Антрахинон что это такое для человека
Современные слабительные препараты: альтернатива выбора
Н. А. Цубанова, Национальный фармацевтический университет
Одной из актуальных проблем современной медицины и фармации остается лечение запоров. По некоторым данным запоры или функциональные заболевания кишечника в последнее десятилетие считаются наиболее распространенными среди больных гастроэнтерологического профиля. Это подтверждают и данные эпидемиологических исследований, приведенные проф. Н. Б. Губергриц, где отмечено, что запоры диагностируются у 12% взрослого населения Земли, у 50% населения Великобритании, России, у 30% населения Германии, у 20% населения Франции. По данным Т. В. Бородиной, Н. Д. Бунятян, данное заболевание достигает 10% только среди детей школьного возраста. И это только верхушка айсберга, если учесть, что лица, страдающие запорами, зачастую не обращаются к врачу, а занимаются самолечением. По данным зарубежных авторов, около 75% пожилых людей занимаются самолечением запоров. Учитывая вышеизложенное, нетрудно понять, что истинная распространенность запоров, очевидно, значительно выше, чем это следует из эпидемиологических исследований.
Под запором понимают увеличение интервалов между дефекациями более чем на 48 часов, и при этом натуживание занимает более 25% времени дефекации. При хроническом запоре подобное состояние отмечается на протяжении более трех месяцев. При запорах часто имеет место нерегулярное опорожнение кишечника, слишком твердая консистенция кала, чувство неполного опорожнения или малое количество каловых масс (менее 35 г; в норме 100–150). Запор вызывается нарушением процессов формирования и продвижения кала по кишечнику. Причин может быть несколько: расстройства двигательной деятельности (моторики) мышц кишечника, ослабление позывов к дефекации, изменение строения кишечника или ближайших к нему органов, препятствующее нормальному продвижению содержимого, несоответствие между вместимостью толстой кишки и объемом кишечного содержимого. Проблемой в фармакотерапии запоров является также полиэтиологичность заболевания (табл. 1). Прежде всего, это эндокринные и метаболические болезни, различные неврогенные факторы (вегетативная дисфункция, представляющая собой расстройство деятельности вегетативного отдела нервной системы, регулирующего функции внутренних органов). К факторам, вызывающим запор с участием нервных механизмов, относятся также рефлекторные воздействия на кишечник со стороны различных органов, прежде всего желудка и желчных путей. Значительное место в этиологии запоров занимают болезни ректоанальной зоны.
Антрахинон что это такое для человека
Иодпроизводные антрахинона обычно получают нуклеофильным замещением на атом иода диазогруппы или других атомов галогенов [1, с. 189, 236]. О прямом иодировании ядра антрахинона имеется мало данных. Сообщено о получении 1,5- и 1,8-дииодантрахинонов путем обработки антрахинона иодом в смеси серной и азотной кислот [2]. Двумя группами исследователей изучено прямое иодирование 1- и 2-аминоантрахинонов и показано, что эти соединения иодируются в орто- и пара-положения к аминогруппе при действии иода в уксусной кислоте в присутствии ацетата серебра [3] или при действии иода и иодноватой кислоты в присутствии серной кислоты [4] С целью развития способов прямого иодирования ядра антрахинона нами изучено действие на аминоантрахиноны иода в олеуме. Ранее эта реакция не исследовалась. Как известно [5, с. 9, 13], 1-аминоантрахинон, а также 1,4-диаминоантрахинон при хлорировании в олеуме дают 5,8-дихлор-1-амино- и 5,8-дихлор-1,4-диаминоантрахиноны соответственно, т.е. хлорируются в альфа-положения незамещенного кольца. Изменение ориентации электрофильного замещения при галогенировании в олеуме обусловлено тем, что первичная аминогруппа в результате взаимодействия с компонентами олеума (триоксидом серы, пиросерной кислотой) утрачивает свойства электронодонорного заместителя. В частности, 1-аминоантрахинон протонируется по аминогруппе с превращением ее в электроноакцепторную аммонийную группу, а 1,4-диаминоантрахинон превращается в циклический бис-сульфимидоэфир (1), который является производным 1,4-антрахинона и хлорируется в положения 5 и 8, образуя соединение 2 [5, 6].
