Антихолинэстеразные препараты это что такое простыми словами
АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА
АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА — соединения, тормозящие активность холинэстераз. В тканях животных и человека имеется несколько холинэстераз (см.). Основное физиологическое значение имеет угнетение истинной холинэстеразы — ацетилхолинэстеразы (АХЭ), содержащейся в нервных клетках, эритроцитах и во многих тканях. Ложная холинэстераза — бутирилхолинэстераза (БуХЭ) плазмы крови и тканей — может быть заторможена почти полностью без серьезного нарушения физиологических функций организма.
По обратимости угнетающего действия на холинэстеразы различают антихолинэстеразные средства обратимого действия — карбаматы (физостигмин, прозерин, севин и др.), галантамин (см.) и некоторые четвертичные аммониевые соединения (эдрофоний, бензохиноний, 3318 СT и др.) и необратимого действия — некоторые производные фосфорной и фосфиновых кислот (фосфорорганические соединения — ФОС): армин (см.), нибуфин (см.), пирофос (см.), фосфакол (см.), хлорофос, октаметил, Гд-42, ГТ-106, зарин, зоман, ДФФ и др.
Антихолинэстеразные средства вызывают сужение зрачка, понижение внутриглазного давления и спазм аккомодации. При действии на желудочно-кишечный тракт стимулируют моторику и отчасти секрецию желез. Антихолинэстеразные средства усиливают сокращения матки и мочевого пузыря, повышают тонус мускулатуры бронхов, усиливают секрецию желез с холинергической иннервацией: слюнных, слезных, потовых, слизистых желез дыхательных путей. Действие антихолинэстераных средств на сердечно-сосудистую систему менее определенно. С одной стороны, антихолинэстеразные средства могут снижать артериальное давление, увеличивая тонус парасимпатических нервов, а также уменьшая тонус симпатических вазоконстрикторов (благодаря прямому действию на сосудодвигательные центры), с другой — могут вызывать прессорный эффект, облегчая холинергическую передачу возбуждения в симпатических ганглиях, а также увеличивая выделение адреналина мозговым веществом надпочечников. На центральную нервную систему антихолинэстеразные средства оказывают обычно стимулирующее, возбуждающее действие, которое связано со стабилизацией ацетилхолина в холинергических синапсах коры и других отделов головного мозга. Центральное действие особенно сильно выражено у антихолинэстеразных средств, хорошо растворимых в липоидах (физостигмин, ДФФ и др.) антихолинэстеразные средства, имеющие постоянный положительный заряд в молекуле (прозерин, Гд-42, октаметил), плохо проникают через гемато-энцефалический барьер; в обычных дозах они не тормозят холинэстеразу головного мозга и не оказывают центрального действия. Торможение активности холинэстераз ведет к накоплению ацетилхолина в тех синапсах, где он является медиатором нервного возбуждения. При этом происходит возбуждение всех холинергических систем. При введении токсических доз антихолинэстеразных средств вслед за возбуждением может наступить нарушение проведения в холинергических синапсах.
Взаимодействие ингибиторов с холинэстеразами происходит по типу взаимодействия субстрата (ацетилхолина) с холинэстеразами. Первая фаза — образование обратимого комплекса энзим — субстрат (комплекс Михаэлнса); вторая фаза — ацилирование энзима, то есть образование ковалентной связи между ацильной (ацетильной) группой ацетилхолина и гидроксилом серина в эстератическом центре холинэстеразы; третья фаза — деацилирование с восстановлением реакционной способности энзима. В случае взаимодействия ацетилхолина с холинэстеразой все три фазы протекают очень быстро. Четвертичные аммониевые соединения являются истинно обратимыми ингибиторами: их действие ограничивается только первой фазой — образованием обратимого комплекса; ацилирования энзима не происходит. При действии карбаматов имеют место все три фазы: вслед за образованием комплекса происходит ацилирование (карбамилирование) энзима, а затем декарбамилирование. Таким образом, торможение оказывается практически обратимым. Однако декарбамилирование происходит несравненно медленнее, чем деацетилирование, и это тормозит реакцию холинэстеразы с ацетилхолином. При действии ФОС вслед за образованием комплекса тоже происходит ацилирование (фосфорилирование) энзима, однако третья фаза (дефосфорилирование) в обычных условиях протекает настолько медленно, что торможение оказывается практически необратимым. Прочность соединения зависит от химического строения фосфорилирующей группы (например, ДФФ, содержащий 0,0-диизопропил-фосфорильную группу, образует гораздо более прочную связь с энзимом, чем его аналог, содержащий 0,0-диметил-фосфорильную группу).
Восстановления активности фосфорилированных холинэстераз можно достичь применением реактиваторов. При действии многих ФОС активность холинэстеразы восстанавливается (без применения реактиваторов) практически лишь путем синтеза нового энзима. С этим связана длительность действия этих веществ и их кумулятивное действие. БуХЭ сыворотки синтезируется в печени. Ее активность, сниженная фосфорорганическими антихолинэстеразными средствами, восстанавливается в течение нескольких недель, но при заболеваниях печени восстановление может сильно замедлиться. Скорость восстановления активности АХЭ эритроцитов совпадает со скоростью их регенерации. Восстановление активности АХЭ мышц и мозга происходит в течение нескольких месяцев.
