Антагонист дофаминовых рецепторов что это

Дофамин

Дофаминергическая теория патогенеза шизофрении пользовалась популярностью на протяжении последней четверти ХХ века. Представляется значимым познакомить читателя с основными положениями современного учения о дофамине.

Дофамин является не только предшественником норадреналина, но и сам выступает в роле трансмиттера. Локализация дофамина в нервной системе отличается от локализации других катехоламинов: норадреналина и адреналина.

Богатая сеть чувствительных к дофамину рецепторов выявлена во многих структурах центральной нервной системы.

Вся обширная зона срединного возвышения занята дофаминергическими терминалями, и только единичные окончания нервных клеток этой области чувствительны к норадреналину.

​	Для того, чтобы назначить правильное лечение при шизофрении, необходимо провести ее комплексную диагностику

Нейроны, чувствительные к дофамину, в основном сконцентрированы в следующих структурах: черной субстанции, вентральной покрышке, полосатом теле, обонятельной луковице, гипоталамусе (аркуатное ядро), вокруг желудочков продолговатого мозга (перивентрикулярная область) и сетчатке.

Аксоны нейронов, чувствительных к дофамину, проецируются в лобную кору (окончания рецепторов, чувствительных к дофамину в коре мозга встречаются довольно редко), лимбическую систему, неостриатум, срединное возвышение.

Базальные ганглии состоят из хвостатого ядра и скорлупы (неостриатум), внутреннего и наружного сегментов бледного шара, ретикулярной и компактной частей черной субстанции и субталамического ядра.

Неостриатум считается основной частью базальных ганглиев, получающих информацию от всей коры в соответствии с соматотопической проекцией, а также от интраламинарных ядер таламуса. Информация поступает из базальных ганглиев через внутренний сегмент бледного шара и ретикулярную черную субстанцию, проходит через ядра таламуса (передневентральное и вентролатеральное), которые проецируются на премоторную область коры, дополнительную моторную зону и префронтальную кору. Проекция также распространяется на спинной мозг, особенно педункулопонтинное ядро, принимающее участие в локомоторных актах, а также к верхним бугоркам четверохолмия, принимающим участие в регуляции движений глаз. Базальные ганглии образуют несколько кругов нейронных сетей. В стрианигростриарном круге последнее звено — дофаминергическое. Неостриатум состоит из полос и стриосом, которые содержат небольшое количество ацетилхолинэстеразы (АцхЭ).

Основная масса постсинаптических рецепторов дофамина, как отмечалось выше, сосредоточена в полосатом теле, в области бледного шара и хвостатого ядра. К нейронам этих ядер подходят волокна клеток черной субстанции, в то время как аксоны бледного шара и хвостатого ядра идут в обратном направлении, образуя нигростриатную систему, играющую важную роль в регуляции психических и двигательных реакций.

Дофамин депонируется в крупных пузырьках синапса. После выброса (экзоцитоз) в синаптическую щель он взаимодействует с различными видами рецепторов. Затем инактивируется во внеклеточном пространстве или в клетках глии и, как другие катехоламины, разрушается с помощью двух ферментов — моноаминооксидазы (МАО) и катехол-о-метилтрансферазы (СОМТ). Описано два типа моноамиооксидаз (МАО-А и МАО-В).

В отличие от полосатого тела у префронтальной коры нет переносчиков, дофамина, последние являются белковыми соединениями, осуществляющими обратный захват. Кроме того, по своей структуре они напоминают белковые соединения, представляющие рецепторы серотонина. Белки обратного захвата могут быть блокированы, как в случае применения ингибиторов обратного захвата серотонина, или вообще отсутствовать, как в случае шизофрении в области префронтальной коры. Во всех этих случаях ферменты (СОМТ), расщепляющие нейротрансмиттеры начинают играть крайне важную роль. Таким образом, не подлежит сомнению влияние СОМТ на активность дофамина в области префронтальной коры.