Можно было ожидать, что иодирование аминоантрахинонов в олеуме будет происходить аналогично хлорированию. Однако результаты проведенного нами исследования оказались существенно отличающимися от ожидаемых. При добавлении к раствору 1-аминоантрахинона (3) в 63%-ном олеуме эквимолярного количества иода и последующем выдерживании реакционной смеси при комнатной температуре наблюдалось (методом ТСХ на пластинках Силуфол) постепенное исчезновение исходного амина и образование более глубоко окрашенного соединения в качестве основного продукта реакции. Через 4 часа исходный амин практически полностью расходовался. После того, как продукт реакции (4) был выделен и проведено изучение его строения, выяснилось, что он содержит первичную аминогруппу, гидроксильную группу и не содержит атомов иода. При диазотировании и замещении диазониевой группы на водород из него был получен 1-оксиантрахинон (5), что указывало на вхождение гидроксильной группы в альфа-положение ядра антрахинона. Сравнение соединения 4 с заведомым образцом 1-амино-4-оксиантрахинона выявило их идентичность. Таким образом, в результате взаимодействия 1-аминоантрахинона с иодом в крепком олеуме произошло не иодирование, а гидроксилирование ядра антрахинона в пара-положение к аминогруппе. Выход соединения 4 составил 70%.
Гидроксилироване окси- и аминоантрахинонов действием концентрированного олеума известно как реакция Бона-Шмидта [1, с. 228; 7-10]. Установлено, что 1-аминоантрахинон гидроксилируется в положение 4 при выдерживании в 80%-ном олеуме в течение нескольких суток при температуре 25-400С [9]. Катализаторами реакции Бона-Шмидта являются ртуть и селен, примеси которых содержатся в техническом олеуме; в химически чистом растворе триоксида серы в серной кислоте реакция не идет [1, с.229]. Для ускорения реакции гидроксилирования используют добавки таких окислителей, как диоксид марганца, диоксид свинца, персульфаты, нитрит натрия. В присутствии добавок галогенов процесс гидроксилирования сопровождается процессом галогенирования. Так, при обработке 1,4-диамино-антрахинона в 20%-ном олеуме хлором или бромом в присутствии иода образуются соответствующие 1,4-диамино-5,8-дигидрокси-6,7-дигалогеноантрахиноны [1, с. 229].
О роли добавок иода в реакции Бона-Шмидта сведений нет. Как найдено нами, реакция доходит до конца (за 4 часа при комнатной температуре) только при использовании не менее, чем 0.5 моля иода на 1 моль 1-аминоантрахинона. Если взять иод в количестве 0.2 или 0.1 моля на 1 моль 1-аминоантрахинона, то даже при увеличении времени реакции до 8 часов в смеси остается не вступивший в реакцию 1-аминоантрахинон. В соответствии с представлениями о свободнорадикальном механизме реакции Бона-Шмидта с участием радикала HSO4·•, возникающим при гомолизе пиросерной кислоты [9, с. 108] логичным является предположение, что иод, действуя как донор электронов, способствует процессу образования радикальных частиц из пиросерной кислоты:
Приведенная схема, согласно которой одна молекула иода участвует в генерировании двух радикалов HSO4•, объясняет наблюдаемую стехиометрию реакции гидроксилирования 1-аминоантрахинона.
1-Метиламиноантрахинон (6) при обработке иодом в олеуме реагирует аналогично 1-амино-антрахинону: при выдерживании его вместе с эквимолярным количеством иода в 63%-ном олеуме (2 часа при комнатной температуре) получен 1-метиламино-4-оксиантрахинон (7) с выходом 61%. Строение продукта реакции доказано элементным анализом, ИК и ПМР спектрами. В спектре ПМР (в дейтерохлороформе) наблюдаются сигналы при 3.55 м.д. (дублет, J = 7 Гц), 7.07 м.д (широкий), 7.65 – 8.37 м.д. (А2В2-система), 10.03 м.д.(мультиплет), 13.81 м.д. (синглет), которые отвечают протонам группы СН3, двум протонам замещенного бокового кольца, протонам незамещенного бокового кольца, протону вторичной аминогруппы, протону гидроксильной группы соответственно.