Действие антихолинэстеразных средств на различные органы и системы определяется в основном их свойством предохранять ацетилхолин от разрушения. Поэтому оно обычно совпадает с эффектами возбуждения холинергических нервов и в значительной степени зависит от их тонуса. Например, сужение зрачка под влиянием физостигмина возможно только при условии возбуждения глазодвигательного нерва. Действие антихолинэстеразных средств на органы с холинергической иннервацией после их денервации не развивается. Некоторые антихолинэстеразные средства в высоких токсических дозах могут оказывать и прямое холиномиметическое действие.
Антихолинэстеразные средства широко используют в медицине при лечении глаукомы, для предупреждения и лечения послеоперационной атонии кишечника, мочевого пузыря (прозерин, физостигмин), для ускорения родов при слабости или полном отсутствии родовой деятельности (переношенная беременность), для лечения myasthenia gravis. Антихолинэстеразные средства (физостигмин, галантамин) являются ценным средством восстановительной терапии при заболеваниях центральной нервной системы (остаточные явления после нарушения мозгового кровообращения и др.). Физостигмин и прозерин используют также как основные противоядия при отравлении холинолитическими веществами — атропином, кураре и др. Фосфорорганические антихолинэстеразные средства (пирофос, октаметилтетрамидопирофосфат, хлорофос и др.) широко применяют в качестве инсектицидов для борьбы с вредителями сельского хозяйства, а также с бытовыми насекомыми. Фосфорорганические антихолинэстеразные средства действуют длительно и на длительное время повышают чувствительность к прозерину, однако нередко оказывают побочное действие: вызывают тошноту, рвоту, боли в подложечной области.
Для лечения острого отравления антихолинэстеразными средствами применяют реактиваторы холинэстеразы в комбинации с холинолитиками: 15% раствор дипироксима 1 —2 мл подкожно или внутримышечно, 0,1% раствор атропина 2—3 мл подкожно. Можно использовать также тропацин, амизил и другие холинолитики. При тяжелых отравлениях — искусственное дыхание и повторное введение реактиваторов холинэстеразы и атропина (3 мл) внутривенно до появления симптомов переатропинизации.
Антихолинэстеразные средства противопоказаны при эпилепсии, гиперкинезах, бронхиальной астме, стенокардии, выраженном артериосклерозе.
Антихолинэстеразные средства в судебно-медицинском отношении
Диагностика отравлений антихолинэстераными средствами основана на клинических симптомах, а также на определении активности холинэстеразы крови. В случае смерти при отравлении антихолинэстеразными средствами при наружном осмотре трупа отмечается быстро наступающее, сильно выраженное трупное окоченение и миоз. При вскрытии обнаруживают признаки асфиксии: кровь жидкая, темно-красная; под серозными оболочками (эпикард, плевра) — мелкоточечные кровоизлияния; в просвете дыхательных путей — вспененная слизь, что свидетельствует о гиперсекреции их желез, отмечаются также признаки «отшнуровывающейся» перистальтики кишечника. В случае сильных судорог, предшествовавших смерти, возможен частичный или полный отрыв отдельных мышц (сравнительно редко).
При гистологическом исследовании внутренних органов, кроме признаков асфиксии, обнаруживают спазм гладких мышц кишечника и бронхов. При исследовании органов и тканей трупа на холинэстеразную активность отмечают ее понижение.
См. также Отравления (в судебно-медицинском отношении).
Библиография: Голиков С. Н, и Р о з е н-гарт В. И. Холинэстеразы и антихолин-эстеразные вещества, Л., 1964, библиогр.; Михельсон М. Я. и др. Антихолинэстеразные вещества, Руководство по фармакол., под ред. Н. В. Лазарева, т. 1, с. 205, Л., 1961, библиогр.; О’Б р а й н Р. Токсичные эфиры кислот фосфора, пер. с англ., М., 1964, библиогр.; Сондерс Б. Химия и токсикология органических соединений фосфора и фтора, пер. с англ., М., 1961, библиогр.; Химия и применение фосфорорганических соединений, под ред. М. И. Кабачника, М., 1972, библиогр.; Anticholinesterase agents, ed. by A. G. Karczmar, Int. Encyclopedia Pharmacol., sect. 13, v. 1, Oxford, 1970; Cholin-esterases and anticholinesterase agents, Handb. exp. Pharmakol., begr. A. Heffter, Bd 15, B. u. a., 1963, Bibliogr.
А. с. в судебно-медицинском отношении — Смусин Я. С. Судебно-медицинская экспертиза отравлений антихолинэстераз-ными веществами, М., 1968, библиогр.; Туманов А. К. и ТомилинВ. В. Наследственный полиморфизм изоантигенов и ферментов крови в норме и патологии человека,М., 1969, библиогр.
Э. В. Зеймаль, М. Я. Михельсон; А. К. Туманов (суд.).
