Ангиогенез что это такое

Ангиогенез что это такое

• Рост опухоли ограничивается доступностью питательных субстратов и механизмом выведения продуктов жизнедеятельности

• Опухоль может стимулировать рост кровеносных сосудов (ангиогенез), которые, в свою очередь обеспечивают увеличение ее массы

Способность клеток растущей опухоли к пролиферации зависит от ряда факторов, наиболее важным из которых является адекватная система кровоснабжения. Известно, что развивающаяся опухоль, т. н. первичная опухоль, может достигнуть размера лишь 0,2 мм, а затем начинает испытывать затруднения с доступом к питательным компонентам и кислороду; в то же время такой опухоли уже необходимо иметь систему выведения отходов жизнедеятельности и двуокиси углерода. Клетки, испытывающие гипоксию, могут вступить в апоптоз.

Проблем не возникает, если в опухоли развилась сосудистая система. Сосуды решают вопросы, связанные со снабжением опухоли кислородом и питательными компонентами, а также с выведением отходов жизнедеятельности. В отличие от здоровых тканей, патологическая ткань опухоли обычно не развивается вместе с артериально-венозной сетью. Вместо этого опухолевые клетки должны обеспечить рост сосудов de novo за счет примыкающих здоровых тканей.

Процесс образования новых кровеносных сосудов называется нео-ангиогенез или просто ангиогенез. Он начинается, когда клетки опухоли секретируют ростовые факторы, называемые ангиогенными, которые взаимодействуют с эндотелиальными клетками, образующими капилляры в соседних здоровых тканях. В ответ на воздействие ангиогенных факторов эти эндотелиальные клетки начинают пролиферировать и проникают в ткань опухоли, начиная формировать сосудистую сеть, которая в дальнейшем поддерживает рост опухоли.

Очевидно, что в небольшой первичной опухоли клетки в течение многих лет делятся с постоянной скоростью. Несмотря на это, на протяжении этого периода масса опухоли не увеличивается. В отсутствие системы кровоснабжения клетки в такой опухоли погибают с той же скоростью, с какой они образуются. Эта гибель вызывается нехваткой кислорода (аноксия) и отравлением отходами своей жизнедеятельности.

Действительно, такой может быть конечная судьба большинства первичных опухолей, образовавшихся в тканях человека. В течение этого периода равновесия процесс диффузии обеспечивает потребность небольшой опухоли в кислороде и питательных компонентах, используя находящиеся рядом хорошо васкуляризованные ткани.

После нескольких лет такого скромного клеточного деления некоторые клетки в небольшой массе опухоли внезапно приобретают способность стимулировать ангиогенез. Когда это происходит, масса опухоли вступает на путь быстрого роста. Такая быстрая смена характера роста опухоли, которая происходит в ходе многоэтапного опухолевого процесса, называется ангиогенное переключение. Этот процесс представляет собой еще один барьер, который здоровые ткани воздвигают на пути неограниченной экспансии опухолевых клеток.

В некоторых опухолях формирование кровеносных сосудов не происходит в ходе одного отдельного события при многоэтапном развитии опухоли (подобно ангиогенному переключению). Вместо этого в опухоли по мере ее роста происходит прогрессивное образование сосудов.

Процесс управления ангиогенезом включает сложные кооперативные взаимодействия между клетками опухоли и соседними здоровыми клетками, которые попадают в опухоль и начинают взаимодействовать с раковыми клетками. Считается, что наряду с ангиогенными факторами, которые непосредственно высвобождаются раковыми клетками, фибробласты и макрофаги высвобождают другие важные факторы.

Вместе они индуцируют образование сосудистой сети, которая отвечает всем потребностям опухоли и начинает обеспечивать ее практически неограниченным запасом питательных компонентов и кислорода. Также через опухоль могут прорасти лимфатические сосуды, которые служат для удаления отходов ее жизнедеятельности и интерстициальной жидкости. Однако по сравнению с системой кровоснабжения лимфатические сосуды в жизни опухоли играют довольно скромную роль.