Результаты исследований, проводимых на животных, показали, что СОМТ участвует в расщеплении более 60% дофамина, находящегося в области префронтальной коры. Подчеркнем, что дофамин префронтальной коры принимает участие в когнитивных процессах. Усиление активности дофамина в префронтальной коре, согласно исследованиям, проведенным на больных, страдающих болезнью Паркинсона, способствует улучшению когнитивных функций. Получается, что дофамин позволяет как бы сконцентрировать большую часть энергии в тех областях мозга, которые участвуют в обработке информации. Нарушение трансмиссии дофамина приводит к дефициту внимания.

В катехоламинергических нейронах и их аксонах доминирует МАО-В. Часть неразрушенного медиатора с помощью захвата специальной транспортной системой переносится обратно в окончание рецептора (внутринейрональный метаболизм) и может быть использована повторно.

Рецепторы, чувствительные к дофамину, представляют собой медленные метаботропные рецепторы. Длинная полипептидная цепь семь раз пересекает мембрану, гликозилированный N-конец обращен во внеклеточное пространство, а С-конец находится в цитоплазме. Рецепторы дофамина через G-белки сопряжены с аденилатциклазой.

Дофаминовые рецепторы могут быть локализованы как пост-, так и пре- синаптически, в частности, на норадренергических и дофаминергических нервных окончаниях, контролируя таким образом высвобождение медиаторов. Так, например, пресинаптические рецепторы D3 типа, могут регулировать выброс дофамина.

Выделяют четыре основных восходящих дофаминергических тракта:

Первый нигростриатный путь начинается от нейронов черной субстанции (substantia nigra), ядра А9 (в зависимости от рострокаудальной локализации катехоламиновые нейроны классифицированы от А1 до А15). Аксоны нейронов, расположенных в черной субстанции, простираются до дорсальной части тела стриатума (corpus striatum). Нигростриатный путь имеет отношение к регуляции (координации) моторных (сенсомоторных) функций организма, когнитивной интеграции, формированию стереотипных действий и инициации двигательных актов, а блокада дофаминовой трансмиссии в этом тракте нейролептиками проявляется симптомами паркинсонизма.

Нигростриатный путь

Второй дофаминергический путь — мезолимбический — формируется от нейронов вентрального поля покрышки (А10) и идет к структурам лимбической области: прилежащему ядру, обонятельным луковицам, миндалине, периформной коре.

Третий — мезокортикальный начинается также от А10, но направляется к префронтальной коре.

Согласно одной из гипотез патогенеза шизофрении, начало болезни обусловлено снижением активности дофаминергической мезокортикальной системы, тогда как продуктивные симптомы психоза возникают в связи с усилением активности дофаминергической мезолимбической системы (возможно, и кортиколимбической)

Мезокортикальный тракт

Четвертый тубероинфундибулярный путь идет от ядер покрышки к гипоталамусу.

В таблице 10 в общем виде отражена роль дофаминергических трактов в патогенезе некоторых клинических симптомов шизофрении.

Таблица 10. Роль дофаминергических трактов в патогенезе симптомов шизофрении

Источник

Антагонист дофаминовых рецепторов что это

Как биогенный амин дофамин принадлежит к группе веществ, образующихся в организме путем декарбоксилирования аминокислот. Кроме дофамина и образующегося из него норадреналина эта группа включает много других молекул-посредников, таких как гистамин, серотонин и ГАМК.

а) Действие дофамина и фармакологическое значение. Дофамин служит в качестве нейромедиатора в ЦНС. Дофаминовые рецепторы присутствуют и на периферии. Выделенный нейронами дофамин может взаимодействовать с различными подтипами рецепторов, каждый из которых связан с G-белками: семейство D₁-подобных рецепторов (включает подтипы D₁ и D₅) и семейство D₂-подобных рецепторов (включает подтипы D₂, D₃ и D₄). Эти подтипы отличаются своими сигнальными путями.

Так, синтез цАМФ стимулируется D₁-подобными рецепторами и ингибируется D₂-подобными.

Высвобожденный дофамин используется повторно благодаря нейрональному обратному захвату (специфическим дофаминовым переносчиком, DAT) и повторному накоплению в везикулах (неспецифическим везикулярным переносчиком моноаминов, VMAT) либо катаболизируется ферментами МАО и КОМТ, как и другие эндогенные катехоламины.
Для влияния на дофаминергическую передачу сигналов в терапевтических целях используют различные препараты.