Лечение психических расстройств (ингибиторы холинэстеразы)
Ингибиторы холинэстеразы также имеют названия ингибиторов ацетилхолинэстеразы (AChE) или антихолинэстераз.Они представляют собой группу препаратов, которые блокируют нормальное расщепление ацетилхолина (АХ) на ацетат и холин и тем самым увеличивают как уровни, так и продолжительность действия ацетилхолина в центральной и периферической нервной системе. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы чаще всего используют при лечении нейрогенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и деменция тела Леви. Различные физиологические процессы при этих дегенеративных нарушениях разрушают клетки, которые продуцируют АХ, и тем самым снижают холинергическую передачу в разных областях мозга. Препараты, ингибирующие холинэстеразу, ингибируют активность AChE и поддерживают уровень ACh, уменьшая скорость его распада.
Кроме того, ингибиторы холинэстеразы часто используются у пациентов с миастенией. Повышенный уровень ацетилхолина в нервно-мышечном соединении, следовательно, приводит к повышенной активации рецепторов ACh, обнаруженных на постсинаптических мембранах, что приводит к улучшению мышечной активации, сокращения и силы. В конце терапии вводят ингибиторы холинэстеразы, чаще всего неостигмин, чтобы обратить вспять эффекты недеполяризующих мышечных агентов, таких как рокуроний.
Ингибиторы холинэстеразы также необходимы для применения при подозрении на антихолинергическое отравление. Симптомы антихолинергического отравления включают вазодилатацию, ангидроз, мидриаз, бред и задержку мочи. Другие менее распространенные показания к применению ингибиторов холинэстеразы включают лечение пациентов с диагнозом определенных психических расстройств, таких как шизофрения, и лечение глаукомы путем сброса давления водянистой влаги.
Ингибиторы холинэстеразы функционируют, подавляя холинэстеразу от гидролиза ацетилхолина до компонентов ацетата и холина, что позволяет увеличить доступность и продолжительность действия ацетилхолина в нервно-мышечных соединениях. Фермент холинэстераза имеет два активных сайта: анионный сайт, образованный триптофаном, и эстерактический сайт, образованный серином. Ингибиторы холинэстеразы, такие как органофосфаты, препятствуют расщеплению холинэстеразы ацетилхолином путем взаимодействия с сайтинэстерактическим сайтом. В результате ацетилхолин будет продолжать накапливать и активировать связанные рецепторы.
Ингибиторы холинэстеразы классифицируют как обратимые, необратимые или псевдообратные. Обратимые ингибиторы холинэстеразы обычно используются в терапевтических целях. Напротив, необратимые и псевдообратимые ингибиторы часто используются в пестицидах и для биологической войны (нервные агенты).
Ингибиторы холинэстеразы увеличивают общее количество доступного ацетилхолина. Таким образом, могут присутствовать симптомы чрезмерной стимуляции парасимпатической нервной системы, такие как повышенная гиперчувствительность, гиперсекреция, брадикардия, миоз, диарея и гипотония.
Из-за способности повышать тонус блуждающего нерва через активацию парасимпатической нервной системы необходимо соблюдать осторожность при назначении ингибиторов холинэстеразы лицам, страдающим брадикардией или заболеваниями сердечной проводимости, такими как синдром слабости синусового узла. Эти люди подвергаются риску обморока и падений. Осторожность также рекомендуется пациентам, принимающим антигипертензивные препараты в связи с возможностью развития тяжелой гипотонии. Кроме того, ингибиторы холинэстеразы также противопоказаны пациентам с язвой желудка из-за повышенного риска желудочно-кишечных кровотечений. Пациенты с задержкой мочи также не должны получать ингибиторы холинэстеразы из-за риска повышенной задержки. Этот эффект особенно заметен у пациентов, проходящих лечение от деменции и болезни Альцгеймера, поскольку недержание мочи является частой клинической особенностью у этих пациентов. Назначение пациентам с предшествующими аллергиями или повышенной чувствительностью к ингибиторам холинэстеразы и ее производным также противопоказано.
Антихолинэстеразные препараты это что такое простыми словами
Кафедра нервных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург
Военно-медицинская академия, Санкт-Петербург
Кафедра нервных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург
Военно-медицинская академия, Санкт-Петербург
Роль антихолинэстеразных средств в оптимизации лечения цереброваскулярных заболеваний (теоретические предпосылки и клиническая феноменология)
Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2014;114(8-2): 57-64
Живолупов С. А., Бардаков С. Н., Самарцев И. Н., Гневышев Е. Н. Роль антихолинэстеразных средств в оптимизации лечения цереброваскулярных заболеваний (теоретические предпосылки и клиническая феноменология). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2014;114(8-2):57-64.
Zhivolupov S A, Bardakov S N, Samartsev I N, Gnevyshev E N. The role of cholinesterase inhibitors in optimization of brain`s vascular pathology treatment (theoretical basis and clinical phenomenology). Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2014;114(8-2):57-64.