1,5-Диаминоантрахинон более устойчив, чем 1-аминоантрахинон, к действию иода в олеуме: в 63%-ном олеуме в присутствии иода (2 моля на 1 моль амина) его полное превращене достигается лишь через 70 часов при комнатной температуре. При этом получается смесь нескольких продуктов реакции, из которых нам удалось выделить и идентифицировать 1,5-диамино-4,8-диоксиантрахинон (выход 14%). Среди неидентифицированных продуктов реакции преобладают глубоко окрашенные, раствормые в воде соединения, являющиеся, вероятно, сульфокислотами 1,5-диамино-4,8-диоксиантрахинона.
Как указывалось выше, 1,4-диаминоантрахинон в крепком олеуме образует циклический бис-сульфимидоэфир (1), который представляет собой производное 1,4-антрахинона. Это обстоятельство существенно изменяет реакционную способность бокового кольца, несущего аминогруппы, в частности, дезактивирует его к электрофильному замещению. По аналогии с реакцией хлорирования следовало ожидать, что 1,4-диаминоантрахинон будет реагировать с иодом за счет незамещенного бокового кольца. Действительно, при нагревании (950С, 5 час) в 63%-ном олеуме эквимолярных количеств 1,4-диаминоантрахинона (8) и иода с последующим выливанием реакционной смеси на лед, гидролизом сульфимидных групп и хроматографированием продуктов реакции на окиси алюминия нами был получен с выходом 56% 5,8-дииод-1,4-диаминоантрахи-нон (9). Строение последнего установлено на основании данных элементного анализа, ИК. УФ и ПМР спектров.
Точная структура боросульфатного комплекса хинизарина (БКХ) неизвестна, так как комплекс получают и перерабатывают далее, не выделяя из реакцтонной смеси. Поэтому различная ориентация электрофильного замешения при иодировании бис-сульфоимидоэфира 1,4-диаминоантрахинона (2), с одной стороны, и БКХ, с другой стороны, может быть объяснена лишь предположительно. По литературным данным [1, с. 182, 174] БКХ ведет себя аномально в реакциях нитрования и сульфирования: он не нитруется в отличие от соединения 2, которое дает 5-нитропроизводное, при сульфировании в присутствии соли ртути, катализирующей замещение в альфа-положении антрахинонового ядра, образует 6-сульфокислоту. Можно предположить, что в БКХ существенную роль играет стерическое экранирование альфа-положений боросульфатными группами –B(OSO3H)2. Поэтому объемные электрофильные реагенты (SO3, J3+) преимущественно атакуют положения 6 или 7.
6-Иодхинизарин (10) представляет интерес как промежуточный продукт для синтеза антрахиноновых красителей. На его основе могут быть получены труднодоступные 6-ариламино-1,4-диокси- и 1,4,6-триариламиноантрахиноновые красители, а также иодсодержащие 1,4-диариламиноантрахиноновые красители, которые благодаря специфическому ауксохромному влиянию атома иода будут обладать новыми колористическими оттенками. С целью получения красителей последнего типа нами проведена конденсация 6-иодхинизарина с рядом ароматических аминов по известной методике, отличающейся тем, что конденсацию ведут в присутствии цинка, соляной кислоты и борной кислоты. Данная методика оказалась пригодной в случае использования стерически незатрудненных ариламинов ( о- и п-толуидинов, п-н-бутиламина, п-амино-дифенилоксида). Однако при использовании стерически затрудненного ароматического амина (мезидина) выход целевого соединения был низким. Более гладко происходила конденсация мезидина с лейко-6-иодхинизарином, приготовленным заранее путем восстановления 6-иодхинизарина дитионитом натрия в щелочном растворе. Наиболее высокий выход 6-иод-1,4-димезидиноантрахинона достигнут в присутствии добавок борной и салициловой кислот. Смесь салициловой и борной кислот в мольном соотношении 1 : 7 особенно эффективна. Строение полученных 6-иод-1,4-диариламиноантрахинонов подтверждено данными элементного анализа, ИК и УФ спектров. В электронных спектрах поглощения этих соединений наблюдается двойная полоса в области 610-680 нм, характерная для 1,4-диаминопроизводных антрахинона [11].
