Анемия даймонда блекфена что это
Анемия Даймонда-Блекфена ( Наследственная парциальная красноклеточная аплазия )
Анемия Даймонда-Блекфена – это наследственная форма красноклеточной аплазии с достоверно неизученным типом наследования (предполагается аутосомно-доминантный тип наследования, встречающийся у четверти больных). Симптомами заболевания являются анемические проявления, возникающие, как правило, на протяжении первого года жизни – бледность, слабость, повышенная утомляемость, уменьшение в крови количества эритроцитов. Диагностика производится на основании данных общего анализа крови, исследования уровня эритропоэтинов, биопсии и микроскопии костного мозга, в четверти случаев информативно генетическое исследование. Лечение осуществляется с помощью гемотрансфузий, глюкокортикостероидов.
МКБ-10
Общие сведения
Анемия Даймонда-Блекфена (наследственная парциальная красноклеточная аплазия) представляет собой генетическое поражение системы крови, при котором нарушается образование эритроцитов. Название патологии было дано по фамилиям врачей, которые в 1938 году совместно обследовали четверых детей с симптомами сильной анемии наследственного характера.
Это состояние относится к очень редким, на сегодняшний день достоверно описано около 500 случаев. Подсчитано, что встречаемость анемии Даймонда-Блекфена составляет около 4-6:1000000, ей в одинаковой степени подвержены как мальчики, так и девочки. Несоответствие количества доказанных случаев с рассчитанной встречаемостью объясняется тем, что у определенной части больных ошибочно диагностируется либо эритромиелобластный лейкоз, либо приобретенные формы парциальной красноклеточной аплазии. Наиболее распространенная форма заболевания наследуется по аутосомно-доминантному принципу, однако это объясняет только 25% всех случаев, тогда как по поводу остальных вариантов пока данных нет.
Причины
Непосредственной причиной четверти случаев анемии Даймонда-Блекфена служит мутация в гене RPS19 расположенном в 19-й хромосоме, который кодирует важный рибосомальный белок S19. Последний входит в состав малой (40S) субъединицы рибосомы человека. Такая мутация наследуется по аутосомно-доминантному механизму со встречаемостью 6 случаев на миллион человек. В других случаях были обнаружены мутации иных генов, однако они так или иначе связаны с рибосомальными белками – это гены RPS7, RPS24, RPL5, RPL32A и ряд других.
Распространенность таких мутаций, характер их наследования, доля в общем количестве заболевших анемией Даймонда-Блекфена, их влияние на прогноз и исход патологии в настоящий момент остается объектом изучения врачей-генетиков. Также интерес представляет собой вопрос, почему мутации генов рибосомальных белков оказывают влияние именно на эритропоэз и почти не влияют на другие ростки кроветворения.
Патогенез
Существует несколько теорий, пытающихся объяснить торможение образования эритроцитов в красном костном мозге. Наиболее распространенные указывают в качестве возможных причин анемии Даймонда-Блекфена дефекты микроокружения клеток-предшественников эритроцитов, их внутренние аномалии, супрессию со стороны иммунной системы или гуморальные факторы, останавливающие созревание эритробластов. Ни одна из теорий на сегодняшний день не получила достоверного и однозначного подтверждения.
При этом заболевании в красном костном мозге наблюдается неуклонное снижение эритроидных единиц, причем примерно в трети случаев данный процесс начинается во время внутриутробного развития, что позволяет диагностировать анемию Даймонда-Блекфена сразу после рождения. Соответственно, начинает снижаться количество выделяемых в кровь эритроцитов, в костном мозге накапливаются эритробласты, что может вводить в заблуждение (подобные изменения характерны для лейкоза). При этом у младенцев уровень фетального гемоглобина может не снижаться, поэтому данный показатель не считается диагностическим в случае анемии Даймонда-Блекфена. Возникает компенсаторный рост уровня эритропоэтинов в крови, однако они в данном случае не способны увеличить скорость образования эритроцитов. В конечном итоге развивается выраженная анемия.
Симптомы анемии
На первый план при синдроме Даймонда-Блекфена выступают анемические симптомы – бледность, слабость ребенка, у грудных младенцев часто развивается гипотрофия, наблюдается недобор массы. Примерно у половины больных помимо нарушений со стороны крови также возникает ряд физических отклонений – микроцефалия, гипертелоризм, птоз век, микрогнатия. Возможны аномалии скелета – увеличение размера лопаток и кистей, отсутствие некоторых пальцев, задержка роста костной ткани. В некоторых случаях возможны такие нарушения как «заячья губа».
Поражаются и органы зрения – развивается косоглазие, глаукома, катаракта. Многие указанные симптомы возникают в раннем возрасте ребенка и усугубляются выраженной анемией, поэтому своевременно начатое лечение может значительно ослабить или даже устранить многие из них.
В отличие от транзиторных и приобретенных анемий, синдром Даймонда-Блекфера незначительно влияет на работу печени и селезенки – их заметное увеличение может возникать лишь на конечных стадиях заболевания или в результате осложнений гемотрансфузионной терапии.
Диагностика
При осмотре ребенка, больного анемией Даймонда-Блекфена, определяется бледность кожных покровов, синюшность слизистых, на голове заметны венозные сосуды. Также могут наблюдаться сопутствующие заболеванию физические отклонения (микроцефалия, гипертелоризм и другие), при взвешивании часто выявляется недобор массы тела. Методы лабораторной диагностики включают:
Лечение анемии Даймонда-Блекфена
При выраженной анемии показаны гемотрансфузии или переливание эритроцитарной массы для восполнения угрожающего жизни дефицита эритроцитов. В некоторых случаях переливание крови может потребоваться неоднократно – например, при отсутствии эффекта от глюкокортикостероидной терапии. В таких ситуациях необходимо принимать меры в отношении профилактики поражения печени и селезенки избытком железа и других посттрансфузионных осложнений – например, назначать хелационную терапию дефероксамином.