Кафедра нервных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург
Холинергическая нейротрансмиттерная система является наиболее распространенной в организме человека. Ацетилхолин обеспечивает взаимодействие нейронов центральной нервной системы, а также обусловливает передачу нервных импульсов от периферических нейронов к органам эффекторам. Результаты исследований последних лет продемонстрировали значимость дисфункции холинергической системы в развитии целого комплекса неврологических заболеваний. Oдной из наиболее широко используемых групп фармакологических средств для их лечения являются ингибиторы холинэстеразы. В обзоре рассмотрены особенности препаратов этой группы и их практическое применение при сосудистых заболеваниях нервной системы.
Кафедра нервных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург
Военно-медицинская академия, Санкт-Петербург
Кафедра нервных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург
Военно-медицинская академия, Санкт-Петербург
Реализация национальной программы по борьбе с инсультами значительно расширила современные представления о патогенезе, своевременной диагностике и рациональной терапии цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ). В частности, общепризнанной считается парадигма агрессивной стратегии консервативной терапии, направленной на контроль факторов риска ЦВЗ и нейропротекцию.
М-холинорецепторы. Мускариновые рецепторы являются метаботропными, сопряженными и состоят из одной полипептидной цепи длиной 440-540 остатков аминокислот с внеклеточным N-концом и внутриклеточным С-концом. Аминокислотная последовательность в этих отрезках является очень консервативной (более 90% совпадений) во всех пяти типах мускариновых рецепторов. На третьей внутриклеточной петле, а также на С-конце рецепторной молекулы расположено несколько последовательных отрезков, на которых происходит фосфорилирование при передаче нервного импульса. Ацетилхолин связывается с участком, который находится в складке, сформированной спирально закрученными трансмембранными доменами [4].
М-холинорецепторы расположены в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных холинергических (парасимпатических) волокон. Кроме того, они имеются на нейронах вегетативных ганглиев и в ЦНС (табл.1, см. рис.1) [4]. 
Пресинаптические М-холинорецепторы локализуются на симпатических сосудосуживающих нервах. Их активация сопровождается снижением выброса норадреналина в ответ на нервные импульсы. Введение эфиров холина приводит к расширению сосудов. Точек приложения у этих веществ несколько: холинорецепторы тормозных синапсов на пресинаптических симпатических окончаниях и холинорецепторы на сосудах, расположенные вне синапсов. Сосудорасширяющее действие ацетилхолина возможно только при неповрежденном эндотелии. Активация М-холинорецепторов эндотелия приводит к выделению из него NО (эндотелиального фактора расслабления сосудов). Диффундируя от эндотелия к гладким мышцам, NО вызывает расширение сосудов [5].
Холинергические волокна направляются во все слои коры головного мозга; самая высокая плотность холинергических волокон наблюдается в первом и втором слоях, а также в верхней части третьего слоя коры [7]. Мускариновое действие растормаживает клетки пирамидного слоя коры мозга, усиливая внутрислойную передачу информации между группами клеток. Наоборот, никотиновое действие усиливает торможение [8]. Различные зоны коры человеческого мозга различаются по концентрации холинергической иннервации: самая большая плотность аксонов этого типа отмечается в образованиях лимбической системы, к которой относятся миндалевидные ядра и гиппокамп; следующее место по плотности аксонов занимают образования паралимбической области; уни- и гетеромодальные ассоциативные пути коры имеют среднюю плотность холинергических волокон, а основная часть зрительной коры имеет самое незначительное представительство холинергических волокон [9].
В настоящее время установлено, что по мере старения организма происходит угасание активности холинергической системы ЦНС (снижение «холинергического профиля»), приводящее к формированию когнитивных нарушений и всей гаммы проявлений старения. Одной из главных причин данного феномена считается прогрессирующее с возрастом повышение активности холинэстераз [11].
В синапсах АХЭ присутствует в виде тетрамера изоформы T, присоединенного к коллагеноподобному белку, который кодируется отдельным геном COLQ и обеспечивает фиксацию АХЭ на постсинаптической мембране. Мутация этого гена является одной из наиболее распространенных причин наследственной миастении. Кроме этого АХЭ обнаружена в плазматических мембранах эритроцитов (изоформа H) и является Yt-антигеном крови. В нейронах АХЭ может локализоваться внутриклеточно (изоформа T); причем накопление АХЭ внутри ядер клеток нейробластомы приводит к апоптозу [12].
АХЭ и БХЭ различаются по скорости гидролиза ацетилхолина и бутирилхолина, а также по реакции на избирательные ингибиторы. Почти все фармакологические эффекты ингибиторов АХЭ обусловлены подавлением активности именно этого фермента и, как следствие, накоплением эндогенного ацетилхолина в холинергических синапсах и окружающих тканях. ИХЭ являются некоторые природные и синтетические соединения: фосфорорганические соединения (ФОС), эфиры N-алкилкарбаминовых кислот (карбаматы), четвертичные аммониевые основания, гетероциклические соединения, содержащие третичный или четвертичный атом азота. ИХЭ относятся к непрямым холиномиметикам, хотя в высоких дозах многие из них способны непосредственно взаимодействовать с холинорецепторами.
В терапевтических дозах они, в отличие от холиномиметиков прямого действия, усиливают возбуждение всех типов периферических холинорецепторов, а проходящие гематоэнцефалический барьер, также холинорецепторов ЦНС (табл.2) [13]. 
