Антипролиферативный эффект что это
Вход в личный кабинет
Интерфероны: иммунорегуляторная роль, противовирусное и антипролиферативное действие
  |
А.Н. Моисеев, канд. вет. наук, ООО «БИОТЕХ-ФАРМ», г. Санкт-Петербург
П.И. Барышников, д-р вет. наук, профессор, Алтайский АГАУ, г. Барнаул
В семейство цитокинов входят интерфероны (далее — IFN), интерлейкины, хемокины, ростовые и колониестимулирующие факторы, представляющие собой сигнальные полипептидные молекулы иммунной системы. Обладая широким спектром биологической активности, они определяют не только адекватный уровень иммунного ответа, но и регулируют взаимодействия главных интегративных систем организма — нервной, иммунной и эндокринной.
Структура и механизм действия большинства цитокинов охарактеризованы достаточно полно. Благодаря использованию методов генной инженерии и современной биотехнологии многие цитокины в настоящее время производятся в виде рекомбинантных препаратов, идентичных эндогенным молекулам, в количестве достаточном для их клинического применения.
Многие микроорганизмы — бактерии, дрожжи, вирусы — используются в качестве реципиентов чужеродного генетического материала с целью получения рекомбинантных штаммов — продуцентов биотехнологической продукции. Так получены рекомбинантные штаммы Е. coli, продуцирующие интерфероны, инсулин, гормоны роста, разнообразные антигены; штаммы В. subtilis, вырабатывающие интерферон; дрожжи, продуцирующие интерлейкины и др.
Использование рекомбинантных цитокинов, обеспечивающих адекватную и целенаправленную медикаментозную коррекцию иммунных дисфункций, повышает эффективность иммунотерапии и лечения в целом. Вводимые в организм цитокины восполняют дефицит эндогенных регуляторных молекул и полностью воспроизводят их эффекты. Это особенно важно в условиях тяжелой или хронической патологии, когда применение традиционных иммуномодуляторов или индукторов синтеза цитокинов бесполезно из-за истощения компенсаторных возможностей иммунной системы. В настоящее время терапия рекомбинантными цитокинами является одним из наиболее перспективных и постоянно расширяющихся направлений иммунофармакологии.
Так, противовирусное и антипролиферативное действие оказывают интерфероны первого типа (далее — IFN-α, IFN-β). Особое место в свете современных представлений о молекулярных механизмах иммунных реакций принадлежит интерферону гамма (далее — IFN-γ) — регуляторному цитокину иммунного ответа.
На основе рекомбинантных интерферонов различными компаниями разработаны лекарственные препараты для животных и человека, которые применяются для лечения и профилактики инфекционных заболеваний, в первую очередь вирусной этиологии.
Рекомбинантные IFN в организме животных и человека при терапии и профилактике заболеваний различной этиологии обеспечивают адекватную и целенаправленную медикаментозную коррекцию иммунных дисфункций, восполняя дефицит эндогенных регуляторных молекул и полностью воспроизводят их эффекты. Высокая иммунокорригирующая эффективность, прогнозируемость и селективность их действия обусловлены наличием на клетках специфических рецепторов и существованием природных механизмов их элиминации. Лекарственные препараты на основе рекомбинантных IFN являются мощными средствами патогенетической иммуноориентированной терапии и обладают как прямым замещающим действием, так и оказывают различные индуктивные эффекты. В настоящее время они находят широкое применение в лечении инфекционных, онкологических и некоторых других заболеваний животных.
Классификация интерферонов
Интерфероны (IFN, ИФН) — общее название, под которым в настоящее время объединяют ряд биологически активных белков или гликопротеидов со сходными свойствами, синтезируемых клетками организма в процессе защитной реакции в ответ на вторжение чужеродных агентов — вирусную инфекцию или антигенное воздействие. Благодаря интерферонам клетки становятся невосприимчивыми по отношению к вирусу.
Интерфероны — мультигенное семейство индуцибельных цитокинов, обладающих разнообразными функциями, включая противовирусную, антипролиферативную, противоопухолевую и иммуномодулирующую.