Антипаркинсоническив средства. При болезни Паркинсона происходит дегенерация дофаминовых нейронов черного вещества и полосатого тела. Для того чтобы компенсировать недостаток дофамина, используют препарат L-ДОФА как предшественник дофамина, а также агонисты D₂-рецепторов.

Ингибиторы пролактина. Выход дофамина из нейросекреторных клеток гипоталамуса угнетает секрецию пролактина аденогипофизом. Пролактин вызывает образование грудного молока на протяжении лактационного периода; более того, он ингибирует секрецию гонадорелина.

Агонисты D₂-рецепторов препятствуют секреции пролактина и могут использоваться для отнятия ребенка от груди и для лечения женского бесплодия, обусловленного гиперпролактинемией.

Агонисты D₂—рецепторов отличаются по продолжительности действия и, следовательно, интервалам между приемами; например, бромокриптин применяют З раза в сутки, хинаголид — 1 раз в сутки, каберголин —1-2 раза в неделю.

Противорвотные. Стимуляция дофаминовых рецепторов в самом заднем поле может вызывать рвоту. Самое заднее поле находится на дне IV желудочка; здесь отсутствует ГЭБ. Антагонисты D₂—рецепторов, такие как метоклопрамид и домперидон, используются в качестве противорвотных средств. К тому же они стимулируют опорожнение желудка.

Нейролептики. Различные препараты, проникающие в ЦНС, оказывающие терапевтическое действие при шизофрении, проявляющие антагонистические свойства по отношению к D₂—рецепторам; например, нейролептики фенотиазины и бутирофенон.

б) Дофамин как терапевтическое средство. При инфузионном введении дофамин вызывает расширение почечных и висцеральных артерий вследствие стимуляции D₁-рецепторов. В результате уменьшается сердечная постнагрузка и увеличивается почечный кровоток. Эти эффекты используют при лечении кардиогенного шока.

При постепенном увеличении дозы дофамин способен активировать β₁-, а затем и α₁-рецепторы. Опосредованная α-рецепторами вазоконстрикция с терапевтической точки зрения нежелательна (обозначается красным предупреждающим знаком).

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Источник

Дофамин

Дофаминергическая теория патогенеза шизофрении пользовалась популярностью на протяжении последней четверти ХХ века. Представляется значимым познакомить читателя с основными положениями современного учения о дофамине.

Дофамин является не только предшественником норадреналина, но и сам выступает в роле трансмиттера. Локализация дофамина в нервной системе отличается от локализации других катехоламинов: норадреналина и адреналина.

Богатая сеть чувствительных к дофамину рецепторов выявлена во многих структурах центральной нервной системы.

Вся обширная зона срединного возвышения занята дофаминергическими терминалями, и только единичные окончания нервных клеток этой области чувствительны к норадреналину.

​	Для того, чтобы назначить правильное лечение при шизофрении, необходимо провести ее комплексную диагностику

Нейроны, чувствительные к дофамину, в основном сконцентрированы в следующих структурах: черной субстанции, вентральной покрышке, полосатом теле, обонятельной луковице, гипоталамусе (аркуатное ядро), вокруг желудочков продолговатого мозга (перивентрикулярная область) и сетчатке.

Аксоны нейронов, чувствительных к дофамину, проецируются в лобную кору (окончания рецепторов, чувствительных к дофамину в коре мозга встречаются довольно редко), лимбическую систему, неостриатум, срединное возвышение.

Базальные ганглии состоят из хвостатого ядра и скорлупы (неостриатум), внутреннего и наружного сегментов бледного шара, ретикулярной и компактной частей черной субстанции и субталамического ядра.