При сульфировании, которое происходит за счет ариламиногрупп, 6-иод-1,4-диариламиноантрахиноны превращаются в кислотные красители, являющиеся иодпроизводными известных кислотных антрахиноновых красителей. Так, путем сульфирования 5%-ным олеумом 6-иод-1,4-ди (п-толуидино)антрахинона получен кислотный краситель, являющийся иодированным аналогом известного красителя «хромовый зеленый антрахиноновый». Полученный краситель окрашивает шерсть в более чистый зеленый цвет, чем известный краситель.
Чем лечат коронавирус: 8 перспективных препаратов
Как сообщил РБК Виктор Малеев, советник НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, пока в мире не созданы эффективные средства и для лечения коронавируса врачи применяют комбинации существующих. Каких именно, Минздрав уточнил в списке рекомендованных препаратов. В их число вошли гидроксихлорохин, интерферон, лопинавир и ритонавир.
В начале сентября Минздрав выпустил обновленную, восьмую версию рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции COVID-19. Доступная инфографика опубликована на сайте министерства.
Как отмечают эксперты, для профилактики коронавируса можно использовать препараты умифеновир, рекомбинантный интерферон альфа (ИФН-α). После контакта с зараженным SARS-CoV-2 нужно принимать гидроксихлорохин.
Материал прокомментировала и проверила Поленова Наталья Валерьевна, кандидат медицинских наук, семейный врач, кардиолог, детский кардиолог, диетолог GMS Clinic.
Что известно о COVID-19
COVID-19 — инфекционное заболевание, которое вызывает коронавирус SARS-CoV-2. Обнаруженный в Китае в конце 2019 года, к 15 мая он поразил 4,4 млн человек во всем мире. Большинство тех, у кого выявлены симптомы, жалуются на высокую температуру, кашель и затрудненное дыхание. Специальные лекарства и вакцины против COVID-19 пока не разработаны. Однако вирусолог, руководитель лаборатории геномной инженерии МФТИ Павел Волчков сообщил, что первое эффективное средство от коронавирусной инфекции может появиться осенью.
В целом для лечения коронавируса Минздрав рекомендует использовать шесть лекарств. это фавипиравир, ремдесивир, умифеновир, гидроксихлорохин, азитромицин и интерферон альфа.
Гидроксихлорохин и мефлохин
Препаратами на основе хлорохина врачи уже больше 70 лет лечат малярию и аутоиммунные заболевания (например системную красную волчанку). Ученые обнаружили, что активное вещество эффективно и против вируса SARS-CoV-2. В марте китайский холдинг Shanghai Pharmaceuticals предоставил России для лечения COVID-19 препарат гидроксихлорохин (производное хлорохина). Минздрав не выявил противопоказаний и разрешил применение, передав в больницы более 68 тыс. упаковок, несмотря на то что в России гидроксихлорохин не зарегистрирован.
Ученые до сих пор спорят, насколько обосновано применение гидроксихлорохина. Исследования французского инфекциониста Дидье Рауля показали положительные результаты. Но Associated Press опубликовало данные американских исследований. Анализ историй болезни пациентов, которых лечили при помощи препарата, показал, что гидроксихлорохин помогает хуже, чем стандартные средства.
Федеральное медико-биологическое агентство РФ в апреле провело клинические испытания мефлохина (утвержденный в России аналог гидроксихлорохина). Ученые выясняли, насколько этот противомалярийный препарат эффективнее и безопаснее. По предварительным данным исследования с участием 347 пациентов, после применения мефлохина в 78% случаев отмечена положительная динамика. Окончательные выводы ФМБА предоставит в конце мая.
Лопинавир и ритонавир
Комбинация противовирусных средств под названием калетра используется для лечения ВИЧ. По данным ВОЗ, применение средства в сочетании с другими лекарствами эффективно при борьбе с коронавирусом. В конце января Минздрав включил лопинавир с ритовинаром в список препаратов, рекомендуемых при COVID-19 в качестве противовирусной терапии. В результате спрос и продажа калетры выросли в десятки раз. Эксперты предупреждают, что бесконтрольный прием средства без назначения врача может причинить вред здоровью, в том числе вызвать диарею и поражения печени.