Ингибиторы АХЭ связываются с тремя доменами фермента: ацильным карманом активного центра, холиновым участком и периферическим анионным участком. Эти же домены определяют различия между АХЭ и БХЭ (табл.3). 
По механизму инактивации фермента антихолинэстеразные средства делятся на три группы:
Ингибиторы анионного центра
Современный опыт применения антихолинэстеразных препаратов в неврологии
Антихолинэстеразные средства в неврологической практике применяются для активации процессов регенерации и реиннервации при заболеваниях периферической и центральной нервной системы
Антихолинэстеразные средства в неврологической практике применяются для активации процессов регенерации и реиннервации при заболеваниях периферической и центральной нервной системы.
Долгие годы в лечебной практике широко используется препарат «Прозерин», обладающий выраженным действием на периферические холинергические синапсы.
В конце 80-х гг. 20 века было синтезировано лекарственное средство «Амиридин» с комбинированным антихолинэстеразным эффектом. С 2002 г. препарат выпускается под торговым наименованием «Нейромидин».
Фармакологические эффекты антихолинэстеразных препаратов приводят к усилению действия ацетилхолина. Выбор препарата из группы антихолинэстеразных средств определяется его фармакологическими свойствами, длительностью действия, активностью, способностью проникать через тканевые барьеры, а также побочными эффектами.
Прозерин — N-(мета-диметилкарбамоилоксифенил)-триметиламмонийметил-сульфат обладает сильной обратимой антихолинэстеразной активностью. Основой механизма его действия является ингибирование ацетилхолинэстеразы — фермента, гидролизующего медиатор ацетилхолин, которое сопровождается замедлением скорости его разрушения, накоплением и усилением действия в области холинергических синапсов с восстановлением нервно-мышечной проводимости.
В связи с наличием в молекуле Прозерина четвертичной аммониевой группы, препарат плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и оказывает в основном влияние на периферические холинергические структуры.
Существенным отличием Нейромидина (ипидакрина) от Прозерина является способность Нейромидина блокировать калиевую проницаемость мембраны, что приводит к продлению реполяризационной фазы потенциала ее действия и повышению активности пресинаптического аксона. Этот процесс сопровождается увеличением входа ионов кальция в пресинаптическую терминаль и, как следствие, усилением выброса медиатора ацетилхолина в синаптическую щель во всех синапсах, способствуя усилению стимуляции постсинаптической клетки.
Кроме того, Нейромидин обладает эффектом обратимого ингибирования холинэстеразы в холинергических синапсах, что дополнительно увеличивает накопление нейромедиатора в синаптической щели и соответственно усиливает функциональную активность постсинаптической клетки. Однако торможение действия ацетилхолинэстеразы у Нейромидина менее выражено по сравнению с Прозерином.
Таким образом, Нейромидин стимулирует пресинаптическое нервное волокно, увеличивает выброс нейромедиатора в синаптическую щель, уменьшает разрушение медиатора ацетилхолина ферментом, повышает активность постсинаптической клетки прямым мембранным и опосредованным медиаторным воздействием, то есть действует на все звенья проведения возбуждения, в отличие от Прозерина, который уменьшает метаболизм медиатора только в холинергических синапсах.
М-холиномиметические эффекты Прозерина и Нейромидина схожи, однако активность воздействия на М-холинорецепторы у Прозерина выше.
Нейромидин обладает следующими фармакологическими эффектами: восстанавливает и стимулирует нервно-мышечную передачу, проводит импульс в периферической нервной системе, нарушенный вследствие воздействия различных факторов. Нейромидин увеличивает сократительную активность мышц под влиянием ацетилхолина и других медиаторов: адреналина, серотонина, гистамина и окситоцина, оказывая прямое воздействие на миофибриллы, в то время как Прозерин таким свойством не обладает.
Нейромидин, в отличие от Прозерина, стимулирует проведение нервного импульса не только в нервно-мышечном синапсе, но и в ЦНС, что объясняет положительное влияние этого препарата на мнестические процессы.
Следует обратить внимание на чрезвычайно важное, хотя и умеренно выраженное свойство Нейромидина — способность блокировать натриевую проницаемость мембраны. С этим эффектом связаны его седативные и анальгетические свойства. Кроме того, препарат обладает антиаритмическим эффектом.
Прозерин и Нейромидин метаболизируются в печени, а выводятся в основном за счет почечных механизмов. В неизмененном виде выделяется 50% Прозерина и 3,7% Нейромидина, что свидетельствует об ускоренном метаболизме Нейромидина. Начальный эффект от введения Прозерина отмечается, в среднем, через 10–15 минут, а от введения Нейромидина — через 15–20 минут. Продолжительность действия Нейромидина — 3–5 часов, что связано с длительной блокадой калиевой проницаемости мембраны, а Прозерин заканчивает свое действие через 2–3 часа после его введения.