Основными препаратами для лечения анемии Даймонда-Блекфена являются глюкокортикостероиды (преднизолон, метилпреднизолон и другие). Терапию начинают с повышенных (ударных) дозировок препаратов внутрь, затем постепенно снижая их до уровня поддерживающей дозы – при этом одновременно должен расти уровень гемоглобина и улучшаться картина крови (в кровотоке появляются ретикулоциты, снижается количество макроцитов).
В зависимости от динамики заболевания терапию глюкокортикостероидами производят при помощи двух основных схем – в режиме пульс-терапии (до 7-ми дней приема повышенных доз с последующим двух-трех недельным перерывом) и поддерживающей терапии с ежедневным приемом небольших количеств глюкокортикостероидов. Выбор той или иной схемы зависит от реакции организма больного на препараты, наличия и выраженности побочных явлений, эффективности лечения. Описаны несколько случаев лечения анемии Даймонда-Блекфена с положительным исходом посредством пересадки костного мозга от близкого родственника.
Прогноз
Прогноз анемии Даймонда-Блекфена во многом неопределенный по причине слабого понимания процессов, которые приводят к ее развитию. Обширное исследование, в ходе которого изучили историю жизни более чем 200 больных, выявило, что почти у четверти детей, которых лечили посредством гемотрансфузий и назначения глюкокортикостероидов, еще до подросткового возраста возникла спонтанная ремиссия с восстановлением адекватного уровня гемоглобина. При этом больше половины детей остались зависимыми как от переливаний крови, так и от использования метилпреднизолона и после подросткового возраста. Оставшиеся 25% больных умерли еще в детстве, несмотря на все предпринятые терапевтические меры.
Во многом на прогноз влияет наличие или отсутствие сопутствующих физических отклонений и степень их выраженности. Лечение ростовыми факторами, препаратами железа и другими традиционными при анемии средствами неэффективно и может еще больше усилить нагрузку на печень и селезенку.
Анемия Даймонда-Блекфена
Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.
У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.
Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.
Всего зарегистрировано более 500 случаев анемии Даймонда-Блекфена, частоту синдрома оценивают как 4-10 случаев на 1 000 000 родившихся, соотношение мальчиков и девочек составляет около 1:1. Семейные случаи составляют 10-20% всех случаев анемии Даймонда-Блекфена, в том числе заболевание было диагностировано у монозиготных близнецов. Доказан как аутосомно-доминантный, так и аутосомно-рецессивный путь наследования. 80-90% случаев анемии Даймонда-Блекфена диагностируют в течение первого года жизни, причём у 25% пациентов анемию выявляют уже на момент рождения. Диагноз анемии Даймонда-Блекфена у детей старшего возраста должен ставиться с осторожностью, после исключения приобретённых форм ПККА. Примерно 25-30% случаев анемии Даймонда-Блекфена связано с мутацией гена рибосомального белка S19, значение которого для эритропоэза неизвестно. Ещё одним хромосомным локусом, связанным с развитием заболевания, является 8р22-р23.
[1], [2], [3], [4]
Причины и патогенез
[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]
Симптомы анемии Даймонда-Блекфена
Симптомы исчерпывается бледностью и другими симптомами тяжёлой анемии. Увеличение печени и селезёнки не характерно для заболевания, однако в дальнейшем в результате формирования фиброза и/или цирроза печени в результате перегрузки железом и течения посттрансфузионных гепатитов В и С гепатоспленомегалия становится типичным симптомом.
Что беспокоит?
Диагностика
Диагностические критерии анемии Даймонда-Блекфена:
Дифференцировать анемию Даймонда-Блекфена необходимо от других форм ПККА у детей, главным образом от ТЭД. Документация нормального уровня гемоглобина до клинического проявления анемии и самостоятельное разрешение синдрома свидетельствуют против анемии Даймонда-Блекфена.
[13], [14], [15], [16]
Какие анализы необходимы?
К кому обратиться?
Лечение анемии Даймонда-Блекфена
Больным, у которых глюкокортикостероиды неэффективны или эффективны в дозах, вызывающих неприемлемые долгосрочные побочные эффекты (остеопороз, нарушения роста, диабет, катаракту, синдром Кушинга), необходимо проведение грамотной трансфузионной и хронической хелационной терапии деферроксамином и/или деферипроном.
ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ АНЕМИИ БЛЭКФЕНА – ДАЙМОНДА
Существует несколько теорий, пытающихся объяснить торможение образования эритроцитов в красном костном мозге. Наиболее распространенные указывают в качестве возможных причин дефекты микроокружения клеток-предшественников эритроцитов, их внутренние аномалии, супрессию со стороны иммунной системы или гуморальные факторы, останавливающие созревание эритробластов. Ни одна из теорий на сегодняшний день не получила достоверного и однозначного подтверждения[1].
Цель исследования: изучить частоту встречаемости анемии Блэкфена- Даймонда и выявить особенности клинического течения данной патологии.
Результаты исследования и их обсуждение. За 2016 год в гематологическом отделении ОДКБ было пролечено 345 детей, среди них отмечен 1 случай анемии Блэкфена- Даймонда. Приводим случай данного заболевания: мальчика А. 5 лет наблюдающегося, с клиническим диагнозом: Парциальная красноклеточная аплазия костного мозга (анемия Блэкфана-Даймонда)
Anamnes vitae: известно, что данная патология была диагностирована в возрасте 2- х месяцев. В ОДКБ на основании миелограммы (Заключение: Гипоплазия костного мозга) был выставлен предварительный диагноз: Апластическая анемия, в связи с чем был направлен на дообследование и уточнение диагноза в онкогематологическое отделение ННЦМиД г.Астаны, где был верифицирован диагноз: Парциальная красноклеточная аплазия костного мозга (анемия Блэкфана-Даймонда). В январе 2013 года обследовались в клинике г.Урумчи, Китай. Диагноз анемии Блэкфана-Даймонда подтвердился.