Китайские ученые обнаружили, что лопинавир и ритонавир не эффективны при лечении легкой или средней стадии COVID-19. Прием препаратов не улучшает клиническую картину, более того, может вызывать побочные эффекты. В эксперименте участвовали 86 пациентов, из них 34 человека принимали комбинацию лопинавира и ритонавира, а 17 больных не получали никаких препаратов. Спустя две недели обе группы показали аналогичные результаты, но те, кто принимал лекарства, испытывали побочные эффекты.
Ремдесивир
Ремдесивир применяют для лечения лихорадки Эбола. Канадские ученые из Университета Альберты выяснили, что препарат блокирует размножение коронавируса. Исследования доказали эффективность противовирусного средства при лечении респираторного синдрома MERS и атипичной пневмонии SARS-CoV, структура РНК которых аналогична коронавирусу. Вирусологи получили идентичные результаты в случае с SARS-CoV-2, вызывающим COVID-19, и пришли к выводу, что ремдесивир можно использовать для лечения. New England Journal of Medicine также опубликовал результаты исследования, в ходе которого применение препарата улучшило состояние 68% пациентов. Премьер-министр Японии Синдзо Абэ 28 апреля заявил в парламенте, что планирует разрешить использование ремдесевира для лечения COVID-19. В США препарат прошел успешные испытания, и 2 мая Управление по санитарному надзору экстренно выдало разрешение на его применение.
APN01
Австрийская биотехнологическая компания APEIRON Biologics AGН начала клинические испытания препарата APN01, который был разработан в начале 2000-х годов. Ученые обнаружили, что белок ACE2, входящий в его состав, подавляет инфекции, вызванные вирусами группы SARS. А также помогает защитить легкие при дыхательной недостаточности.
Власти Австрии, Германии и Дании согласились провести клинические испытания препарата. В ходе исследований 200 пациентов с COVID-19 получат APN01. Затем вирусологи оценят действие средства, а также проанализируют его эффективность и безопасность для больных, которым необходима искусственная вентиляция легких.
Фавилавир (фавипиравир)
Китайские врачи одобрили для лечения COVID-19 противовирусный препарат фавилавир (фавипиравир). Это средство применяют при воспалениях органов дыхательной системы. Результаты исследований, проведенных среди 70 человек, пока не опубликованы, но препарат, как утверждают вирусологи, доказал эффективность.
В феврале фармацевтическая компания Zhejiang Hisun Pharmaceutical получила разрешение на продажу фавипиравира как потенциального лекарства от коронавируса.
Рибавирин
Оценить эффективность и безопасность рибавирина достаточно сложно. С одной стороны, это средство угнетает размножение подавляющего большинства вирусов, с другой — механизм действия рибавирина до конца не изучен. В конце января Минздрав рекомендовал использовать это противовирусное средство для лечения коронавируса. Детям его назначают при респираторно-синцитиальной инфекции (редкая разновидность ОРВИ), которая вызывает тяжелое поражение легких. Препарат применяют при тяжелом гриппе, у детей с иммунодефицитом — при кори, а в сочетании с интерфероном рибавирином лечат вирусный гепатит С.
Однако академик РАН Александр Чучалин раскритиковал рекомендации Минздрава. При назначении препарата взрослым необходимо учитывать его тератогенность (угрозу нарушения эмбрионального развития), поэтому рибавирин категорически противопоказан при беременности. Несмотря на то что средство угнетает размножение многих вирусов, оно очень токсично и вызывает множество побочных эффектов.
В конце марта Минздрав исключил рибавирин из списка рекомендованных лекарств для лечения COVID-19.
Ивермектин
Австралийские ученые из университета Монаша и Королевского госпиталя в Мельбурне обнаружили антипаразитарное средство, которое в течение 48 часов практически уничтожает вирус SARS-CoV-2, уменьшая его присутствие на 99%. По мнению исследователей, применение ивермектина поможет избежать тяжелых осложнений COVID-19, а также предотвратить распространение вируса. В ходе опытов в зараженные SARS-CoV-2 клетки добавляли ивермектин. Через 24 часа доля вирусных РНК снижалась на 93%, а спустя 48 часов присутствие вируса уменьшалось на 99%.