Неостриатум считается основной частью базальных ганглиев, получающих информацию от всей коры в соответствии с соматотопической проекцией, а также от интраламинарных ядер таламуса. Информация поступает из базальных ганглиев через внутренний сегмент бледного шара и ретикулярную черную субстанцию, проходит через ядра таламуса (передневентральное и вентролатеральное), которые проецируются на премоторную область коры, дополнительную моторную зону и префронтальную кору. Проекция также распространяется на спинной мозг, особенно педункулопонтинное ядро, принимающее участие в локомоторных актах, а также к верхним бугоркам четверохолмия, принимающим участие в регуляции движений глаз. Базальные ганглии образуют несколько кругов нейронных сетей. В стрианигростриарном круге последнее звено — дофаминергическое. Неостриатум состоит из полос и стриосом, которые содержат небольшое количество ацетилхолинэстеразы (АцхЭ).

Основная масса постсинаптических рецепторов дофамина, как отмечалось выше, сосредоточена в полосатом теле, в области бледного шара и хвостатого ядра. К нейронам этих ядер подходят волокна клеток черной субстанции, в то время как аксоны бледного шара и хвостатого ядра идут в обратном направлении, образуя нигростриатную систему, играющую важную роль в регуляции психических и двигательных реакций.

Дофамин депонируется в крупных пузырьках синапса. После выброса (экзоцитоз) в синаптическую щель он взаимодействует с различными видами рецепторов. Затем инактивируется во внеклеточном пространстве или в клетках глии и, как другие катехоламины, разрушается с помощью двух ферментов — моноаминооксидазы (МАО) и катехол-о-метилтрансферазы (СОМТ). Описано два типа моноамиооксидаз (МАО-А и МАО-В).

В отличие от полосатого тела у префронтальной коры нет переносчиков, дофамина, последние являются белковыми соединениями, осуществляющими обратный захват. Кроме того, по своей структуре они напоминают белковые соединения, представляющие рецепторы серотонина. Белки обратного захвата могут быть блокированы, как в случае применения ингибиторов обратного захвата серотонина, или вообще отсутствовать, как в случае шизофрении в области префронтальной коры. Во всех этих случаях ферменты (СОМТ), расщепляющие нейротрансмиттеры начинают играть крайне важную роль. Таким образом, не подлежит сомнению влияние СОМТ на активность дофамина в области префронтальной коры.

Результаты исследований, проводимых на животных, показали, что СОМТ участвует в расщеплении более 60% дофамина, находящегося в области префронтальной коры. Подчеркнем, что дофамин префронтальной коры принимает участие в когнитивных процессах. Усиление активности дофамина в префронтальной коре, согласно исследованиям, проведенным на больных, страдающих болезнью Паркинсона, способствует улучшению когнитивных функций. Получается, что дофамин позволяет как бы сконцентрировать большую часть энергии в тех областях мозга, которые участвуют в обработке информации. Нарушение трансмиссии дофамина приводит к дефициту внимания.

В катехоламинергических нейронах и их аксонах доминирует МАО-В. Часть неразрушенного медиатора с помощью захвата специальной транспортной системой переносится обратно в окончание рецептора (внутринейрональный метаболизм) и может быть использована повторно.

Рецепторы, чувствительные к дофамину, представляют собой медленные метаботропные рецепторы. Длинная полипептидная цепь семь раз пересекает мембрану, гликозилированный N-конец обращен во внеклеточное пространство, а С-конец находится в цитоплазме. Рецепторы дофамина через G-белки сопряжены с аденилатциклазой.

Дофаминовые рецепторы могут быть локализованы как пост-, так и пре- синаптически, в частности, на норадренергических и дофаминергических нервных окончаниях, контролируя таким образом высвобождение медиаторов. Так, например, пресинаптические рецепторы D3 типа, могут регулировать выброс дофамина.

Выделяют четыре основных восходящих дофаминергических тракта:

Первый нигростриатный путь начинается от нейронов черной субстанции (substantia nigra), ядра А9 (в зависимости от рострокаудальной локализации катехоламиновые нейроны классифицированы от А1 до А15). Аксоны нейронов, расположенных в черной субстанции, простираются до дорсальной части тела стриатума (corpus striatum). Нигростриатный путь имеет отношение к регуляции (координации) моторных (сенсомоторных) функций организма, когнитивной интеграции, формированию стереотипных действий и инициации двигательных актов, а блокада дофаминовой трансмиссии в этом тракте нейролептиками проявляется симптомами паркинсонизма.