В зависимости от плотности сети капилляров опухоли, различают несколько стадий ее развития. Про опухоли с плотной сетью капилляров говорят, что они сильно васкуляризованы; это часто служит причиной болей у раковых больных и указывает на агрессивно растущую популяцию раковых клеток. Наличие сосудов в опухоли создает еще более угрожающую ситуацию. Это говорит о том, что опухоль получила доступ к основным сосудам организма, что облегчило миграцию ее клеток и заселение ими отдаленных органов.

Кровеносные сосуды растут по направлению к опухоли (крысиная саркома мышц).
Сама опухоль находится слева в виде темной области.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Источник

Ангиогенез в скелетных мышцах человека

Дается определение ангиогенезу и васкулогенезу. Описываются: стимулы ангиогенеза и ангиогенез в норме и патологии. Приводятся данные о скорости роста кровеносных сосудов в скелетных мышцах человека при тренировке на выносливость и силовой тренировке с ограничением кровотока.

Ангиогенез в скелетных мышцах человека

Определение

Ангиогенез – процесс образования новых кровеносных сосудов в органе или ткани, в ходе которого происходит реорганизация первичной капиллярной сети, которая сокращается до более простой и четкой системы капилляров, артерий и вен.

Ангиогенез и васкулогенез

Под васкулогенезом понимается первая стадия образования кровеносных сосудов в эмбриональный период (рис. 1). Второй стадией является ангиогенез – образование новых кровеносных сосудов на основе имеющейся системы сосудов.

Рис.1. Система кровообращения у 4-недельного плода человека (Carlson, 1981)

Стимулы ангиогенеза

Основным стимулом для ангиогенеза является гипоксия, которая может быть связана как с ускорением потребления кислорода тканями (при активном росте организма, физических нагрузках, эндокринных расстройствах, ускорении обмена при анаболических процессах), так и с уменьшением его поступления (нарушение притока крови, анемия и другие причины).

Важными ангиогенными факторами являются VEGF (vascular endothelium growth factor) – фактор роста сосудов и HIF-1 (hypoxia-inducible factor) – регулятор генов млекопитающих, которые отвечают за реакцию на недостаток кислорода.

Ангиогенез в норме и патологии

В норме в организме процессы ангиогенеза протекают с умеренной интенсивностью и активизируются только при регенерации повреждённых тканей, канализации тромбов, ликвидации очагов воспаления, образовании рубца и тому подобных процессах восстановления, а также при росте и развитии организма. В опухолевых же тканях, особенно в тканях злокачественных опухолей, ангиогенез протекает постоянно и очень интенсивно. Это является одной из причин быстрого роста злокачественных опухолей, поскольку они очень хорошо кровоснабжаются и получают значительные количества питательных веществ, лишая тем самым питания здоровые ткани организма. Кроме того, усиленный ангиогенез в опухоли является одним из механизмов её быстрого метастазирования, так как опухолевые клетки имеют свойство метастазировать по ходу кровеносных сосудов (вдоль стенок) или разносятся по всему организму с током крови.

Ангиогенез в скелетных мышцах человека при физических нагрузках

Вопросы протекания ангиогенеза при физических нагрузках изучали многие авторы. Одним из лимитирующим факторов спортивной деятельности является производительность сердца. При этом поддержание необходимого объема и скорости кровотока достигается как за счет нервной и гуморальной регуляции сосудистого русла, так и ангиогенеза, способствующего образованию новых микрососудов в различных тканях организма в том числе и скелетных мышцах. В результате этого увеличивается плотность капиллярной сети, доставка в ткани кислорода, пластических и энергетических субстратов.

Источник

Ангиогенез что это такое

В настоящее время не существует единой классификации регуляторов ангиогенеза, однако в соответствии с их природой все факторы, оказывающие влияние на рост кровеносных сосудов, могут быть разделены механические (биомеханические) и химические [5, 10, 31]. Химические факторы, в свою очередь включают широкий спектр биологически активных веществ, которые могут как стимулировать, так и угнетать ангиогенез, и метаболиты [3].