Прозерин в результате воздействия на Н-холинорецепторы приводит к значительному повышению силы сокращения скелетных мышц и благодаря этому показан к применению в первую очередь у больных с миастенией и миастеническим кризом. Также препарат используется в неврологической практике при параличах, парезах, возникающих после механических травм, остаточных явлениях перенесенного менингита, полиомиелита, энцефалита и при невропатиях.
Благодаря мускариноподобным эффектам Прозерин используется для устранения послеоперационной атонии кишечника и мочевого пузыря, изредка при слабости родовой деятельности, иногда в офтальмологической практике при открытоугольной форме глаукомы.
В связи с тем что Прозерин облегчает передачу возбуждения в вегетативных ганглиях, он показан при отравлениях ганглиоблокаторами. Кроме того, Прозерин эффективен при передозировке миорелаксантов антидеполяризующего действия (мышечная слабость, угнетение дыхания).
Показания к применению Нейромидина шире, так как в его основе лежит биологически выгодная комбинация двух молекулярных эффектов (блокада калиевой проницаемости мембраны и ингибирование холинэстеразы) и он стимулирует структурные образования ЦНС. Это не только поражения периферической нервной системы: нейропатии, полинейропатии, миелополирадикулоневриты, миастения и миастенический синдром, рассеянный склероз и другие формы демиелинизирующих заболеваний нервной системы (в комплексной терапии), но и бульбарные параличи и парезы при органических поражениях ЦНС в восстановительном периоде, а также нарушения памяти, внимания, мотивации и инициативы различного генеза, дезориентация, эмоциональная лабильность при сенильной деменции, болезнь Альцгеймера и другие формы слабоумия позднего возраста, энцефалопатии травматического, сосудистого и другого генеза, сопровождающиеся не только нарушением памяти, но и двигательных функций.
Нейромидин, также как и Прозерин, используется при атонии кишечника и интоксикации антихолинергическими средствами.
Сопоставление клинического эффекта Нейромидина и Прозерина при миастении показало, что Прозерин по своему антихолинэстеразному действию значительно превосходит Нейромидин. Добиться полной компенсации двигательных расстройств у пациентов с миастенией можно, только используя Прозерин. Однако его применение ограничивает большое число побочных эффектов.
Вместе с тем отмечена эффективность Нейромидина в комплексном лечении больных миастенией и миастеническими синдромами, так как он дополняет действие Прозерина. Оба препарата улучшают передачу возбуждения в нервно-мышечном синапсе, и хотя Нейромидин слабее по антихолестеразной активности, но выигрывает в длительности действия.
Нейромидин приводит к урежению миастенических кризов, более быстрому наступлению и увеличению длительности ремиссий, повышению сократительной активности мышц, улучшению общего состояния больных.
По данным Российского миастенического центра Нейромидин продемонстрировал максимальную эффективность у пациентов с миастеническим синдромом Ламберта–Итона в отличие от Прозерина, при этом отмечено относительное снижение выраженности вегетативно-трофических нарушений.
И все же достоверным дифференциально-диагностическим тестом в диагностике острых состояний при миастении, а именно миастенических и холинергических кризах, является введение Прозерина. Проба с Прозерином при миастеническом кризе позитивная и проявляется в увеличении силы мышцы или ее полном восстановлении, а при холинергическом кризе — негативная.
Клинические исследования показали преимущества Нейромидина по сравнению с Прозерином в комплексной терапии нейропатии лицевого нерва, травматических невропатий и плексопатий. Лечение Нейромидином можно начать в дебюте заболевания, а Прозерин назначается спустя 10 дней, учитывая риск постпаралитической контрактуры. Восстановление функции мышц происходит быстрее при использовании Нейромидина. Отчетливый положительный эффект достигнут у 89,5% больных с поражением лицевой мускулатуры, у 80% пациентов с травматическими невропатиями и плексопатиями. Полное восстановление утраченной функции конечностей зарегистрировано у 40% больных. Причем активизация реиннервации больных подтверждается положительной динамикой показателей электромиографии (ЭМГ). Следует подчеркнуть, что признаков контрактуры конечностей или мимической мускулатуры ни у одного из наблюдаемых пациентов не отмечено. Несмотря на позднее назначение Прозерина, у нескольких пациентов все же наблюдалось появление патологических синкинезий на 16–22 день заболевания.
Нейромидин в лечении больных демиелинизирующими заболеваниями нервной системы (рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз) продемонстрировал положительный эффект на ранних стадиях заболевания у 40% больных. Конечно, лечебный эффект Нейромидина менее выражен, но он более длительный, чем у Прозерина. Под влиянием Нейромидина происходит восстановление проведения возбуждения в спинном мозге и периферической нервной системе, что проявляется уменьшением выраженности парезов и параличей, расстройств чувствительности, повышением силы в пораженных группах мышц.
Эффективное лечение сенсорных симптомов не зависимо от патогенеза поражения периферических нервов, обусловлено блокированием ионных каналов аксолеммы и нейрональных мембран, в основном калиевых и частично натриевых, что выгодно отличает Нейромидин от Прозерина.
Анальгетическое действие Нейромидина, блокирующего ионные каналы, достигается торможением эктопических разрядов и эфаптической передачи возбуждения в поврежденном нерве, в регенерирующих аксональных ветвлениях в результате коллатерального спраутинга, а также снижением возбудимости центральных нейронов.