В настоящее время известно более 20 IFN, различающихся по структуре, биологическим свойствам и преобладающему механизму действия. IFN подразделяют на три типа:
• Тип II, известный как иммунный, включает IFN-γ (синтезируется активированными Т-лимфоцитами и NK-клетками). Главное действие интерферонов второго типа (IFN-γ) — участие в реакциях иммунитета. Он начинает вырабатываться на последующих этапах инфекционного процесса уже сенсибилизированными Т-лимфоцитами и активно участвует в каскаде специфического иммунного ответа. Индуцировать выработку IFN-γ способны интерфероногенные вещества, антигены, Т-митогены и некоторые цитокины. Клетками-мишенями для действия IFN-γ являются макрофаги, нейтрофилы, естественные киллерные клетки, цитотоксические Т-лимфоциты, имеющие на своей поверхности рецепторы к IFN-γ Продукция IFN-γ находится под контролем цитокинов. IL-12 и IL-18 усиливают его экспрессию, а IL-2 способствует реализации функции CD4+ лимфоцитов, активируя выработку IFN-γ. Фоновое количество IFN-γ всегда есть в организме, даже если нет инфекции: например, анализ на интерфероновый статус показывает у здоровых людей и животных всегда определяемое количество IFN в крови, при стимуляции или инфекции оно многократно возрастает. Однако при герпесвирусной инфекции и на последних стадиях опухолевого процесса количество IFN-γ стремится к нулю, так как вирус герпеса и раковые клетки продуцируют белки, блокирующие синтез IFN-γ. Поэтому при герпесвирусной инфекции и раке индукторы интерферонов бессмысленны, их нужно вводить в организм извне.
• Тип III был обнаружен позже типа I и типа II; информация о нем свидетельствует о важности IFN типа III в некоторых видах вирусных инфекций.
Вирусные интерфероны (IFN-α/β) индуцируются в процессе вирусной инфекции, а синтез интерферонов II типа (IFN-γ) индуцируется митогенными или антигенными стимулами. Большинство типов вирусоинфицированных клеток способно синтезировать IFN-α/β в клеточной культуре. В противоположность этому IFN-γ синтезируется только некоторыми клетками иммунной системы, включая естественные киллерные (NK) клетки, CD4 Т-клетки и CDS цитотоксические супрессорные клетки.
Противовирусный эффект интерферонов
Интерфероны не действуют непосредственно на вирус. Под их влиянием клетка становится резистентной к инфекции. Интерфероны являются первой линией защиты от вирусной инфекции, поскольку начинают вырабатываться сразу же после контакта с вирусом. При этом выраженность ответа прямо пропорциональна заражающей дозе.
Некоторые вирусы способны блокировать противовирусное действие IFN. Так, например, аденовирусы продуцируют специфическую РНК, которая предотвращает активацию протеинкиназы.
Cвязывание IFN с рецептором индуцирует в клетке три одновременно протекающих процесса, которые заканчиваются:
• активацией латентной эндорибонуклеазы, приводящей к разрушению вирусной РНК;
• подавлением синтеза вирусной матричной РНК;
• подавлением синтеза белков вирусной оболочки.
Эти механизмы интегрально реализуют противовирусный эффект, приводя к подавлению репликации вируса.
Иммуномодулирующее действие интерферонов
IFN обладают не только противовирусным, но и иммуномодулирующим действием за счет влияния на экспрессию рецепторов главного комплекса гистосовместимости (МНС). IFN увеличивают экспрессию молекул 1-го класса МНС на всех видах клеток, тем самым улучшая распознавание инфицированных клеток цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTL). Кроме того, IFN-γ усиливает экспрессию молекул 2-го класса МНС на антигенпрезентирующих клетках, в результате чего улучшается презентация вирусных антигенов CD4+ лимфоцитам и активируются натуральные киллеры (NK-клетки). IFN также стимулируют фагоцитоз.
Регуляция иммунного ответа цитокинами, в том числе интерферонами, происходит по эстафетному принципу, воздействие цитокина на клетку вызывает образование ею других цитокинов (цитокиновый каскад).
Антипролиферативный эффект интерферонов
Антипролиферативный эффект IFN объясняется следующими механизмами:
• активацией цитотоксических клеток;
• усилением экспрессии опухольассоциированных антигенов;
• модуляцией продукции антител;
• ингибицией действия опухолевых ростовых факторов;
• ингибицией синтеза РНК и белков опухолевой клетки;
• замедлением клеточного цикла с переходом в фазу покоя;
• стимуляцией опухолевых клеток к созреванию;
• восстановлением сдерживающего контроля за пролиферацией;
• торможением образования новых сосудов в опухоли;
• биомодуляцией активности цитостатиков: изменением метаболизма и снижением клиренса;
• преодолением лекарственной резистентности за счет ингибиции генов множественной лекарственной резистентности.