Биомеханические факторы, регулирующие ангиогенез

Эндотелиальные клетки подвергаются различным механическим воздействиям, связанных с током крови: напряжению сдвига, трансэндотелиальному току жидкости, циклической деформации и др. Было показано, что параметры гемодинамики регулируют ангиогенные реакции эндотелиальных клеток [8, 15]. Согласно современным представлениям постоянный ламинарный коровок (постоянное напряжение сдвига) способствует ангиогенной стабилизации сосудов, что обеспечивает как завершение активного ангиогенеза, так и поддержанию ангиогенного покоя. Напротив, турбулентный ток крови, неадекватные параметры напряжения сдвига, повышение трансэндотелиального тока жидкости представляют собой факторы, способствующие активации ангиогенеза. В настоящее время установлено, что биомеханические факторы изменяют экспрессию генов и регулируют не только миграцию, пролиферацию и апоптоз эндотелиальных клеток, но и продукцию ими химических ангиогенных факторов [14, 25, 33].

Биологически активные вещества, стимулирующие ангиогенез

Биологически активные вещества, оказывающие влияние на прорастание сосудов, в зависимости от оказываемого эффекта разделяют на стимуляторы и ингибиторы [3]. Стимулируют рост сосудов семейство факторов роста эндотелия сосудов (VEGF), близкие к нему плацентарные факторы роста (PlGF- 1,2), основной фактор роста фибробластов (FGF-2), ангиопоэтины (ANGPT-1,2), интерлейкин-8 (IL-8), тромбоцитарные факторы роста (PDGF), трансформирующий фактор роста-бета (TGF-бета) и другие [16].

Инсулиноподобный фактор роста (IGF-1) также оказывает стимулирующее влияние на прорастание кровеносных сосудов, через увеличение продукции IL-8. Кроме того, invitro была продемонстрирована способность IGF-1 стабилизировать новообразованные соcуды [21].

IL-8 является независимым VEGF-стимулятор ангиогенеза, который действует через рецепторы CXCR-2, стимулируя пролиферацию, миграцию и выживание эндотелиальных клеток [27].

Тромбоцитарный фактор роста PDGF-BB, малые дозы TGF-бета, гепаринсвязывающий подобный эпидермальному фактор роста (EGF-HB) способствуют стабилизации образованных сосудов [13].

Биологически активные вещества, ингибирующие ангиогенез

На сегодняшний день описан ряд биологически активных веществ, которые ингибируют ангиогенез. Тромбоспондины-1,2 (TSP-1,2), вазогибин-1 (VASH-1), ангиостатины, эндостатин являются примерами медиаторов, которые ингибируют ангиогенез.

Ангиостатины представляют собой протеолитические фрагменты плазминогена, которые обладают способностью подавлять ангиогенез опухоли [26]. Ангиостатины снижают миграцию, пролиферацию и увеличивает апоптоз эндотелиальных клеток, а также снижают продукцию VEGF в клетках опухоли [35]. Ангиостатины образуются в плазме, межклеточном матриксе и на поверхности клеток при участии матриксных металлопротеаз, катепсина, эластазы нейтрофилов [36].

Эндостатин представляет собой С-концевой фрагмент коллагена XVIII, который образуется в результате протезной активности, обусловленной прорастанием кровеносных сосудов. Эндостатин ингибирует пролиферацию эндотелиальных клеток и тубулогенез [9, 37].

Ингибирующее эффекты на ангиогенез были также выявлены у ряда цитокинов, в частности, у IL-4 и гамма-интерферона [19, 20].

Метаболическая регуляция ангиогенеза

Основной функцией сердечно-сосудистой системы является доставка тканям кислорода и питательных веществ, поэтому регуляция состояния сосудистой сети осуществляется рядом метаболических условий.При этом ключевое значение среди метаболитов имеет кислород, а гипоксия тканей является одним из основных индукторов образования новых кровеносных сосудов [23].