Нигростриатный путь

Второй дофаминергический путь — мезолимбический — формируется от нейронов вентрального поля покрышки (А10) и идет к структурам лимбической области: прилежащему ядру, обонятельным луковицам, миндалине, периформной коре.

Третий — мезокортикальный начинается также от А10, но направляется к префронтальной коре.

Согласно одной из гипотез патогенеза шизофрении, начало болезни обусловлено снижением активности дофаминергической мезокортикальной системы, тогда как продуктивные симптомы психоза возникают в связи с усилением активности дофаминергической мезолимбической системы (возможно, и кортиколимбической)

Мезокортикальный тракт

Четвертый тубероинфундибулярный путь идет от ядер покрышки к гипоталамусу.

В таблице 10 в общем виде отражена роль дофаминергических трактов в патогенезе некоторых клинических симптомов шизофрении.

Таблица 10. Роль дофаминергических трактов в патогенезе симптомов шизофрении

Источник

Роль дофаминовых D3-рецепторов в механизме действия современных антипсихотиков

ФГБУ «Московский научно¡исследовательский институт психиатрии Минздрава РФ»

РЕЗЮМЕ: В настоящем обзоре литературы кратко приведены общие сведения о вероятных механизмах действия современных антипсихотиков в рамках модифицированной дофаминергической гипотезы шизофрении, в зависимости от основного нейрохимического механизма действия выделено несколько поколений антипсихотических средств, продемонстрировано сравнительное действие препаратов на различные рецеп­торные мишени и в зависимости от этого предложена их современная нейрохимическая классификация. Особое внимание уделено анализу антагонистиского действия препаратов на третий подтип дофаминовых ауторецепторов, их взаимодействию с другими нейромедиаторными системами (в том числе с глутаматергической) в различных структурах мозга и их роли в формировании антипсихотического, прокогнитивного и антинегативного клинических эффектов, а также при лечении синдрома зависимости.

КОНТАКТ: profmosolov@mtu-net.ru

Базовым фармакологическим классом при ле­чении как острых, так и хронических проявлений шизофрении, а также при проведении длительной противорецидивной терапии являются нейролеп­тики или антипсихотики, открытые Делеем и Деникером во Франции 60 лет назад. Основной целью применения нейролептиков в рамках клинической модели всегда являлась продуктивная (позитивная) симптоматика, на которую все препараты этой груп­пы оказывают положительное воздействие, т. е. собственно антипсихотический эффект. Традиционно антипсихотический эффект связывали с влиянием лекарственного препарата на дофаминергическую систему (блокада дофаминовых рецепторов, осо­бенно D2-рецепторов в мезолимбической системе). Это положение было подвергнуто сомнению после появления «атипичных» антипсихотиков (антипси­хотиков второго поколения (АВП)), которые не явля­лись классическими дофаминовыми антагонистами и реже, чем традиционные нейролептики, приводи­ли к развитию экстрапирамидных симптомов (ЭПС). В частности, клозапин, один из самых мощных ан­типсихотических препаратов, является крайне сла­бым антагонистом D2-рецепторов [3, 34]. В тече­ние последних десятилетий в клиническую практику успешно внедряются новые антипсихотические ле­карственные средства. Широкую известность полу­чила гипотеза Meltzer H. и Nash F. [36], в соответст­вии с которой терапевтическая эффективность АВП обусловлена их действием на рецепторы 5-HT2a, а точнее, коэффициентом, отражающим отношение 5-HT2a-аффинитета к D2-аффинитету. В табл. 1 при­ведено это соотношение для большинства распро­страненных антипсихотиков. Препараты из групп IV и V имеют сильный антагонизм в отношении 5-HT2a- рецепторов, поэтому их называют дофамино-серотониновыми антагонистами. Предполагается, что блокада 5-HT2a-рецепторов, широко представлен­ных в мезокортикальных структурах, опосредованно способствует увеличению содержания дофамина в префронтальных корковых структурах, что может лежать в основе антинегативного и прокогнитивного эффектов.