Антибактериальный эффект интерферонов
В последние годы показано, что IFN обладают также антибактериальным эффектом, в основе которого лежит способность IFN индуцировать активность некоторых ферментов в пораженной клетке.
Кроме того, антибактериальная роль IFN-γ заключается в активации макрофагов, которые продуцируют провоспалительные цитокины, а также активные формы кислорода и азота, простагландины. Эти факторы способствуют развитию воспалительного процесса, ведущего к гибели бактерий.
Таким образом, все интерфероны представляют собой группу полифункциональных белковых факторов с выраженным противовирусным и противоопухолевым эффектом разной степени. IFN-α обладает самой сильной противовирусной активностью среди всех интерферонов, а IFN-γ имеет более выраженную антипролиферативную активность. Все интерфероны обладают иммунорегуляторным действием разной степени выраженности (максимальной обладает IFN-γ) — повышают активность макрофагов, Т-лимфоцитов и NK-клеток.
Антипролиферативный эффект что это
НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН, Москва
Антипролиферативный эффект
Высокочувствительны к АП-эффекту опухолевые клетки, характеризующиеся непрерывным неуправляемым ростом, поэтому АП-эффект давал надежду на противоопухолевую активность ИФН. Многие сотни исследователей занялись изучением этой проблемы, зачастую объединяя эти два понятия, что клинически неверно.
При применении ИФН в высоких дозах (> 1 млн МЕ) АП-эффект выражается прежде всего в цитопении. Клетки кроветворной системы высокочувствительны к ИФН. При этом подавляется как рост, так и способность к колониеобразованию в костном мозге и селезенке. Подавляется и репродукция митогенстимулированных лимфоцитов. Как правило, лимфоидный ряд более чувствителен к ИФН, чем миелоидный. Наименее подвержен действию ИФН эритропоэз.
АП-эффект носит обратимый характер. После прекращения введения ИФН кроветворение полностью восстанавливается. Возобновляется и рост опухолевых клеток. Для поддержания АП-эффекта в организме необходимо постоянное введение высоких доз ИФН.
АП-эффект определенно связан с активацией 2′,5′-олиго(А)синтетазы, так как в различных культурах наблюдается параллелизм между уровнем 2′,5′-олигоаденилатов в цитоплазме и степенью подавления пролиферации. Эта взаимосвязь пока непонятна. Одно не вызывает сомнений, что молекулярные механизмы развития АВ- и АП-состояний на последующих этапах, по-видимому, различны. Например, холерный токсин, изменяя физико-химическое состояние цитоплазматической мембраны и уровень цАМФ, подавляет развитие АВ-состояния, но не АП-эффект [29]. Схожим действием обладает оубаин, пуромицин и циклогексимид в определенных концентрациях.
Обзор многочисленных наблюдений [32] позволил заключить, что антипролиферативный эффект ИФН особенно выражен в подготовительный gap-период (фазы G0, G1, G2), поэтому клетки, у которых этот период короткий, а синтез ДНК (S-период) протекает интенсивно, или они находятся в фазе митоза (М-фаза), оказываются менее чувствительными.
При опухолевой трансформации должна происходить активация с-myc и других ростовых онкогенов. Интересно, что для поддержания трансформированного фенотипа необходима постоянная экспрессия онкогенов и обусловленное этим присутствие онкобелков в цитоплазме. Введение в нормальную клетку онкобелков приводит к появлению фенотипических признаков трансформации, которые начинают исчезать по мере деградации онкобелков. Введение в цитоплазму трансформированных клеток антител против онкобелков также приводит к временному восстановлению фенотипически нормальных клеток. Таким образом, трансформированная клетка, потерявшая специфические функции (дифференцировка) и характеризующаяся неконтролируемым ростом, при подавлении экспрессии ростовых онкогенов под действием ИФН может быть возвращена к фенотипической норме. Это крайне важно знать каждому врачу.