Активные формы кислорода также являются значимыми регуляторами ангиогенеза. [38]. Избыточная продукция активных форм кислорода представляет собой универсальный механизм возникновения патологических клеточных реакций, который реализуется при целом ряде заболеваний [1]. АФК стимулируют индукцию VEGF в различных типах клеток, включая гладкомышечные и эндотелиальные клетки, а также способствуют их пролиферации и миграции [38]. Кроме того, АФК являются одним из внутриклеточных сигнальных путей реализации эффектов VEGF, FGF и ANG-1 [11].

Продукты гликолиза также являются посредниками перехода эндотелиальных клеток от фенотипа ангиогенного покоя к активному ангиогенезу [7]. В частности, показано, что лактат является одним из стимуляторов ангиогенеза. Повышенная концентрация лактата потенцирует активацию Tie-2 (рецепторов ANGPT) и VEGFR-2 [29].

Проведенный анализ данных литературы позволяет заключить, что ангиогенез регулируется сложной системой сигнальных механизмов. Смена периодов ангиогенногопокоя и активного ангиогенеза обеспечивается комплексом гемодинамических и метаболических условий, а также балансом про- и антиангиогенных биологически активных веществ. Биомеханимческая и метаболическая регуляция ангиогенеза находится в тесном сопряжении с продукцией биологически активных веществ, влияющих на рост сосудов. Кроме того, биомеханические и метаболические условия способны изменять чувствительность эндотелиальных клеток к про- и антиангиогенным биологически активным веществам. Комплексная регуляция различными факторами обеспечивает четкую координацию ангиогенных процессов, что необходимо для ремоделирования сосудистого русла в соответствии с потребностями тканей в кровоснабжении. Коррекция дисрегуляцииангиогенеза в патологических условиях может выступать в качестве точки приложения терапевтических стратегий при различных заболеваниях, в том числе онкологических.

Рецензенты:

Антипова О.Н., д.м.н., профессор кафедры нормальной физиологии им. И.А. Чуевского, ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России, г.Саратов;

Пронина Е.А., д.м.н., зав. кафедрой медико-биологических дисциплин Саратовского медицинского института «РЕАВИЗ», г.Саратов.

Источник

Ангиогенин («рождающий сосуды»).

Основная молекулярная форма ангиогенина человека представлена одноцепочечным полипептидом из 123 аминокислотных остатков (молекулярная масса

14,5 кДа), продуцируется печенью.

Много ангиогенина в организме человека в раннем возрасте, при беременности, в области заживления ран. Основными мишенями действия ангиогенина являются эндотелиальные клетки, клетки гладкой мускулатуры, фибробласты, он участвует на всех этапах сложного многоэтапного процесса образования сосуда, включая клеточную миграцию, инвазию, пролиферацию и формирование капилляров.

Ангиогенез — процесс образования новых кровеносных сосудов в органе или ткани, позволяет продлить уже сформированные сосуды и стимулировать прорастание новых капилляров.

Он активирует эндотелиальные клетки, стимулирует деградацию межклеточного матрикса, пролиферацию и миграцию эндотелиоцитов, образование первичных высокопроницаемых сосудистых структур. Затем происходит стабилизация и «взросление» первичных сосудистых структур за счет привлечения клеток другого типа, в результате чего происходит организация сложной трехмерной сосудистой сети.

После формирования сосуда с помощью ангиогенина, насыщения участка кислородом и питательными элементами, происходит инактивация датчиков эндотелиальных клеток и блокируется восприимчивость к ангиогенным факторам.

2. Улучшает микроциркуляцию крови в районе раны, увеличивает активность фибробластов, из которых образуется молодая ткань.

3. Ускоряет заживление при нарушениях в соединительно-тканном аппарате, критических ишемических и послеоперационных состояниях и диабетических нарушениях в организме.

4. Снижает отечность и воспаление, повышает местный иммунитет в зоне повреждения, снижает вероятность образования келоидных рубцов.

· восстанавливает активность фибробластов;

· активный синтез гиалуроновой кислоты, коллагена, эластина;

· восстанавливает целостность капилляров и создает новые;

· активная микроциркуляция – одно из качеств молодой кожи;

· отличная регенерация после радикальных процедур.

