном приеме с омепразолом, причем наблюдается линейное увеличение концентрации кларитромицина в слизистой оболочке желудка и желудочной слизи. Также доказано наличие синергизма кларитромицина с пантопразолом, лансопразолом и эзомепразолом [26, 42].
В случае неэффективности антихеликобактерной терапии первой ступени (отсутствие эрадикации Н. pylori через 6 недель после полной отмены антибиотиков и антисекреторных препаратов) в течение 7 дней назначают четырехкомпонентную схему антихеликобактерной терапии второй линии:
При этом следует иметь в виду, что использование висмута в эрадикационных схемах позволяет преодолевать резистентность пилорического хеликобактера к метронидазолу [4, 13, 33].
Вместе с тем, если резистентность H. pylori к кларитромицину в регионе превышает 20 % либо у пациента имеется гиперчувствительность к амоксициллину или кларитромицину, оправданным является применение стандартной четырехкомпонентной схемы на основе висмута в качестве альтернативной терапии первой линии. При этом эффективность трех- и четырехкомпонентных схем приблизительно одинакова, составляя 85 и 87 % соответственно. Недостатками данного варианта лечения служат: сложный для пациентов четырехразовый режим приема препаратов, необходимость принимать значительное количество таблеток и большее число побочных эффектов [22, 31]. При наличии в регионе высокого уровня устойчивых к кларитромицину штаммов H. pylori применение четырехкомпонентных схем на основе висмута достоверно эффективнее тройной терапии [19]. Прием большого количества лекарств по достаточно сложной схеме нередко значительно снижает приверженность пациента проводимому лечению, что является второй по частоте причиной неудачи антихеликобактерной терапии. Данную проблему попытались решить путем создания комплексного средства, содержащего в одной капсуле препарат висмута, тетрациклин и метронидазол. Клинические испытания по его применению в сочетании с ИПП, проведенные в США и Европе, показали высокий результат. Процент эрадикации при 10-дневном курсе составил 87,7-93,0 %. В России данная лекарственная комбинация, к сожалению, не зарегистрирована [32, 38].
Резистентность Н. pylori к антибиотикам
Многоцентровые исследования, проведенные в Европе, показали наличие разного уровня устойчивости H. pylori к кларитромицину. В Северной Европе резистентность к данному антибиотику находится на уровне 5-15 %, в то время как в странах Южной Европы этот показатель составляет уже 21-28 % [14, 18, 35]. В Турции резистентность к кларитромицину зарегистрирована в 44-48 % случаев [39]. В США в 1999-2003 гг. число больных хеликобактер-ассоциированными заболеваниями, контаминированных резистентными к кларитромицину штаммами бактерии H. pylori, составляло 10-12 %, однако на Аляске этот показатель находился на уровне 31 % [11, 35].
В то же время в России 20 %-ный рубеж резистентности к кларитромицину еще не преодолен, что дает возможность сохранить тройную терапию на основе кларитромицина в качестве эрадикационной схемы первой линии и рекомендовать ее к широкому использованию для лечения заболеваний, ассоциированных с H. pylori.
Кроме этого в качестве второй линии эрадикации могут использоваться схемы тройной терапии, включающие ИПП в стандартной дозе и амоксициллин (1000 мг 2 раза/сут) в комбинации с тетрациклином (500 мг четыре раза/сут) или фуразолидоном (200 мг 2 раза/сут) [33].
В том случае если применение первой и второй линии антихеликобактерной терапии не приводит к эрадикации Н. pylori, дальнейшую тактику ведения пациента следует выбирать после определения чувствительности Н. pylori ко всем антибиотикам, использующимся в схемах эрадикации.
Несмотря на наличие освещенных выше стандартных рекомендаций, базирующихся на многочисленных исследованиях, отвечающих требованиям медицины, основанной на доказательствах, продолжается активный поиск новых способов проведения антихеликобактерной терапии. Это связано в первую очередь со снижением эффективности терапии первой линии, что вызвано достаточно быстрым ростом резистентности Н. pylori к антибиотикам. Около трети случаев неудачи эрадикации при применении стандартной терапии первой линии связаны с наличием резистентности к кларитромицину.