Возможности ИФН предотвращать противоопухолевые процессы несомненны, хотя бы через влияние на экспрессию ростовых онкогенов. Но они совершенно не изучены.
На примере гена с-myc в клетках Дауди впервые в 1984 г. было показано, что ИФН I типа может рассматриваться как отрицательный регулятор экспрессии ростовых онкогенов, что, по крайней мере, частично может объяснять АП-эффект в нормальных тканях [37]. Позднее этот эффект наблюдался и с другим ростовым онкогеном c-Ha-ras. Эффект чаще реализуется на уровне трансляции онкогена (уровень белка). На примере с-myc показано, что ДНК-связывающий белок р62 кДа, который является продуктом с-myc, необходим для лигации ДНК-фрагментов Окадзаки в единую спираль. Его подавление при введении ИФН препятствует синтезу новой ДНК, с последующим торможением пролиферации.
Однако известны и другие примеры подавления репликации без выраженного влияния на экспрессию ростовых протоонкогенов (клетки моноцитарного ряда И-937, HL-60, эритролейкемии Френда, Balb c/3T3). Система 2′,5′-олиго-(А)синтетаза-РНКаза L может играть в этом процессе важную роль, обеспечивая быструю деградацию вновь синтезируемых mРНК, необходимых для пролиферации [38].
Иммуномодулирующее действие
В течение почти целого десятилетия препараты ИФН применялись как противовирусные средства, способные защитить клетку от вирусной инфекции без участия иммунных эффекторов. Хотя уже тогда целый ряд клинических наблюдений, например, стимуляция репаративных процессов в ранах, в том числе сильно инфицированных [39, 40], и обширных ожогах [41] не укладывался в общую схему и нуждался в новом осмыслении [2].
Большой интерес привлекло исследование, проведенное в Центре приматов в Голландии, показавшее, что у обезьян, зараженных высокочувствительным к ИФН штаммом вируса осповакцины или его мутантом, устойчивым к дозе ИФН, практически не достижимой в организме (> 10 тыс. МЕ), при последующем их лечении ИФН не наблюдалось значительных различий в клинической динамике и напряженности развившегося иммунитета. В обоих случаях ИФН предотвращал вирусное поражение. Это указывало на преимущественную роль иммунных эффекторов, активированных ИФН, в процессах элиминации вируса и последующем клиническом выздоровлении.
Роль антигена может выполнять любой патоген, который сначала убивается с помощью перекисных киллинговых реакций, затем интернализуется. Последующие реакции неспецифического ответа показаны на рис. 1. Под действием антигена макрофаг должен активироваться, продуцируя аутокринно ИНФ-a и ИЛ-6. Антигены ГКГ 2 класса постоянно на макрофаге не экспрессируются и их появление стимулируется ИФН- 
и ИЛ-4. Процесс подавляется трансформирующим фактором роста ТФР-
, которыйтакже может продуцироваться макрофагами. Источником ИФН- всегда служат активированные Т-лимфоциты.
 |
| Рис. 1. Аутокринно-паракринная регуляция 1-й фазы иммунного ответа. |
Прямой контакт макрофага и Т-хелперного лимфоцита, осуществляющийся через структуры антиген + ГКГ 2 класса и TCR, дополняется также трансмембранными гликопротеинами ICAM. Это обеспечивает рестрикцию иммунного ответа, но оказывается недостаточным для активации Т-лимфоцитов. Необходим второй сигнал в виде комплекса цитокинов, продуцируемых активированными макрофагами: это прежде всего ИФН-a, а также ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12, ФНО-
, которые взаимодействуют с соответствующим рецептором на Т-хелперной клетке.
Основным отрицательным сигналом для всей системы является ИЛ-10, который может продуцироваться как макрофагами, так и Т-лимфоцитами. Но главная регуляторная роль в этом процессе принадлежит, по-видимому, Т-лимфоцитам. Специфические антитела в этих реакциях могут не участвовать.
Первая фаза иммунного ответа постоянно функционирует и является, по-видимому, основной немедленной реакцией организма при невысоких нагрузках патогена. Она включается сразу же после распознавания антигена. Ее участниками являются иммунные эффекторы, дифференцированные к данному моменту, но, с другой стороны, именно она создает базис для последующих иммунных реакций. Защитная роль реакций первой фазы иммунного ответа исключительно высока и, по-видимому, недооценивается врачом.