В ходе доклинических исследований субстанции ангиогенина проводился полный набор тестов на безопасность.

Лаборатория «Ангиофарм» производит широкий спектр косметических и специализированных продуктов на основе уникальной технологии синтеза рекомбинантного ангиогенина и доведения его до необходимой степени чистоты, посредством встраивания его в генетический аппарат дрожжей pichia pastoris.

«Ангиофарм» основывается на более чем 35-летнем опыте Новосибирского Института биоорганической химии СО РАН, который в 1987 году после пяти лет исследований разработал препарат, позволяющий добиваться ускоренной регенерации тканей. Ген ангиогенина встраивается в генетический аппарат бактерий Escherichia coli и бактерии получают способность продуцировать человеческий АНГИОГЕНИН. При синтезе ангиогенина используется газо-вихревой биореактор для производства биомассы бактерий, аналогов которому не существует в мире!

Научные исследования по ангиогенину ведутся в институте химической биологии и фундаментальной медицины.

В рецептурах средств «Ангиофарм» используются активные компоненты производства ведущих мировых компаний (Франция, Испания, Бельгия), обеспечивая высокую эффективность конечных продуктов. Уникальные комплексы пептидов и биопептидов дополнены натуральными растительными компонентами: экстрактами трав, цветов, водорослей, вытяжками стволовых растительных клеток, витаминами, минералами, фруктовыми кислотами, натуральными и эфирными маслами.

Продукция «Ангиофарм» эффективна как в домашних и профессиональных процедурах косметологического ухода для чувствительной, жирной, склонной к пигментации кожи, для возрастного ухода, так и для решения широкого круга терапевтических задач:

· при себорее, угревой болезни, куперозе, розацеа;

· при травмах кожи и слизистых любого генеза: ожоги, раны, ссадины, укусы, порезы, обморожения, пролежни;

· при патологиях кожи, вызванных дефицитом кровоснабжения: истончение кожи в результате воздействия возрастных факторов, трофические изменения, вызванные сахарным диабетом;

· для ускорения восстановления при выполнении косметологических процедур: лазерное воздействие, мезотерапия, пилинги, лифтинг, косметологические хирургические вмешательства.

Положительное влияние ангиогенина было установлено в случаях: ишемическая болезнь сердца, инсульты, патология костной и хрящевой ткани, при лечении язв и эрозий в желудочно-кишечном тракте.

Влияние ангиогенина на патологии, связанные с недостатком кровоснабжения в тканях:

· пост-операционные раны;

· лечение гнойных ран;

· обморожения, порезы, трещины, пролежни;

· рубцы хирургических ран;

· варикозное расширение вен.

Неспецифическое действие ангиогенина:

· участвует в механизме регуляции иммунитета;

· просматривается перспектива использования против СПИДа человека.

Применение ангиостимулирующих технологий в медицине имеет очень большое будущее:

· Лечение длительно незаживающих язв (трофические нарушения, диабет).

· Уход за лежачими больными: лечение и профилактика пролежней.

· Применение к комбустиологии: лечение ожогов любой степени сложности.

· Лечение болезней, связанных с мышечной атрофией, в т.ч. БАС.

· Восстановление функций мышц при ишемии как конечностей так и ишемии сердечной мышцы.