Таблица 1. Сравнительная сила блокирующего действия антипсихотиков на рецепторы в головном мозге [5]

Группа

Препарат

5-HT2a

5-HT2a/D2

Схематическое изображение фармакологической эволюции антипсихотической терапии (переход от традиционных нейролептиков к атипичным) пред­ставлено на рис. 1.

В исследованиях бифепрунокса показано, что он является слишком сильным агонистом и слишком слабым антагонистом, что приводит к избыточной ак­тивации пациентов и недостаточной антипсихотиче­ской активности даже в высоких дозах (препарат не получил регистрацию Федерального агентства США по надзору за лекарственными средствами и продук­тами питания [FDA]; [51]).

Ведется активный поиск новых лекарственных средств с антипсихотической активностью, в том числе с недофаминовыми механизмами действия (см. рис. 1), включая различные рецепторные ми­шени в глутамат-, холин-, серотонин-, ГАМК-ергической, нейропептидной, канабиоидной и других нейромедиаторных системах головного мозга [52]. Обзор соответствующих экспериментальных антип­сихотических препаратов не входит в задачи насто­ящей публикации.

Дофаминовые DЗ-рецепторы

В соответствии с современными нейрохимиче­скими представлениями существует 2 семейства и 5 подтипов дофаминовых рецепторов, имеющих различную функцию и представленность в опреде­ленных структурах головного мозга (рис. 3).

К семейству D2-рецепторов относятся подтипы D2, D3 и D4, которые очень близки по своей белковой структуре и ингибирующей функции на G-протеин и вторичную внутриклеточную трансмиссию. Основ­ное отличие состоит в их разной чувствительности к связыванию с дофамином и представленности на пре- или постсинаптической мембране, а также в различных структурах мозга. При этом в отличие от быстрых нейромедиторов дофамин не открывает ионные каналы, а действует опосредованно через G-протеин и аденилатциклазу; соответственно, дей­ствие дофамина во многом зависит от функциональ­ного состояния нейрона. Дофаминовые D3-рецепторы, входящие в группу D2-подобных рецепторов, были обнаружены и кло­нированы в конце 1980-х годов [49]. Эти протеины экспрессируются совместно с D2-рецепторами, однако они в значительно меньшей степени пред­ставлены в головном мозге, чем D2-рецепторы [27].

В настоящее время большая часть сведений о лока­лизации D3-рецепторов и их плотности в различных нейроанатомических областях основывается на ис­следованиях с животными — соответствующие дан­ные для человека являются дискуссионными [48]. D3-рецепторы относительно широко представлены в коре больших полушарий и стволе головного моз­га, однако выше всего их концентрация на дофами­новых нейронах в мезоэнцефалических структурах, а также в прилежащем ядре, что, вероятно, указыва­ет на их важную роль в регуляции дофаминергической передачи в мезолимбической системе, которая в соответствии с доминирующей в настоящее время гипотезой является ключевым нейроанатомическим субстратом развития психотической симптомати­ки при шизофрении [1, 45]. Представленность D3- рецепторов в периферических тканях мало изучена. Отчасти это связано с низкой селективностью ис­пользуемых радиолигандов именно к этому подтипу рецепторов [7]. Единственный периферический ор­ган, для которого описана выраженная экспрессия D3-рецепторов, это почка. Считается, что антагони­сты D3-рецепторов оказывают ренопротективный эффект в экспериментальных моделях сахарного диабета II типа [20].