Антипролиферативная активность аналогов соматостатина при НЭО. Первый онкологический форум Юга России
Градация подходов к лекарственной терапии нейроэндокринных опухолей (НЭО) зависит от степени их пролиферативной активности. Индекс пролиферации Ki-67 определяется в ходе иммуногистохимического исследования клеток опухоли и для высокодифференцированных опухолей, которые даже при наличии метастазов прогрессируют очень медленно, составляет 1–20%.
Согласно алгоритму лечения метастатических НЭО, после хирургического вмешательства пациентам показана адъювантная био- и химиотерапия. Методом консервативного лечения наиболее высокодифференцированных опухолей (по оценке Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) – 1, Ki-67 20%). Основная схема – цисплатин + этопозид или цисплатин + иринотекан, альтернативная – темозоломид + капецитабин + бевацизумаб.
Препаратами выбора при биотерапии НЭО после хирургического вмешательства считаются аналоги соматостатина, представителями которых являются октреотид (Сандостатин® ЛАР) и ланреотид (Соматулин® Аутожель®).
Первоначально Сандостатин применяли для уменьшения клинических симптомов функционирующих НЭО желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), например при карциноидном синдроме, коррекции нарушений электролитного баланса, особенно у пациентов с гормональным синдромом НЭО. Кроме того, его назначали пациентам с метастатическими НЭО ЖКТ с большим объемом опухолевой массы, а также в целях предупреждения карциноидного криза (предоперационное назначение). Терапия Сандостатином позволяла значительно улучшать пятилетнюю выживаемость пациентов с распространенными НЭО ЖКТ: если до применения препарата она составляла 18%, то на фоне его применения возрастала до 67%.
Следует отметить, что клинические исследования антипролиферативной активности аналогов соматостатина имели и слабые стороны: исследования были одноцентровыми и несравнительными, с включением небольшого числа пациентов с НЭО ЖКТ различной локализации, как правило получавших предшествующее лечение.
Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 в две группы. 42 из них составили группу Сандостатина ЛАР 30 мг один раз в 28 дней (внутримышечно), 43 – группу плацебо (внутримышечно). Лечение осуществлялось до прогрессирования, подтвержденного результатами компьютерной томографии/магнитно-резонансной томографии, или до смерти. Данные показали, что по сравнению с плацебо Сандостатин® ЛАР более значимо увеличивает медиану времени до прогрессирования: в группе Cандостатина ЛАР она составила 14,3 месяца, в группе плацебо – 6 месяцев (отношение рисков (ОР) 0,34; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,20–0,59; р = 0,000072). Функционально активные и неактивные опухоли реагировали на терапию аналогичным образом. Итак, исследование PROMID подтвердило антипролиферативный эффект Cандостатина ЛАР.
В исследовании участвовали 204 пациента, которые были рандомизированы в соотношении 1:1 в группу Соматулина Аутожель® 120 мг (n = 101) (одна глубокая подкожная инъекция в 28 дней) и группу плацебо (глубокая подкожная инъекция) (n = 103).
Критериями включения в базовое исследование фазы III при НЭО ПЖ и ЖКТ стали:
возраст 18 лет и старше;
спорадические нефункционирующие НЭО (в том числе гастриномы, хорошо контролируемые с помощью ингибиторов протонной помпы, и НЭО из неизвестных источников);
метастатические и/или местнораспространенные нерезектабельные НЭО;
высоко или умеренно дифференцированные НЭО;
опухоли, поддающиеся оценке согласно критериям RECIST 1.0 (централизованная оценка);
Ki-67 25%, доля которых в группе Соматулина Аутожель® была выше (34%), чем в группе плацебо (12%).
Согласно полученным данным, Соматулин® Аутожель® значительно увеличивает медиану ВБП у пациентов с ГЭП-НЭО, снижает риск прогрессирования заболевания или смерти на 53% по сравнению с плацебо при оценке на 24-м месяце терапии (рис. 2).
Несмотря на то что снижение риска прогрессирования заболевания или смерти было продемонстрировано на 24-м месяце, достоверная разница наблюдалась уже на 12-м месяце лечения (рис. 3).