Источник

Ангиогенез что это такое

Ангиогенез (а) – сложный процесс формирования новых кровеносных сосудов в органах либо тканях, предопределенный строго поочередной работой множества факторов в пространственно-временной позиции. Новые капилляры образуются из мелких кровеносных сосудов, путем активизирования эндотелиальной клетки, преобразования в них протеиназ, деградации внеклеточной структуры ткани, разрастания и передвижения клеточных структур. Впоследствии благодаря формированию клетками первичных высокопроницаемых сосудов, начинается стабилизация и «взросление» структур клетки с помощью притягивания перикапиллярных клеток и клеток гладких мышц. В результате чего строится многогранная сеть сосудов. В норме ангиогенез происходит в спокойном темпе, активируется он при условии тканевых ранений, наличия тромбов и других патологических процессах [1]. Физиологический ангиогенез – это реакция ткани на гормональную стимуляцию (ангиогенез в репродуктивной системе) или изменения в окружающей среде (в ответ на ишемию ткань может расширять сосудистую сеть). Исследования последних научных работ приходят к выводу, что главным стимулом ангиогенеза является дефицит кислорода, который вызывает гипоксию или ишемию, при этом HIF-1 содействует выразительности васкулярных факторов, а именно фактору роста внешнего сосудистого слоя VEGF и его нервных окончаний, который является основой регулирования роста сосудов в различных периодах развития организма [2]. Физиологический ангиогенез представлен реакцией адаптации к дефициту кислорода, поскольку VGEF считается стресс-индуцированным белком, регулируемый глюкозой и кислородом. Фактор роста индивидуально отбирает эндотелиальные клетки (ЭК) для активации их преобразования и передвижения. Увеличивает пропускаемость сосуда для прохода белков в периваскулярное пространство, необходимое для контролируемой миграции ЭК и развитию вазодилатации [3]. В этапе развития новой сети сосудов принимает участие проангиогенный фактор, который сдерживает эндотелиальную пролиферацию, снижает проницаемость сосуда и содействует притягиванию перикапиллярных клеток. Tie2 (тирозинкиназные рецепторы) играют ведущую роль в процессах роста, развития и дифференцировки клеток. Они вместе с ангиопоэтинами играют роль в корректировке сопряжения эндотелия с рядом лежащими клетками [4]. Для роста системы сосудов в эмбриональном периоде необходима система сигналов Tie/Ang, соединяемая с VEGF и его рецепторами, равно как и каскад сигнализации. Tie2/Ang1 является несамостоятельным, промотирующим ассоциацию перицитов и эндотелия, снижающим сосудистую проницаемость и обладающим противовоспалительной активностью каскадом сигнализации [5]. Ang1 помогает образовывать связь между перицитами и эндотелиальными клетками при связывании с экспрессируемым на поверхности клеток эндотелия рецептором Tie2, помогая стабилизации, находящегося в стадии развития сосудистой системы [6, 7]. 2. Тромбоцитарный ФР (PDGF), который привлекает перициты и ГМК. Это белок, синтезируемый в мегакариоцитах и находящийся в гранулах тромбоцита. Все элементы – это результат роста фактора около тысячи молекул тромбоцитов. Фактор – мощный стимул восстановления тканей. Рецепторы для этого находятся в стенке сосудов на поверхности фибробласта и клетках гладкой мускулатуры. PDGF активизирует пролиферацию таких клеток. Более того, PDGF усиливает выработку компонентов соединительной ткани (коллагена, гистамина и др.) [8]. 3. Трансформирующий ФР-β1 (TGF-β1) стимулирует синтез белков внеклеточной матрицы. Контролирующий пролиферацию полипептид (представитель цитокинов) в большинстве клеток также регулирует дифференциацию и другие функциональные особенности. Члены семейства TGF-β1 проявляют множественное воздействие на огромное количество видов клеток и способствуют контролю роста клеток, дифференциации и апоптоза, а также в модуляции иммунной системы [9]. Артериогенез способствует формированию коллатеральных сосудов из неактивных артериальных сетей, по которым кровь проходит в места замыкания. Главным катализатором такого процесса является увеличение напряжения сдвига выше места окклюзии, способствующего преобразованию молекул адгезии клетками эндотелия с последующей аккумуляцией моноцитов в стенке сосуда. Они секретируют функционирующие ФР, основными регуляторами артериогенеза являются фактор роста фибробластов (FGF), и PDGF, VEGF и CXC-хемокины (подсемейства, характеризующиеся наличием одной аминокислоты, которая разделяет N-концевые цистеины) [10]. Действия ангиогенеза контролируются ФР во временном пространстве, этот факт следует учесть во время терапевтического ангиогенеза. Стабильное состояние сосудистой сети в организме постнатального периода обеспечивается равноценным соотношением между активаторами ангиогенеза (в основном ФР и цитокинами) и его ингибиторами (тромбоспондином, ангиостатин, тумастин, эндостатином и др.), движение такого баланса в сторону активаторов, в большинстве случаев, непродолжительный, ведет за собой активацию ангиогенеза [11]. Примерами являются воспаление, заживление ран, ишемия.