Anamnes morbi: Ребенок находился на лечении в гематологическом отделении ОДКБ, где многократно получал гемотрансфузии. Выписался с улучшением.
Status praesens: ЧСС-120 в мин, ЧД 22 в мин, Ттела 36,6 0 С
Лабораторные методы исследования:
ОАМ от 17.12.2016 – желтая, уд.вес 1019, белок –отр, лейк 1-2-3 в п/зр.
Прямая проба Кумбса от 27.12.16г— отрицательно.
Кал на я/г, соскоб, скрытую кровь от 17.12.2016 – отрицательные.
6. Коагулограмма от 17.12.2016 – АЧТВ – 14,09 сек, ПТИ-71%, МНО – 1,17, фибриноген 4,58 г/л, ПВ-18сек. ТВ-13,61 сек.
7. ПЦР на вирусные гепатиты В и С от 17.12.2016: не обнаружено
Инструментальные методы исследования:
ЭКГ от 17.12.2016 – Синусовая аритмия. Умеренное удлинение QT.
УЗИ брюшной полости от 18.12.2016 – УЗ признаки спленомегалии.
Ребенок получает терапию по поводу анемии Блэкфана- Даймонда:
— С целью профилактики гемосидероза внутренних органов вследствие частых гемотрансфузий получает длительно хелатор железа – Эксиджат 625 мг х 1р. № 12.
Выводы: Анемия Блэкфана- Даймонда одно из самых тяжелых наследственных заболеваний в гематологии, характеризующиеся избирательным поражением гемоцитопоэза. Частота встречаемости данного заболевания низкая и не смотря на множественные проведенные исследования, ни одна из гипотез не получила экспериментального подтверждения.
Главным критерием в постановке диагноза апластической анемии является исследование костного мозга[3]. Стойкая эритробластопения в совокупности с клинико- гематологическими признаками позволило установить у нашего пациента диагноз: Анемия Блэкфана- Даймонда. Теперь этот ребенок нуждается в пожизненном наблюдении, так как по мере развития процесса у пациентов развиваются такие осложнения как: нейропения, тромбоцитопения и гемосидероз внутренних органов. Последнее развивается именно после множественных гемотрансфузий[5]. Кроме того, частые гемотрансфузии, способствующие развитию изоиммунизации и гемохроматоза, увеличивают риск заражения вирусным гепатитом и другими вирусными инфекциями, передающимися с компонентами крови. Несмотря на осложнения после гемотрансфузий, они остаются единственным эффективным методом лечения. Кортикостероиды эффективны только при раннем начале лечения и механизм их действия в этом случае остается невыясненным. Вначале назначают относительно большие дозы (2-4 мг/кг) преднизолона, затем суточную дозу у больных с положительным ответом (повышение НЬ до 100 г/л) необходимо постепенно снижать до достижения минимальной поддерживающей суточной дозы (ежедневно или через день для сохранения устойчивого ответа). Другие виды лечения, в том числе препаратами, содержащими железо, кобальт, а также тестостерон, неэффективны[6]. Спленэктомия обычно не оказывает лечебного действия, однако может способствовать уменьшению числа необходимых гемотрансфузий при гиперспленизме и изоиммунизации. А эффективность пересадки костного мозга пока не подтверждена.
Следовательно только своевременная и квалифицированная диагностика и лечение данной патологии могут повлиять на течение и исход заболевания.
Литература:
Михайлова Е.А. Апластическая анемия //Руководство по гематологии– 2005г.- с.311.
Доскин В.А. Дифференциальная диагностика детских болезней //справочник-2011г.-600с.
Кильдиярова Р.Р. Лабораторные и функциональные исследования //2 изд., перераб и доп.-2014г.-176с.
Арчуладзе Ш.З., Михайлова Е.А. Иммунологические аспекты патогенеза апластической анемии // Клинические рекомендации-2007г.-256с.
Анемия Даймонда-Блекфена у детей. Клинические рекомендации.
Анемия Даймонда-Блекфена у детей
Оглавление
Ключевые слова
врожденная апластическая анемия
заместительные трансфузии эритроцитной массы
Список сокращений
ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота
МДС – миелодистпластический синдром
МРТ – магниторезонансная томография
НЖСС – ненасыщенная железосвязывающая способность сыворотки
НТЖ – насыщение трасферина железом
ОМЛ – острый миелобластный лейкоз
УЗИ – ультразвуковое исследование
AB0 – группа крови по системе AB0
eADA – эритроцитарная аденозиндезоминаза
HLA – главный комплекс гистосовместимости
MCH – средняя концентрация гемоглобина
per os – внутрь (перевод с латинского)
p53 – внутриклеточный белок, который защищает организм от последствий повреждения ДНК, инициируя либо арест клеточного цикла, либо апоптоз поврежденных клеток, основной опухолевый суппресор
Термины и определения
Агранулоцитоз – число нейтрофилов менее 0,5х109/л
Анемия – снижение содержания гемоглобина.
Апоптоз – естественная гибель клеток.
Арест клеточного цикла – остановка деления клеток.
Гаплонедостаточность – недостаточность половинного количества генного продукта для нормального функционирования организма.
Гепатоспленомегалия – увеличение размеров печени и селезенки.
Гипертелоризм – широко поставленные глаза.
Готическое небо – высокое небо.
Вакцинопрофилактика – введение вакцин для профилактики инфекций.
Коарктация аорты – сужение аорты.
Лейкодеплетированная – очищенная от примесей лейкоцитов.
Микрогнатия – челюсть уменьшенного размера.
Микроотия – маленькие ушные раковины.