Нейромидин входит в группу препаратов, используемых в качестве патогенетического лечения диабетической хронической дистальной симметричной сенсомоторной полинейропатии. Патогенетические механизмы диабетической полинейропатии приводят к прогрессивной потере миелинизированных волокон, в результате чего проведение нервного импульса замедляется, а во вновь образующихся в результате регенеративного спраутинга «новых» синапсах нервно-мышечная передача не эффективна. Исследование Нейромидина в лечении диабетической полинейропатии продемонстрировало уменьшение выраженности сенсорных симптомов, особенно парестезий, крампи, стреляющей боли с подтверждением результатами ЭМГ (увеличение амплитуды М-ответа).
Нейромидин в отличие от Прозерина, который фактически не проникает через гематоэнцефалический барьер, имеет способность стимулировать структурные образования ЦНС, в частности когнитивные процессы.
Когнитивные расстройства являются ведущими клиническими проявлениями хронической недостаточности мозгового кровообращения. Существует мнение, что мнестические расстройства связаны с центральным холинергическим дефицитом, а глютаматная экзайтотоксичность, возникающая при этом, является вторичной.
У пожилых людей нарушаются как пресинаптический, так и постсинаптический компоненты центральных холинергических синапсов, расположенных в коре больших полушарий и в гиппокампе, в результате чего уменьшается высвобождение ацетилхолина и снижается чувствительность к нему в пожилом возрасте.
После курса Нейромидина у пациентов с прогрессирующей сосудистой лейкоэнцефалопатией улучшалась кратковременная память, уменьшались проявления астенического синдрома, улучшались показатели когнитивных функций.
У больных сенильной деменцией альцгеймеровского типа и мультиинфарктной деменции, получавших Нейромидин, было выявлено уменьшение поведенческих нарушений, улучшение когнитивных функций, речи и социальной адаптации.
Независимым фактором нарушения когнитивных функций и развития деменций является сахарный диабет. Проведенные клинические исследования позволяют рассматривать Нейромидин как препарат первой линии лечения больных сахарным диабетом с умеренными когнитивными нарушениями и деменцией.
У больных с последствиями умеренного или легкого мозгового инсульта на фоне лечения Нейромидином возрастала физическая активность, интеллектуальные функции, увеличивался объем памяти. В восстановительном периоде ишемического инсульта средней тяжести у пациентов наблюдалось значительное уменьшение степени пареза конечностей без нарастания мышечного тонуса, бульбарных параличей и парезов, регресс расстройств чувствительности, вегетативно-трофических нарушений. У 70–80% больных с сосудистыми и другими органическими поражениями головного мозга в остром и отдаленном периодах отмечался быстрый регресс нарушений памяти, внимания, праксиса, шаткости при ходьбе, уменьшение астенических явлений, улучшение сна, повышение интеллектуальных возможностей больного и его работоспособности. Почти у всех больных с афазией отмечено улучшение речевых функций.
Оба препарата производятся в таблетированной (Прозерин по 15 мг, Нейромидин по 20 мг) и ампулированной форме по 1 мл (Прозерин 0,05%, в глазной практике используется 0,5% раствор, Нейромидин 1,5% и 0,5% раствор). Прозерин выпускается также в форме порошка, гранулах (для детей). Его применяют внутрь и подкожно. Взрослым Прозерин назначают внутрь за 30 мин до еды в порошках или таблетках по 10–15 мг 2–3 раза в день, подкожно вводят по 0,5 мг (1 мл 0,05% раствора) 1–2 раза в день, в глаза по 1–2 капли 0,5 % раствора 1–4 раза в сутки.
При развитии миастенического криза у взрослых Прозерин вводят внутривенно — 0,5–1 мл 0,05% раствора, затем подкожно в дозе 1,5–2,5 мл в зависимости от веса больного. Лечение миастении Прозерином проводят длительно. При других заболеваниях курс лечения продолжается 25–30 дней; при необходимости его повторяют после 3–4-недельного перерыва.
Нейромидин используют внутрь независимо от приема пищи, подкожно и внутримышечно. При поражениях периферической нервной системы — по 20 мг 2–3 раза в день в течение 30–40 дней. Курсы лечения повторяют с перерывом 1–2 месяца. При острых невритах используют по 10–20 мг в день в течение 10–15 дней, при хронических невропатиях длительность лечения увеличивают до 20–30 дней. При необходимости курсы повторяют 2–3 раза с интервалом 2–4 недели до достижения максимального эффекта.
При миастении, миастенических синдромах, демиелинизирующих поражениях нервной системы дозу Нейромидина можно увеличить до 20–40 мг 5–6 раз в сутки. Максимальная суточная доза — 180–200 мг. Купирование миастенического криза — по 5–15 мг 1–2 раза в сутки подкожно или внутримышечно.
Наибольший эффект для стимулирования когнитивных процессов получен при использовании средних (50–60 мг/сут) и высоких доз (80–120 мг/сут) Нейромидина.