Аффинитет D3-рецепторов к дофамину более чем в 60 раз превышает таковой у D2-рецепторов и они значительно быстрее связываются с дофа­мином, чем D2-рецепторы (рис. 4), а постсинапти­ческие D3-рецепторы в значительной степени уда­лены от синаптической щели [27]. Эти два факта позволяют предположить, что D3-рецепторы слу­жат высокочувствительными экстрасинаптически­ми «датчиками» низких концентраций дофамина в лимбической системе, что может указывать на их важную роль в процессах сенситизации к дофамину, а также в тонической регуляции дофаминовой ней­ротрансмиссии. D3-рецепторы преимущественно являются ауторецепторами, т. е. располагаются на пресинаптической мембране и контролируют дофаминергическую активность по типу отрицательной обратной связи. Получены данные о том, что D3^- торецепторы (в вентральной покрышечной области) регулируют внеклеточную концентрацию дофамина благодаря взаимодействию с дофаминовым транс­портером [54], т. е. также контролируют фазовую (но не тоническую) активность дофаминовых нейронов, и, возможно, участвуют в регуляции поведенческих феноменов, связанных с блокадой глутамат/NMDA- рецепторов [48] (предполагается, что глутамат/ NMDA-опосредованная нейротрансмиссия подавля­ется при шизофрении). D3-рецепторы, по-видимому, обладают способностью контролировать активность глутаматергической системы путем прямого воздей­ствия на NMDA-рецепторы в синапсах терминалей пирамидальных клеток в прилежащем ядре или посредством непрямой модуляции пресинаптического воздействия дофамина на нейроны префронтальной коры. Это свойство D3-рецепторов уникально, поскольку дофаминовые рецепторы других подтипов не оказывают такого влияния на глутаматергическую систему. Блокада D2-рецепторов в нигростриальной системе коррелирует с антипсихотическим эф­фектом препаратов, но на уровне корковых структур блокада D1^ D2-рецепторов нарушает контроль активности пирамидальных клеток в нейрональных сетях, что не способствует коррекции негативной симптоматики и когнитивных нарушений при шизоф­рении. Это отчасти объясняет, почему фокус поиска новых антипсихотических средств в настоящее вре­мя сместился на агонисты или позитивные модуля­торы метаботропных глутаматных рецепторов 2/3-го типа (mGluR2/3), ингибиторы захвата глутамата 1-го типа или транспортера глицина для коррекции глута­матергической передачи в префронтальной коре [4, 6, 29, 41].

Кроме того, считается, что D3-ауторецепторы в вентральной покрышечной области и черной суб­станции регулируют дофаминергическую переда­чу в проекциях, направляющихся из этих структур к базальным ганглиям, миндалине, гиппокампу и фронтальным корковым зонам, и могут участво­вать в координировании связей между этими нейро­анатомическими образованиями [16, 19]. Большая распространенность D3-ауторецепторов в вент­ральных областях стриарного комплекса (по срав­нению с дорсальными областями базальных ядер) может также указывать на их преимущественную роль в регулировании дофаминовой нейтротрансмиссии в лимбической системе (но не в моторных проекциях). Важно подчеркнуть, что подобное про­стое функциональное разделение является дискус­сионным и в настоящее время носит гипотетический характер [25].

Внутриклеточная передача сигнала D3^- цепторами во многом похожа на таковую у других представителей D2-семейства. Как и D2- и D4-рецепторы, D3-рецепторы через ин­гибирующий G-протеин оказывают негативное воздействие на внутриклеточную концентрацию цАМФ (см. рис. 3). Обнаружен ряд особенностей, отличающих D3-рецепторы от других представите­лей D2-семейства: D3-рецепторы сохраняют вы­сокий аффинитет к дофамину и другим агонистам даже при отсутствии связывания с G-протеином; D3-рецепторы обнаруживают минимальное подав­ление аффинитета при введении ГТФ1; стимуляция D3-рецепторов in vitro может приводить к закислению внеклеточного матрикса, ингибированию функции кальциевых каналов, ингибированию CART-мРНК в прилежащем ядре и др. В настоящее время ней­рофизиологический и тем более клинический смысл указанных особенностей внутриклеточной транс­миссии при связывании с D3-рецепторами во мно­гом не ясен (подробный обзор этих механизмов см. в публикациях [19, 48, 50].

Предполагается, что препараты с преимущест­венным воздействием на D3-рецептoры могут иметь прокогнитивный эффект (эти данные получены в эк­спериментальных моделях когнитивных нарушений у грызунов [22, 55]. В частности, обнаружено, что селективные D3-aнтaгoниcты (и, вероятно, частич­ные агонисты) усиливают холинергическую нейро­трансмиссию во фронтальной коре, что связывают с улучшением показателей рабочей памяти, испол­нительных функций и просоциального поведения у грызунов [15, 32, 33].