Нейтропения – снижение числа нейтрофилов в периферической крови.
Нормохромная анемия – анемия с нормальным цветовым показателем (нормальным MCH) эритроцитов.
Остеоденситометрия – измерение минеральной плотности костей.
Ретикулоцитопения – снижение числа ретикулоцитов в периферической крови.
Синдактелия – сращение пальцев.
Тромбоцитопения – снижение числа тромбоцитов в периферической крови.
Хелатор – вещество, образующее устойчивое нетоксичное соединение с металлом (в данном случае с железом), способное покинуть организм.
Хелаторная терапия – использование хелаторов с лечебной целью.
Эритробластопения – снижение числа эритробластов в костном мозге.
Синдром Пирсона – мультисистемное заболевание с преобладающим вовлечением кроветворения, поджелудочной жлезы и печени, развивающиеся вследствии дефекта митохондрильной ДНК.
1. Краткая информация
1.1 Определение
1.2 Этиология и патогенез
В настоящее время данные о генетических нарушениях (повреждение рибосом за счет нарушения формирования их субъединиц), лежащих в основе патогенеза АДБ, приводящих к гаплонедостаточности рибосом, позволяют отнести данное заболевание к группе рибосомопатий [5,6]. Мутации в генах рибосомальных белков приводят к нарушению синтеза как малых, так и больших субъединиц рибосом, что индуцирует р53 с последующим арестом клеточного цикла на границе фаз G1/S 11, было показано, что данные изменения не затрагивают другие клеточные линии [9]. При этом известно, что мутации в различных генах рибосомальных белков по-разному влияют на дифференцировку клеток эритроидного ряда [13,14]. Например, мутации в гене RPS19 индуцировали снижение пролиферации клеток-предшественников, однако конечная дифференцировка эритроцитов оставалась ненарушенной. В то же время мутации в гене RPL11 приводили не только к резкому подавлению пролиферации эритроидных предшественников, но и к торможению дифференцировки эритроцитов и значительному увеличению апоптоза в культуре клеток [15].
Еще одним объяснением нарушения эритропоэза может служить тот факт, что эритроидная дифференцировка сопровождается разительной перестройкой ядерных структур с конденсацией хроматина, являющейся подготовительным шагом для утраты ядра. Вследствие этого ядрышко подвергается структурным и молекулярным изменениям, что может потенцировать рибосомальный стресс, вызванный мутациями в рибосомальных белках, и вести к апоптозу [16]. В норме транскрипты будущих рибосомальных белков образуются в ядре РНК-полимеразой II, транслируются в цитоплазме, после чего данные белки транспортируются в ядрышко, где принимают участие в формировании рибосом. 40S и 60S субъединицы рибосом затем эспортируются из ядрышка через нуклеоплазму в цитоплазму, где соединяются в 80S субъединицей рибосомы и выполняют свою роль в синтезе белка в клетке [17].
По некоторым данным, мутации в генах RPL5 и RPL11 чаще ассоциируются с наличием врожденных аномалий, чем мутации в гене RPS19, причем первые характеризуются более тяжелым фенотипом [18].
В настоящее описан большой спектр мутаций и делеций различных генов рибосомальных белков, наиболее часто встречаемые поломки в генах RPS19, RPS10, RPS24, RPS26, RPL5, RPL11, RPL35a, RPS7, RPS17 19
Идентифицированы также единичные случаи АДБ в результате мутации генов GATA1, FLVCR1 и TFR2 [22,23].
1.3 Эпидемиология
По данным Kynaston et al (1993) расчетная частота встречаемости заболевания составляет 1 на 100000 или 1 на 200000 рожденных живыми детей [24], по данным других авторов – 5-7 на 1000000 рожденных живыми детей вне зависимости от национальности и пола 27. По данным Российского регистра в ежегодно в стране рождается 8-11 детей с АДБ, что в среднем составляет 4,975 случаев на 1000000 рожденных живыми детей. Около 45% больных – семейные случаи с аутосомно-доминантным путем наследования, оставшиеся 55% больных – спорадические случаи [27].
Кумулятивный риск развития всех злокачественных новообразований у больных АБД превышает общепопуляционный в 5,4 раза. Максимальный риск развития был отмечен для миелодиспластического синдрома, острого миелобластного лейкоза, аденокарциномы толстой кишки, остеогенной саркомы и злокачественных опухолей женских половых органов [9].
Не менее 40% пациентов с АДБ нуждаются в проведении постоянной трансфузионной терапии [2]. Около 75% пациентов с АДБ доживают до возраста 40 лет, для трансфузионно-зависимых пациентов этот показатель составляет чуть более 57% [10].
1.4 Кодирование по МКБ-10
D61.0 – конституциональная апластическая анемия
1.5 Классификация
Общепринятой классификации анемии Даймонда-Блекфена не существует, однако для детализации состояния заболевания эксперты предлагают выделять:
трансфузионно зависимую (пациент получает регулярные заместительные трансфузии эритроцитной массы)
полную медикаментозную компенсацию (у пациента достигнут полный гематологический ответ на терапию ГКС)
медикаментозная субкомпенсация (у пациента достигнут частичный гематологический ответ на терапию ГКС)
спонтанная компенсация (у пациента произошла спонтанная полная гематологическая компенсация)
2. Диагностика
2.1 Жалобы и анамнез
Основная жалоба – бледность кожи и слизистых, слабостью, утомляемостью (у детей первых месяцев жизни проявляется быстрым утомлением при кормлении, особенно грудью матери) [1-3,5]. В дальнейшем (у детей старше 1 года) присоединяются жалобы на отставание физического роста ребенка [1-3,5].
Сбор анамнеза при АДБ подразумевает тщательный расспрос о возрасте появления первых симптомов заболевания, наличие в семье детей или взрослых с аналогичными проявлениями (заболеванием) [1-3,5].