Соматулин® Аутожель® на 12-м месяце терапии вдвое снижал риск прогрессирования опухоли или смерти по сравнению с отсроченной терапией и на 2/3 – на 24-м месяце. Преимущество Соматулина Аутожель® продемонстрировано во всех релевантных подгруппах, за исключением малочисленной подгруппы с опухолью задней кишки.
Результаты исследования CLARINET свидетельствуют о целесообразности применения препарата Соматулин® Аутожель® 120 мг в целях опухолевого контроля ГЭП-НЭО и ставят под сомнение наблюдательный подход к лечению, поскольку плацебо можно рассматривать как суррогатный вариант отсроченной терапии.
Исследование CLARINET не выявило нарушений качества жизни в группе активной терапии по сравнению с группой плацебо: оценка качества жизни показала отсутствие значимых различий между подгруппами. Это доказывает положительное соотношение профиля «польза/риск» для Соматулина Аутожель® 120 мг и подтверждает место данного препарата в ряду ранней терапии в алгоритме лечения пациентов с ГЭП-НЭО.
Препарат Соматулин® Аутожель® продемонстрировал хорошую переносимость у участников исследования, аналогичную плацебо: в группе активной терапии любые нежелательные явления фиксировались в 89% случаев, в группе плацебо – в 93%. Наиболее частыми нежелательными явлениями, возникающими на фоне приема препарата, были диарея (26%), абдоминальные боли (14%) и холелитиаз (10%). При этом любые серьезные нежелательные явления в группе Соматулина Аутожель® зафиксированы в 25%, в группе плацебо – в 31% случаев.
Если сравнить исходные характеристики исследований PROMID и CLARINET, более масштабным и доказательным выглядит исследование CLARINET. Например, в международном исследовании CLARINET участвовали 204 пациента из медицинских центров 14 стран, в национальном исследовании PROMID – 85 пациентов из медицинских центров Германии. Исследование CLARINET выгодно отличалось от исследования PROMID главными конечными точками, статусом функционирующей опухоли. Так, в исследование CLARINET включали пациентов только с нефункционирующими опухолями, что позволяло оценить именно противоопухолевый эффект аналога соматостатина, но не противогормональный.
Исследование CLARINET отличается от исследования PROMID широкой выборкой НЭО ПЖ и ЖКТ, а также других локализаций, учетом степени дифференцировки опухоли и ОПП, включением более трети пациентов с опухолями высокой пролиферативной активности, для которых прежде всего важен антипролиферативный эффект аналога соматостатина.
Базовое исследование CLARINET фазы III получило продолжение в открытом продленном исследовании CLARINET (OLE). Пациенты из базового исследования могли войти в одногрупповую продленную фазу. В исследовании OLE участвовали 41 пациент из группы Соматулина Аутожель® и 47 – из группы плацебо. Все участники получали терапию Соматулином Аутожель® 120 мг (одна глубокая подкожная инъекция в 28 дней) до выхода из исследования или его прекращения (ожидаемая максимальная длительность – 5 лет). Цель открытого продленного исследования – изучить долгосрочную безопасность и дополнительно оценить эффективность лечения пациентов с нефункционирующими ГЭП-НЭО.
Исследование CLARINET OLE подтвердило известный профиль безопасности препарата Соматулин® Аутожель®. Любые серьезные нежелательные явления в группе продолживших терапию препаратом (LAN-LAN) имели место в 22% случаев, в группе начавших терапию Соматулином Аутожель® (PBO-LAN) – в 21%. Связанные с терапией нежелательные явления более чем у 5% пациентов, такие как диарея, в группе LAN-LAN отмечались в 5% случаев, в группе PBO-LAN – в 21%.
Таким образом, препарат Соматулин® Аутожель® 120 мг в исследованиях НЭО ПЖ и ЖКТ демонстрирует:
53%-ное снижение риска прогрессирования заболевания и смерти;
достоверное увеличение медианы ВБП в сравнении с отсроченной терапией;
положительное влияние на медиану ВБП независимо от источника опухоли, степени опухолевого процесса и опухолевой нагрузки печени;
стойкое положительное влияние на ВБП при длительной терапии;
контроль опухолевого процесса уже к 12-му месяцу без нарушения качества жизни.
Кроме того, ежемесячные глубокие подкожные инъекции готового к использованию препарата в уникальной лекарственной форме обеспечивают доставку полной дозы.