В одном исследовании [13] показано, что D3-aгoнист усиливает синаптическую функцию ГАМК-А-рецепторов в прилежащем ядре (клиническая значи­мость этого механизма в настоящее время остается неуточненной). Также важно упомянуть положитель­ный эффект влияния частичных D3-aгoниcтoв на двигательную сферу (изменение чувствительности к леводопе) у крыс [10] и приматов [9], страдающих синдромом Паркинсона, с увеличением экспрес­сии и функциональной активности D3-рецептoрoв [53]. Предполагается, что этот эффект обуслов­лен стимуляцией D3-aутoрецептoрoв в черной суб­станции. Эти данные позволяют предполагать, что разрабатываемые в настоящее время D3-aгoниcты смогут использоваться в качестве средства адъю­вантной терапии при болезни Паркинсона. Имеют­ся данные о вовлеченности D3-рецептoрoв в дру­гие нарушения моторной сферы, такие как поздние дискинезии, синдром беспокойных ног, эссенциальный тремор, в том числе связанные с аллель­ным полиморфизмом экспрессии D3-рецептoрa по глицину [26].

2 Гетеродимеризация — это образование макромоле­кулярных комплексов дофаминовых рецепторов различных подтипов; этот феномен влияет на аффинитет к агонистам, количественные и качественные показатели внутрикле­точной трансмиссии. Нельзя исключить, что именно гете­родимеризация объясняет некоторые плохо объяснимые находки в доклинических фармакодинамических и нейровизуализационных исследованиях.

Заключение

text-align:center;text-indent:0cm;line-height:12.0pt;mso-line-height-rule:
exactly;background:black’> ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ

Роль дофаминовых D3-рецептoрoв в работе го­ловного мозга человека остается по большей части неизвестной. Отчасти сложность изучения этого под­типа дофаминовых рецепторов заключается в том, что практически все современные антипсихотики имеют в той или иной степени выраженный аффини­тет как к D3-, так и к родственным D2-рецептoрaм. Предполагается, что D3-рецептoры участвуют в ког­нитивных процессах, регуляции аффективной сферы и обработке стимулов в системе вознаграгражения (reward system). Данные доклинических исследова­ний показывают, что эффекты частичных агонистов и антагонистов D3-рецептoрoв значительно отлича­ются от эффектов традиционных D2-aнтaгoниcтoв, в том числе в отношении модуляции активности глутаматергической системы (в частности, эксперимен­тальные антипсихотики, селективно связывающие D3-рецептoры, не приводят к неврологическим, метаболическим и вторичным негативным симптомам, характерным для D2-блoкaтoрoв). Не исключено, что клиническое изучение «селективного» частичного D3-aгoниcтa карипразина поможет получить новые важные данные о нейрохимических процессах, име­ющих место при шизофрении и других психических расстройствах.

Список литературы

Dopamine D-3 receptors role in modern antipsychotic drugs mechanism

S. Mosolov, P. Alfimov

Moscow Research Institute of Psychiatry Minzdrava Rossii

SUMMARY: This paper provides a review of the apparent mechanisms of action of modern antipsychotic drugs, within modified hypothesis on dopaminergic schizophrenia. Several generations of antipsychotic drugs have been defined based on primary neurochemical mechanism of action. Various receptor targets for antipsychotic action and modern neurochemical classification of antipsychotic drugs have been discussed. Special attention paid to the D3 autoreceptors antagonism and to their interaction with other neurotransmitter systems (including glutamatergic system) in various brain structures and their roles in antipsychotic, pro-cognitive and antinegative clinical effects, and their application in dependence syndrome treatment.

KEY WORDS: D3-receptors, glutamatergic receptors, schizophrenia, antipsychotics, cariprazine.

CONTACTS: profmosolov@mtu-net.ru

Анонс

Книга предназначена прежде всего для практических врачей-психиатров, но также будет интересна научным сотрудникам, преподавателям вузов, неврологам, фармакологам и врачам других специальностей.

Источник