Средний возраст начала клинических проявлений – 2 месяца жизни, средний возраст установления диагноза – 3-4 месяца [1-3,5]. В более 90% случаев манифестация заболевания на первом году жизни, крайне редко – в первые сутки жизни [1-3,5].
2.2 Физикальное обследование
Общий осмотр подразумевает оценку общего физического состояния, роста и массы тела, наличия вторичных половых признаков в соответствующем возрасте., выявление врожденных аномалий развития. Более чем у половины больных АДБ выявляются врожденные аномалии развития. Пороки развития, кроме низкого роста, встречаются в 47% случаев: аномалии черепа и лицевого скелета (гипертелоризм, высокий выпуклый лоб, готическое небо, небная расщелина, плоская спинка носа, микрогнатия, микроцефалия, микротия, низко расположенные ушные раковины) – 50%, и аномалии кистей рук (удвоенный, расщепленный, 3-фаланговый большой палец, синдактилия) – 38%, патология сердца (дефект межжелудочковой перегородки, дефект межпредсердной перегородки, коарктация аорты, тетрада Фалло) – 30%, и мочеполовой системы (подковообразная почка, удвоение мочевыводящих путей, гипоспадия – 39%, сочетанные пороки развития встречаются в 21% случаев [1-5,21,24-29].
Физическое развитие низкое. Низкий вес при рождении встречается в 10% случаев, при этом в половине из этих случаев отмечается отставание физического развития от гестационного возраста. Более 60% больных имеют рост менее 25 перцентиля [1-5,21,24-29].
Оценивая причину низкого роста у пациентов АДБ трудно отделить конституциональные особенности от побочных эффектов проводимой терапии (перегрузка железом вследствие постоянных гемотрансфузий или длительный прием глюкокортикостероидов) [1,2,5,28-30].
2.3 Лабораторная диагностика
частичный — Hb 85-100 г/л, наличие ретикулоцитов;
отсутствие ответа — Hb 500 мкг/л (уровень убедительности доказательства В) [1-5,28,30,34-47]. Отменяться хелаторная терапия может при достижении верхней границы возрастной нормы содержания ферритина сыворотки при условии прекращения заместительной трансфузионной терапии и нормализации содержания железа в печени и миокарде, оцененных методом МРТ Т2* (для печени возможно методом определения содержания железа в сухом веществе печени). Хелаторы: деферазирокс (начальная доза 30 м г/кг/сут peros ежедневно, далее с шагом 5 м г/кг/сут повышается до максимальной дозы 45 м г/кг/сут или понижается в зависимости от концентрации ферритина сыворотки) (уровень убедительности доказательства В) [1-5,27,28,30,35-38,45,46], при содержании ферритина сыворотки менее 500 мкг/л доза снижается до 125-250 мг/сут (уровень убедительности доказательства С) [30,37,45,46], дефероксамин (начальная доза 40 мг/кг/сут подкожно 5 дней в неделю в виде длительной инфузии (8-12 ч), при необходимости интенсивной хелации, в случае развития застойной сердечной недостаточности 100 мг/кг/сут непрерывно внутривенно капельно в течение 7-10 дней (уровень убедительности доказательства В) [28,30,45-47]). Для интенсификации хелаторной терапии может использоваться комбинация деферазирокса (30 мг/кг/сут per os ежедневно) в сочетании с дефероксамином (40-50 мг/кг/сут подкожно ежедневно в течение 8-12 ч) (уровень убедительности доказательства B) [28,30,38-47]. Применение деферипрона в качестве препарата 1-й линии нецелесообразно в связи с высоким риском развития агранулоцитоза, и его назначение возможно только при наличии противопоказаний к деферазироксу и дефероксамину.
При проведении хелаторной терапии необходимо контролировать:
сывороточное железо, ОЖСС/НЖСС, НТЖ, сывороточный ферритин каждые 3 мес при подборе дозы хелатора, далее каждые 6 мес;
клиренс эндогенного креатинина до начала хелаторной терапии, каждые 3 мес на этапе подбора дозы, далее каждые 6-12 мес;
МРТ Т2* печени и миокарда 1 раз в год.
3.3 Хирургическое лечение
При данной патологии не используется.
3.4 Иное лечение
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток рассматривается в качестве радикальной терапии [1,2,4,5,27,28,30,48].
Уровень убедительности доказательства В
уровень убедительности доказательства В
Комментарий: В настоящее время, по данным регистров АДБ Франции и Германии, бессобытийная выживаемость при проведении ТГСК от родственного HLA-совместимого донора в возрасте младше 9 лет составляет 94%, а в более старшем возрасте 55%. При этом родственный донор должен быть обследован для исключения субклинической формы АДБ [1,2,4,5,27,28,30,48].
Комментарий: В настоящее время, по данным регистров АДБ Франции и Германии, бессобытийная выживаемость при проведении ТГСК от неродственного HLA-совместимого донора пациента младше 9 лет составляет 85% [27,28,48].
Уровень убедительности доказательства D
Комментарий: Описаны случаи достижения ремиссии при использовании лейцина (по 800 мг/кг/м2 три раза в сутки), однако в клинических рандомизированных исследованиях эффективность такой терапии не доказана [1,2,5,30,49-51].глюкокортикостероидная терапия
4. Реабилитация
Специфических реабилитационных мероприятий в отношении пациентов с АДБ не разработано. Пациенты с АДБ вне зависимости от возраста и получаемой терапии могут посещать детские дошкольные, школьные учреждения, пребывать в оздоровительных лагерях, заниматься в физической культурой и спортом (бесконтактные виды спорта).