Резистентность Н. pylori к антибиотикам подразделяется на первичную, которая всегда является следствием предшествующего лечения макролидным антибиотиком по поводу другой нозологии, и вторичную. Вторичная резистентность обусловлена приобретенной мутацией микроорганизма в процессе эрадикационной терапии.
Основные причины развития резистентности к кларитромицину:
При определении чувствительности H. pylori к антибиотикам наибольшее клиническое значение имеет резистентность данной бактерии к кларитромицину. Механизм формирования устойчивости пилорического хеликобактера к кларитромицину заключается в появлении мутаций, которые ведут к конформационным изменениям в рибосомах бактериальной клетки, являющихся мишенями действия антибиотика [3, 35].
Основные пути профилактики и преодоления резистентности H. pylori к антибиотикам, в частности к кларитромицину:
В последнее время был предложен ряд методов молекулярной диагностики, позволяющих обнаружить мутации, ведущие к развитию резистентности. Из наиболее перспективных следует отметить методику определения специфических последовательностей рибосомальной ДНК с помощью полимеразной цепной реакции, которая помимо выявления резистентности может использоваться и как эффективный метод диагностики хеликобактериоза при исследовании кала и биоптатов слизистой оболочки желудка [43]. В то же время III Маастрихтское соглашение рекомендует применять определение чувствительности к кларитромицину только в случае неудачи второй линии антихеликобактерной терапии либо если распространенность штаммов H. pylori, резистентных к нему, в данной популяции превышает 20 %.
Последовательная антихеликобактерная терапия
Более того, показана эффективность последовательной терапии в отношении кларитромицин-резистентных штаммов H. pylori. Успех антихеликобактерной терапии достигнут у 89 % пациентов при применении последовательной схемы и лишь у 44 % больных, получавших стандартную тройную терапию [45]. Истинные причины такой высокой результативности до конца не ясны. Предполагается, что прием амоксициллина снижает степень бактериального обсеменения слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ, увеличивая тем самым эффективность комбинации кларитромицина и тинидазола. Возможно также, что амоксициллин, нарушая синтез клеточной стенки H. pylori, предупреждает появление в ней мембранных каналов, через которые может осуществляться активное выведение (эффлюкс) кларитромицина из микробной клетки.
В то же время в других странах, включая Россию, крупных исследований последовательной терапии не проводилось. Пока нет работ и по сравнению этого нового режима лечения инфекции H. pylori с 14-дневными схемами тройной терапии и четырехкомпонентной схемой на основе висмута. Дальнейшие работы по изучению данного перспективного варианта антихеликобактерной терапии позволят, по-видимому, установить точное место последовательного режима в системе первой и второй линий эрадикации.
Варианты второй линии эрадикации
Помимо последовательной терапии рассматриваются различные варианты второй линии эрадикации, отличающиеся от классической квадротерапии, рекомендованной III Маастрихтским консенсусом.
На сегодняшний день в случае неудачи эрадикации возможны три варианта дальнейших действий:
Если в схему первой линии входил кларитромицин, он не должен использоваться на втором этапе. Возможно, исключение может составить последовательный режим терапии, первые результаты применения которого способны свидетельствовать о возможности преодоления резистентности к данному антибиотику [45].
В качестве терапии «спасения» обсуждаются три потенциальных варианта 10-дневной схемы лечения: к ИПП (в стандартной дозировке 2 раза в сутки) и амоксициллину (1000 мг 2 раза в сутки) добавляется левофлоксацин (250 мг 2 раза в сутки) либо фуразолидон (200 мг 2 раза в сутки), либо рифабутин (150 мг 2 раза в сутки).
Наиболее изучена и перспективна схема с включением левофлоксацина, которая по сравнению с четырехкомпонентной терапией лучше переносится и приводит к успешной эрадикации в 81-87 % случаев. При этом 10-дневный режим лечения превосходит 7-дневный, а доза 500 мг так же эффективна, как и 1000 мг [25, 41]. Предпринимаются попытки модифицировать схему на основе левофлоксацина. В исследовании, в котором амоксициллин был заменен тинидазолом, уровень эрадикации при 7-дневном режиме терапии второй линии составил 84 % [23].