Данный процесс и образование отростчатых сосудов проходит в несколько последовательных шагов. В первой фазе начинается активация перицитов, которые находятся в тесном контакте с эндотелием, они увеличиваются в объеме, укорачивая свои отростки. Таким образом, происходит ослабление межклеточных контактных соединений. Перициты проецируются в периваскулярное пространство, происходит деградация базальной мембраны и диссоциация перицитов и эндотелия [12]. Хотя процесс на начальных стадиях роста эндотелиоцитов в новообразованную васкуляризованную ткань может протекать без помощи перицитов, в последующей работе именно они локализуются по ходу прорастания эндотелия и формируют процессы, которыми направляются новообразованные сосуды [13]. Клетки эндотелиоциты берут начало своего роста в тканях по направлению Ang-1 продуцирующей ткани и, производя ферменты, катепсины и активаторы плазминогена, которые ведут к ухудшению базальной мембраны, так же матриксные металлопротеиназы (MMPs), являющиеся основными протеолитическими энзимами, принимающими участие в этом процессе. Внеклеточный матрикс, расщепляясь, формирует полипептиды, фрагменты этих белков имеют как про- так и антиангиогенные эффекты. Растворение белков внеклеточного матрикса проходит под контролем ингибиторов протеаз (UAP, PAI) [14]. При участии молекул клеточной адгезии и 17 интегринов, лигандами для которых служат белки внеклеточного матрикса (фибронектин, ламинин, витронектин), ослабление межклеточных контактных соединений эндотелиальных клеток и разрушение базальной мембраны дает начало далее следующему перемещению эндотелиальных клеток в околососудистый участок [15]. Клетки эндотелия начинают активно пролиферировать, сформировывая структуры в виде канала, далее преобразовываясь в зрелую сосудистую сеть. Некоторые сосуды микроциркуляторного русла объединяются в целостную сеть, посредством которой происходит перфузия тканей (рис. 1). До этого момента VEGF влияет на сохранение клеток эндотелия и их целостность [16].

Рис. 1. Этапы ангиогенеза

Момент подъема эндотелия сосудов. В процессе проницаемости сосудов лежит база регулировки А. VEGF – мощнейший индуктор ангиогенеза в целом ряде опытных моделей in vivo [17]. Он представляет собой гомодимерный, высокогликолизированный, митогенный белок, предназначенный для эндотелиальных клеток. Большинство ученых считают, что VEGF взаимодействует с цитокинами, которые имеют сенсоры с протеолитическими ферментами и растворимые антагонисты. Они, взаимодействуя, регулируют высвобождение цитокинов из внеклеточного матрикса [18]. Группа VEGF включает в себя ряд образцов: EGF-A способствует наращиванию проницаемости сосуда; VEGF-B регулирует спад внеклеточного матрикса, адгезии и клеточного передвижения; VEGF-C и VEGF-D играют главную роль в регуляции лимфатических кровеносных сосудов; так же VEGF-E является вирусным гомологом и способствует плацентарному подъему (PIGF). Он отвечает за построение сосудистой сети в плаценте (рис. 2).