5. Профилактика и диспансерное наблюдение
После установления диагноза, выбора лечебной тактики, подбора доз препаратов пациент передается под диспансерное наблюдение педиатра (если есть должность, то под наблюдение гематолога) по месту жительства. Терапия проводится амбулаторно, длительно/пожизненно. Больные и члены их семей должны быть подробно ознакомлены как с сутью заболевания, возможным осложнениям проводимой терапии, так и обучены правилам индивидуальной гигиены.
Профилактическая вакцинация проводиться в соответствии с Национальным календарем. Необходимые мероприятия при диспансерном наблюдении представлены в таблице 1.
Заместительная терапия эритроцитной массой без/с хелаторной терапией
Начало терапии – каждые 2 недели до завершения подбора дозы
Последующее наблюдение – 1 раз в 3 месяца
осмотр прозрачных сред глаза с медикаментозным расширением зрачка – 1 раз в 12 мес.
1 раз в год, при выявлении патологии чаще
Для пациентов старше 5 лет – 1 раз в год
Холтеровское мониторирование сердечного ритма
Мониторирование суточного артериального давления
МРТ в режиме Т2* печени, миокарда, поджелудочной железы и гипофиза
Для пациентов 5-ти лет и старше 1 раз в год
УЗИ органов брюшной полости и почек
ARFI-эластография печени, поджелудочной железы
Для пациентов старше 2 лет – 1 раз в год
Общий анализ крови с подсчетом ретикулоцитов, тромбоцитов, лейкоцитарной формулы
каждые 2 недели до завершения подбора дозы, далее 1 раз в 3 месяца
1 раз в 1 месяц при подборе дозы хелатора, далее 1 раз в 3 месяца
Клиренс эндогенного креатинина
Каждые 6-12 месяцев при проведении хелаторной терапии
Сывороточное железо, ОЖСС (НЖСС), НТЖ, ферритин сыворотки
1 раз в 6-12 месяцев
До начала хелаторной терапии 1 раз в 6-12 месяцев; при подборе дозы хелатора каждые 3 месяца, далее каждые 6 месяцев
Антиэритроцитарные антитела (непрямая и прямая пробы Кумбса)
Перед каждой трансфузией эритроцитной массы
иммунофенотипирование эритроцитов по системе АВ0, Rh-фактору и редким группам крови (Kell и др.)
содержание IgA, IgM, IgG
содержание витамина D в сыворотке крови
ТТГ (тиреотропный гормон)
Для пациентов старше 2 лет – 1 раз в год
Т4 свободный (тироксин свободный)
IGF-I, инсулиноподобный фактор роста
Для пациентов старше 7 лет – 1 раз в год
Для пациентов старше 2 лет – 1 раз в год
B-Cross Laps в сыворотке крови
Кальций общий в сыворотке крови
Кальций ионизированный в сыворотке крови
Фосфор в сыворотке крови
Для пациентов старше 7 лет – 1 раз в год
6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания
В целом прогноз для жизни достаточно благоприятный. Выполнение данных клинических рекомендаций позволяет сохранить полноценную работоспособность пациента. Продолжительность жизни ограничена в первую очередь развитием осложнений от проводимой терапии.
Спонтанная ремиссия АДБ возможна в примерно 20% случаев к 25 годам независимо от ранее проводимой терапии [1,2,5,24,25,27,30].
Осложнение заместительной терапии эритроцитной массой – посттрансфузионная перегрузка железом – может существенно сокращать продолжительность жизни и ухудшать качество жизни больных [1,2,5,24,25,27,30,34].
Продолжительность жизни больных: до 40 лет доживает 75,1±4,8% больных; в случае достижения ремиссии или медикаментозной ремиссии выживаемость составляет 85-100%; трансфузионно зависимые пациенты доживают до взрослого возраста в 60% случаев [1,4,24,25,27].
Общая выживаемость после родственной совместимой ТГСК, если она проводилась до 9-летнего возраста, составляет 95%, после неродственной полностью совместимой ТГСК – 85% [1,2,4,5,30,48].
Смертность пациентов с АДБ зависит от развития и степени тяжести осложнений от проводимой терапии (посттрансфузионная перегрузка железом, инфекции, осложнения после ТГСК) – 67%, связана с прогрессией заболевания (тяжелая аплазия кроветворения, злокачественные заболевания) – 22%, не установлена причинная связь – 11% случаев [3,24,25,27].
При отсутствии ТГСК избегать профессий, связанных возможными травмами. При успешной ТГСК ограничений в выборе профессии нет.
Без ТГСК детородная функция обычно не страдает, после проведенной ТГСК возможно бесплодие.
Физиологические изменения, происходящие при беременности, могут вызвать повышение потребности как в ГКС, так и в трансфузиях эритроцитной массы. Во время беременности может быть возврат клинических проявлений и необходимость терапии у больных со спонтанной компенсацией АДБ.
Пренатальная диагностика и генетическое консультирование:
Семья больного АДБ
При генетическом консультировании необходимо учитывать высокую вероятность рождения больного ребенка в данной семье при последующих беременностях. Пренатальная диагностика возможна при идентифицированной мутации у пациента; в
30% случаев мутацию выявить не удается, следовательно проведение пренатальной диагностики становиться невозможно.
При генетическом консультировании необходимо учитывать крайне высокую вероятность рождения больного ребенка.
У пациентов мужского пола при идентифицированной мутации возможно проведение генетического исследования спермы для определения риска передачи данного заболевания следующему поколению. В случае выявления только мутантного аллеля – риск рождения больного ребенка составляет 100%, деторождение не рекомендуется. В случае наличия нормального и мутантного аллеля – показана ЭКО с предимплантационной диагностикой.
У пациентов женского пола при идентифицированной мутации возможно ЭКО с предимплантационной диагностикой.