При болезни Альцгеймера и других формах слабоумия требуется индивидуальный подбор режима дозирования Нейромидина. Максимальная суточная доза может достигать 200 мг; длительность курса терапии — от 4 месяцев до 1 года. При необходимости применения высоких доз целесообразно применение 4–5 раз в сутки с интервалом 2–3 ч.
В восстановительном периоде ишемического инсульта легкой и средней тяжести используют 1,5% раствор Нейромидина внутримышечно в течение 14 дней по 1 мл в день.
При черепно-мозговой травме Нейромидин назначают от 40 мг до 120–160 мг в сутки. Курс лечения составляет 30–40 дней, 4 раза в год с интервалом месяц.
Для лечения и профилактики атонии кишечника — по 15–20 мг 2–3 раза в сутки в течение 1–2 нед.
Противопоказаниями к применению Прозерина и Нейромидина являются: гиперчувствительность, эпилепсия, экстрапирамидные нарушения с гиперкинезами, бронхиальная астма, стенокардия, выраженная брадикардия, беременность и период лактации.
Число противопоказаний и побочных эффектов у Прозерина больше по сравнению с Нейромидином, что связано с его сильной антихолинэстеразной активностью. Прозерин нельзя использовать при выраженном атеросклерозе, органических заболеваниях сердца и сосудов, тиреотоксикозе, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, перитоните, воспалительных процессах в брюшной полости, механической обструкции желудочно-кишечного тракта и мочевыводящих путей, аденоме предстательной железы, периоде острого заболевания, интоксикации.
Следует соблюдать осторожность при использовании нейромидина у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, тиреотоксикозом, язвенной болезнью желудка, однако эти состояния не являются противопоказаниями к его применению.
При применении Прозерина возможно появление гиперсаливации, обильного потоотделения, спастического сокращения и усиления перистальтики кишечника, тошноты, рвоты, метеоризма, диареи, учащенного мочеиспускания. Кроме того, могут развиться головная боль, головокружение, слабость, потеря сознания, сонливость, миоз, нарушения зрения, артралгии, аллергические реакции вплоть до анафилаксии. Со стороны сердечно-сосудистой системы: замедление сердечного ритма, аритмии, AV-блокада, неспецифические изменения на ЭКГ, снижение артериального давления, остановка сердца. Со стороны дыхательной системы: одышка, бронхоспазм, угнетение дыхания до остановки. Благодаря никотиноподобным эффектам Прозерин может вызвать тремор, спазмы и подергивание скелетной мускулатуры, включая фасцикуляции мышц языка, дизартрию, судороги.
Для снятия побочных явлений уменьшают дозу Прозерина или прекращают его прием, при необходимости вводят холинолитические препараты.
При парентеральном введении больших доз Прозерина необходимо предварительное или одновременное назначение атропина для нивелирования побочных мускариновых эффектов. При развившихся судорогах используют Сибазон.
Нейромидин, в сравнении с Прозерином, хорошо переносим, побочные эффекты возникают редко, слабо выражены и, как правило, не требуют отмены препарата, в связи со слабой антихолестеразной активностью и быстрым выведением, что препятствует кумуляции и возникновению побочных эффектов.
Кроме того, при приеме Нейромидина, в отличие от Прозерина, не наблюдается побочных эффектов, обусловленных действием на Н-холинергические синапсы, — фасцикуляции, крампи. Побочные эффекты Нейромидина связаны с активацией М-холинергических синапсов. В основном это диспептические явления (тошнота, усиление перистальтики, учащение частоты стула без диареи), которые самостоятельно регрессируют и не требуют прекращения лечения.
Появление других побочных явлений, таких как головокружение, гиперсаливация и брадикардия, кожно-аллергические реакции, требует коррекции дозы или короткого 1–2-дневного перерыва в лечении.
Для предотвращения побочных нежелательных явлений необходимо титровать препарат до лечебной дозы, чтобы организм адаптировался к усилению холинергической активности.
В связи с тем что Нейромидин может оказывать седативное действие, во время лечения необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания, в том числе и вождения автотранспорта. На время лечения следует исключить прием этанола, так как возможно усиление неблагоприятных побочных действий.
Нейромидин и прозерин, несмотря на общее антихолинэстеразное действие, являются препаратами, обладающими неоднородными фармакологическими свойствами, что обуславливает их круг применения. В связи с высокой антихолинэстеразной активностью, Прозерин обладает рядом выраженных побочных эффектов и остается препаратом выбора при миастении, миастенических кризах и демиелинизирующих заболеваниях. Нейромидин обладает более широким спектром фармакологической активности, в том числе и стимулирующим действием на структурные образования ЦНС, поэтому с успехом применяется как при лечении заболеваний периферической нервной системы, так и при органических поражениях ЦНС. Несомненным достоинством является хорошая переносимость и отсутствие выраженных побочных эффектов, что позволяет его длительно применять у пожилого контингента пациентов, страдающих многочисленными сопутствующими заболеваниями.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
З. А. Суслина, доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН
М. Н. Шаров, доктор медицинских наук, профессор
О. А. Степанченко, кандидат медицинских наук
МГМСУ, Москва