Рис. 2. Семейство VEGF

Совместное взаимодействие VEGF с рецепторами VEGFR-2 подключает активацию всех имеющихся сигнальных путей каскада. Два таких примера показаны на рисунке. Такое взаимодействие приводит к выживанию клетки и проницаемости сосудов, путем поглощения генов, которые способствуют пролиферации и передвижению клеток эндотелия. К примеру, связывание VEGF с сенсором VEGFR-2 приводит к димеризации сенсора с дальнейшей активацией пути синтеза ДНК и подъема клеток PLC-PKC-Raf-MEK-митогенактивированной белковой киназы (MAPK), а еще дальнейшей инициацией синтеза ДНК и подъема клеток, за это время как активация фосфатидилинозита 3’-киназы (PI3K)-Akt-way обязана прирастить подъем эндотелиальных клеток. Передвижение клеток и изменения в цитоскелете актина вызывает ген Src. Рецепторы VEGF располагаются на поверхности эндотелиальной клетки, но не теряют способности стать внутриклеточными [19]. Они являются участниками процесса приспособления клетки для выживания. VEGFR-2 представлен полноразмерным сенсором, прикрепляющимся к плоскости клеточки. VEGF-CcVEGFR-3 связывание опосредует лимфангиогенез. VEGF имеет возможность вязать рецепторный нейропилин (NRP), который имеет возможность работать как coreceptor с VEGFR-2 (горизонтальная стрелка 1) и имеет возможность регулировать A [20]. Комбинированное внедрение VEGF в экспериментальных исследовательских работах, а еще фактора стабилизации сосудов ангиопоэтин-1, и тромбоцитов FR (PDGF-BB) в композиции с FGF-2 вызывает возникновение сосудистой сети, которая продолжает оставаться размеренной сквозь 1 год впоследствии остановки данных моментов [21, 22]. Иным раскладом к более равновесной стимуляции ангиогенеза, вполне вероятно, может быть создание генетических структур, основанных на консистенции геномной ДНК, а еще cDNA-форм гена VEGF, имеющие в для себя экзоны и интроны в иной области слияния. Другая стратегия имеет возможность основываться на применении генов, которые кодируют моменты, которые активируют поглощение множества ангиогенных молекул [23]. Фактором, обеспечивающим больше обобщенные сигналы ангиогенеза, имеет возможность быть активатор плазминогена наподобие урокиназы (urokinase) – протеаза серина, ведущей регулятор внеклеточного протеолиза, а еще моделирование тканей. Урокиназа инициирует составление капилляров и артериол и наращивает скопление макрофагов в зоне периинфаркции, сокращаяет величину возникших, увеличивает васкуляризацию, готовит более скорым восстановление перфузии и не позволяет развиваться некрозу в ишемической конечности [24].

Заключение

Дефицитность кровоснабжения приводит к гипоксии по причине понижения диффузии воздуха. Гипоксия считается более необходимым катализатором A, есть активация метаболических стезей, которые индуцируются белками, этими как момент гипоксии 1, собственно, что приводит к наращиванию экспрессии проангиогенных моментов, этих как моменты подъема VEGF и фибробластов [25]. Впоследствии подключения А случается перелом соединительнотканной пластинки и внеклеточного матрикса (ВКМ), вследствие увеличенной энергичности матрикса. Далее клетки организуются в канальцы, с просветами образуя свежую капиллярную металлопротеиназу (ММП). Во время сего процесса притягиваются перициты, которые прикрепляются к свежим кровеносным сосудам и стабилизируются. До сего этапа созревания единство и выживание эндотелиальных клеток находятся в зависимости от VEGF1.13. Другой методикой экспрессии считается втягивание воспалительных клеток, цитокинов ФНО (фактор некроза α-опухолей) и ИЛ-1, которые в собственную очередь индуцируют продукцию обычных клеток. Подъем микрососудов продолжается до тех пор, пока же не достигнется очень максимально вероятная близость к клеточке. Впоследствии А. перебегает в стадию спокойствия (в дамской репродуктивной системе ангиогенный цикл считается исключением). Каждое наращивание массы ткани сопрягается с уноваскуляризацией, которая поддерживает необходимую плотность сосудов. Например, А. индуцируется, когда метаболическая надобность выше перфузионную дееспособность имеющих место быть сосудов. По-видимому, устройство данной адаптивной реакции заключается в том, собственно, что условный недостаток воздуха приводит к ужесточению ангиогенных стимулов.

Источник