Критерии оценки качества медицинской помощи
Критерий качества
На этапе первичной диагностики выполнен общий анализ крови с подсчетом ретикулоцитов и тромбоцитов
На этапе первичной диагностики выполнено морфологическое исследование пунктата костного мозга
На этапе первичной диагностики выполнено исследование содержания лактата в венозной крови
На этапе первичной диагностики выполнено исследование фракций гемоглобина
На этапе первичной диагностики выполнен тест на ломкость хромосом (диэпоксибутановый тест или тест с митомицином С)
На этапе первичной диагностики выполнено стандартное кариотипирование
На этапе первичной диагностики выполнено исследование параметров обмена железа (железо сыворотки, НЖСС или ОЖСС, НТЖ, ферритин сыворотки)
Выполнено в течении первых 30 дней после установки диагноза HLA-типирование сиблингов (при их наличие)
Выполнено в течении 60 дней после установки диагноза ДНК-исследование генов рибосомальных белков
Выполнены обследования, направленные на контроль эффективности и безопасности лечения (осмотр прозрачных сред глаза, УЗИ органов брюшной полости и почек, ЭХО-КГ, антропометрия, исследование ферритина сыворотки, исследование содержания железа в печени и миокарде методом МРТ Т2*) не реже 1 раза в год
Проведено фенотипирование эритроцитарных антигенов по системе AB0, Rh, Kell перед трансфузией эритроцитной массы не реже 1 раза в сутки (при проведении трансфузионной терапии эритроцитарной массой)
Выполнен индивидуальный подбор эритроцитной массы для трансфузии не реже 1 раза в сутки (при проведении трансфузионной терапии эритроцитарной массой)
Выполнена хелаторная терапия в случае повышения ферритина сыворотки более 600 мкг/л при регулярных трансфузиях эритроцитной массы не менее 30 суток отмомента выявления
Проведена хелаторная терапия ежедневно постоянно в случае выявленной перегрузки железом
Проведена терапия глюкокортикостероидами начата в возрасте 8 месяцев и старше*
Список литературы
Vlachos A, Ball S, Dahl N, Alter BP, Sheth S, Ramenghi U, et al. Diagnosing and treating Diamond Blackfan anaemia: results of an international clinical consensus conference. Br J Haematol. 2008; 142(6):859-76.
Ball S. Diamond Blackfan anemia. American Society of Hematology Education Program 2011; 2011: 487-91.
Orfali KA, Ohene-Abuakwa Y, Ball SE. Diamond Blackfan anaemia in the UK: clinical and genetic heterogeneuty. Br J Haematol. 2004;125(2): 243-52.
Lipton JM, Atsidaftos E, Zyskind I, Vlachos A. Improving clinical care and elucidating the pathophysiology of Diamond Blackfan anemia: An update from the Diamond–Blackfan Anemia Registry. Pediatr. Blood & Cancer. 2006; 46: 558–64.
Jaako P, Flygare J, Karisson S. Diamond-Blackfan anemia: pathogenesis, management and development of future therapies. Hematology education: the education program for the annual congress of the European Hematology Association. 2013;7:101-8
Narla A, Ebert BL Ribosomopathies: human disorders of ribosome dysfunction. Blood. 2010;115(16):3196-205
Fumagalli S, Thomas G. The role of p53 in ribosomopathies. Semin Hematol. 2011;48(2):97-105.
Zhang Y, Lu H. Signaling to p53: ribosomal proteins find their way. Cancer Cell. 2009; 16(5):369-77
Dutt S, Narla A, Lin K, Mullally A, Abayasekara N, Megerdichian C, et al. Haploinsufficiency for ribosomal protein genes causes selective activation of p53 in human erythroid progenitor cells. Blood. 2011;117(9):2567-76
Horn HF, Vousden KH. Cooperation between the ribosomal proteins L5 and L11 in the p53 pathway. Oncogene. 2008;27(44):5774-84
Chen D, Zhang Z, Li M, Wang W, Li Y, Rayburn ER, et al. Ribosomal protein S7 as a novel modulator of p53-MDM2 interaction: binding to MDM2, stabilization of p53 protein, and activation of p53 function. Oncogene. 2007;26(35):5029-37.
Fumagalli S, Ivanenkov VV, Teng T, Thomas G. Suprainduction of p53 by disruption of 40S and 60S ribosome biogenesis leads to the activation of a novel G2/M checkpoint. Genes Dev. 2012;26(10):1028-40
Gazda HT, Kho AT, Sanoudou D, Zaucha JM, Kohane IS, Sieff CA, et al. Defective ribosomal protein gene expression alters transcription, translation, apoptosis, and oncogenic pathways in Diamond-Blackfan anemia. Stem Cells. 2006;24(9):2034-44
Badhai J, Fr?jmark AS, J Davey E, Schuster J, Dahl N. Ribosomal protein S19 and S24 insufficiency causes distinct cell cycle defects in Diamond-Blackfan anemia. Biochim Biophys Acta. 2009;1792(10):1036-42
Moniz H, Gastou M, Leblanc T., Hurtaud C., Cr?tien A. L?cluse Y., et al. Primary hematopoietic cells from DBA patients with mutations in RPL11 and RPS19 genes exhibit distinct erythroid phenotype in vitro. Cell Death Dis. 2012;3:e356
Horos R, Ijspeert H, Pospisilova D, Sendtner R., Andrieu-Soler C, Taskesen E, et al. Ribosomal deficiencies in Diamond-Blackfan anemia impair translation of transcripts essential for differentiation of murine and human erythroblasts. Blood. 2012; 119(1): 262-72