Вторая линия эрадикации с включением фуразолидона менее изучена, однако имеет небольшую стоимость по сравнению с другими схемами «спасения». Эрадикация H. pylori при ее использовании, по разным данным, составляет от 52 до 85 % [29, 46].
Схемы с применением рифабутина эффективны у 74-91 % пациентов, однако рифабутин значительно уступает левофлоксацину в качестве основы терапии третьей линии и способен вызывать ряд серьезных побочных эффектов. Кроме того, рифабутин используется в терапии туберкулеза, и в нашей стране по понятным причинам его назначение в качестве антихеликобактерного препарата является нецелесообразным [10, 24, 36].
Проблема качества антибактериальных препаратов
Помимо резистентности H. pylori и низкой приверженности пациентов лечению важным фактором, который может способствовать неудаче антихеликобактерной терапии, является качество препаратов, входящих в схемы эрадикации.
При этом выделяют три типа эквивалентности оригинальных и генерических фармакологических препаратов: фармацевтическая эквивалентность, фармакокинетическая эквивалентность и клиническая терапевтическая эквивалентность [1].
Не менее важной является терапевтическая эквивалентность оригинального препарата и генерика, которая определяется после проведения клинических сравнительных исследований. Данные по эффективности и безопасности оригинального препарата нельзя полностью переносить на его генерики.
Особенно большое значение имеет выбор оригинального или генери-ческого препарата при проведении антибактериальной терапии, в частности эрадикации инфекции H. pylori. Низкая антимикробная активность препарата может вести к снижению клинической эффективности терапии и нарастанию распространенности резистентных штаммов бактерий. В связи с этим интересна работа, в которой представлены результаты сравнительного исследования качества оригинального кларитромицина (Клацида, Эбботт Лэбораториз, США) и 65 его генериков из 18 стран Европы, Латинской Америки, Азии, Африки и Тихоокеанского региона. У 9 % образцов, в т. ч. и европейских производителей, содержание кларитромицина не соответствовало стандартам компании разработчика оригинального препарата (95-105 % от дозы указанной на упаковке). Это особенно важно при проведении эрадикации, т. к. кларитромицин в этом случае имеет четкую дозозависимую эффективность. Из 50 исследованных в данном эксперименте генериков 34 % показали меньшую скорость высвобождения активного кларитромицина при растворении по сравнению с оригинальным препаратом. Однако большинство из них уложились в нормы растворимости (80 % препарата за 30 минут), установленные Эбботт Лэбораториз для данного антибиотика. Значительное число (19 %) генериков имело превышение рекомендованного компанией Эбботт 3 %-ного лимита посторонних примесей. При этом 30 % лекарственных средств превысили 0,8 %-ный лимит по диоксиметилэритромицину А.
Достаточно большое число генерических препаратов в целом не эквивалентно оригинальному кларитромицину in vitro. В то же время практическое значение этих данных нуждается в уточнении при проведении сравнительных клинических испытаний [37].
Нельзя забывать о возможности приобретения и использования пациентами фальсифицированных антибактериальных препаратов, которые, по данным ВОЗ, являются самой часто подделываемой группой лекарственных средств. В частности, на первом месте в мире по частоте фальсификации стоит амоксициллин. Последствиями применения таких «лекарств» служат не только неудача антихеликобактерной терапии, разочарование больных в результатах лечения и формирование антибиотикорезистентности, но и развитие серьезных осложнений [9].
Заключение
Таким образом, благодаря своей эффективности и безопасности кларитромицин (Клацид) продолжает оставаться в России неотъемлемой составляющей антихеликобактерной терапии первой линии. Широкие перспективы применения кларитромицина в схемах как первой, так и второй линий эрадикации связаны с дальнейшей разработкой и внедрением последовательных схем терапии, которые, по-видимому, позволят преодолеть устойчивость H. pylori к данному антибиотику и повысить эффективность лечения даже в регионах с высокой антибиотикорезистентностью.