Horos R, von Lindern M. Molecular mechanisms of pathology and treatment in Diamond Blackfan anaemia. Br J Haematol. 2012;159(5):514-27
Gazda HT, Sheen MR, Vlachos A, Choesmel V, O»Donohue MF, Schneider H, et al. Ribosomal protein L5 and L11 mutations are associated with cleft palate and abnormal thumbs in Diamond-Blackfan anemia patients. Am J Hum Genet. 2008;83(6):769-80
Boria I, Garelli E, Gazda HT, Aspesi A, Quarello P, Pavesi E, Ferrante D, Meerpohl JJ, Kartal M, Da Costa L, Proust A, Leblanc T, Simansour M, Dahl N, Fr?jmark AS, Pospisilova D, Cmejla R, Beggs AH, Sheen MR, Landowski M, Buros CM, Clinton CM, Dobson LJ, Vlachos A, Atsidaftos E, Lipton JM, Ellis SR, Ramenghi U, Dianzani I. The ribosomal basis of Diamond–Blackfan anemia: mutation and database update. Hum Mutat. 2010: 31:1269–1279
Vlachos A, Dahl N, Dianzani I, Lipton JM: Clinical utility gene card for: Diamond Blackfan anemia-update 2013. Euro J Hum Genet, doi: 10.1038/jejhg.2013.34
Smetanina NS, Mersiyanova IV, Kurnikova MA, Ovsyannikova GS, Hachatryan LA, Bobrynina VO, Maschan MA, Novichkova GA, Lipton JM, Maschan AA. Clinical and Genomic Heterogeneity of Diamond Blackfan Anemia in the Russian Federation. Pediat Blood & Cancer, 2015; 62(9): 1597-1600
Sankaran VG, Ghazvinian R, Do R, Thiru P, Vergilio JA, Beggs AH, et al. Exome sequencing identifies GATA1 mutations resulting in Diamond-Blackfan anemia. J Clin Invest. 2012; 122(7):2439-43
Rey MA, Duffy SP, Brown JK, Kennedy JA, Dick JE, Dror Y, et al. Enhanced alternative splicing of the FLVCR1 gene in Diamond Blackfan anemia disrupts FLVCR1 expression and function that are critical for erythropoiesis. Haematologica. 2008; 93(11):1617-26
Kynaston J.A., West N.C., Reid M.M. A regional experience of red cell aplasia. Eur J Pediatr. 1993; 152: 306-308
Ball S.E., McGuckin C.P., Jenkins G., Gordon-Smith E.C. Diamond-Blackfan anaemia in the U.K.: Analysis of 80 cases from a 20-year birth cohort. Br J Haematol. 1996;94:645–653
Campagnoli M.F., Garelli E., Quarello P., Carando A., Varotto S., Nobili B., Longoni D., Pecile V., Zecca M., Dufour C. Molecular basis of Diamond-Blackfan anemia: New findings from the Italian registry and a review of the literature. Haematologica. 2004;89:480–9
Willig T.N., Niemeyer C.M., Leblanc T., Tiemann C., Robert A., Budde J., Lambiliotte A., Kohne E., Souillet G., Eber S. Identification of new prognosis factors from the clinical and epidemiologic analysis of a registry of 229 Diamond-Blackfan anemia patients. DBA group of Soci?t? d»H?matologie et d»Immunologie P?diatrique (SHIP), Gesellshaft f?r P?diatrische Onkologie und H?matologie (GPOH), and the European Society for Pediatric Hematology and Immunology (ESPHI) Pediatr. Res.1999;46:553–61
Lipton JM, Ellis SR. Diamond-Blackfan anemia: diagnosis, treatment, and molecular pathogenesis. Hematol Oncol Clin North Am. 2009;23(2):261-82
Pospisilova D, Cmejlova J, Ludikova B, Stary J, Cerna Z, Hak J, et al. The Czech National Diamond-Blackfan Anemia Registry: clinical data and ribosomal protein mutations update. Blood Cells Mol Dis. 2012; 48(4): 209-18.
Vlachos A, Muir E. How I treat Diamond-Blackfan anemia. Blood. 2010;116(19):3715-23
St Pierre TG, Clark PR, Chua-Anusorn W, Fleming AJ, Jeffrey GP, Olynyk JK, Pootrakul P, Robins E, Lindeman R. Noninvasive measurement and imaging of liver iron concentration using proton magnetic resonance. Blood. 2005; 105 (2):855–61
Juliano JL, Siqueira MHA, Nobrega de Oliveira KT,Avila LF, Gottlieb I, Lopes MU, Fernandes AM, Strecker R, Greiser A. Use of an accelerated protocol for rapid analysis of iron overload in the heart and liver: the All Iron Detected (AID) multicenter study. Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance (JCMR). 2015; 17 (Suppl. 1): 062 jcmronline.com/content/pdf/1532-429X-17-S1-O62.pdf
Wood JC. Impact of iron assessment by MRI. In: Hematology 2011. American society of hematology Education book, 2011:443–50
Овсянникова Г.С., Терещенко Т.В., Ибрагимова Д.И., Новичкова Г.А., Митрофанова А.М., Сметанина Н.С. Комплексная оценка перегрузки железом у детей с трансфузионно-зависимыми врожденными анемиями. Педиатрия. 2016; 95(4): 42-9
Cappellini MD, Bejaoui M, Agaoglu L, et al. Iron chelation with deferasirox in adult and pediatric patients with thalassemia major: efficacy and safety during 5 years’ follow-up. Blood. 2011;118(4):884-893
Cappellini MD, Porter J, El-Beshlawy A, et al. Tailoring iron chelation by iron intake and serum ferritin: the prospective EPIC study of deferasirox in 1744 patients with transfusion-dependent anemias. Haematologica. 2010;95(4):557-566
Porter JB, Piga A, Cohen A, et al. Safety of deferasirox (Exjade) in patients with transfusion dependent anemias and iron overload who achieve serum ferritin levels 6 рожденных живыми новорожденных)
Острая (вирусная или идиопатическая)
Возраст к моменту постановки диагноза
6 мес. – 4 года (иногда старше)
90% к 1 году, из них 25% при рождении или в первые 2 мес.