Однократная обработка ивермектином способна за 48 часов вызывать уменьшение вируса в 5 тыс. раз, утверждают ученые. Препарат одобрен ВОЗ.
Нелфинавир
В комбинации с другими противовирусными препаратами нелфинавир используют для лечения ВИЧ. Исследование проводили японские ученые. Согласно полученным данным, препарат способен блокировать размножение SARS-CoV-2. Вирусологи исследовали девять аналогичных средств и обнаружили, что нелфинавир эффективен даже в небольших дозах. Поэтому его рекомендуют включить в перечень потенциально эффективных препаратов для лечения COVID-19.
Что делать, пока нет вакцины
Комментарий эксперта
Какие лекарства, кроме противовирусных препаратов и антибиотиков, рекомендованы для лечения COVID-19 Минздравом РФ?
Согласно восьмой версии постановления «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) Минздрава РФ, пациенты, инфицированные вирусом SARS-CoV-2, должны получать при необходимости патогенетическую и поддерживающую симптоматическую терапию. К первой группе препаратов относятся, в первую очередь: глюкокортикостероиды (ГКС), ингибиторы интерлейкинов (тоцилизумаб, канакинумаб), антикоагулянты (эноксапарин, фраксипарин).
Глюкокортикостероиды способны предупреждать высвобождения цитокинов, веществ, отвечающих за развитие бурной воспалительной реакции, которая может привести очень опасному осложнению «цитокиновому шторму». ГКС могут быть полезны в лечении тяжелых форм COVID-19 для предотвращения необратимого повреждения тканей и неконтролируемой полиорганной недостаточности.
Следует отметить, что при легкой и средней степени тяжести течения заболевания, то есть пациентам, не получающих кислород, ГКс не показаны. Так что скупать гормоны из аптек для применения дома нет ни малейшей необходимости.
Препараты из группы ингибиторов цитокинов применяются при поражении паренхимы легких более чем на 50%, то есть стадия КТ-3, КТ-4 в сочетании с признаками нарастания интоксикации: длительно существующая лихорадка, очень высокие уровни воспалительных маркеров в крови.
В группах пациентов высокого риска тромбообразования для профилактики, так называемых, коагулопатий, целесообразно назначение антикоагулянтов, применяемых подкожно. Доказательств эффективности пероральных антикоагулянтов при COVID-19 пока недостаточно, однако, если пациент принимал их до заболевания, до прием препарата необходимо продолжить. К группам высокого риска относятся пациенты с сердечно-сосудистой патологией, сахарным диабетом, ожирением.
Как проводится симптоматическая терапия коронавируса?
К препаратам симптоматической терапии COVID-19 относят жаропонижающие лекарства, противокашлевые препараты, улучшающие отхождение мокроты. Наиболее безопасным жаропонижающим препаратом признан парацетамол.
Нет необходимости дожидаться определенного уровня лихорадки для применения жаропонижающего средства. При наличии головной и мышечной боли, плохой переносимости симптомов интоксикации и лихорадки, возможно применение препаратов и при относительно невысокой температуре тела.
Что можно принимать для профилактики коронавируса?
Важнейшими характеристиками рациона, способствующего укреплению иммунитета являются: адекватная суточная калорийность, достаточное потребление белка и ряда микронутриентов, в особенности, витамина С, Д, А, железа и цинка, повышение потребление пищевых волокон и, при необходимости, пробиотиков, соблюдение водного баланса. Согласно клиническим рекомендациями Российской Ассоциации эндокринологов, для профилектики дефицита витамина D у взрослых в возрасте 18-50 лет рекомендуется получать не менее 600-800 МЕ витамина в сутки. Людям старше 50 лет — не менее 800-1000 МЕ витамина D в сутки.
Существуют некоторые косвенные признаки потенциального противовирусного эффекта цинка против COVID-19, хотя их биомедицинские актуальность еще предстоит изучить. С учетом последних данных о клиническом течение болезни, кажется, что цинк может обладать защитным действием против COVID-19 за счет уменьшения частоты пневмонии, предотвращения повреждения легких, вызванного аппаратами ИВЛ, улучшения антибактериального и противовирусного иммунитета, особенно у пожилых людей.
Аскорбиновая кислота (витамин C, АК) принимает участие в таких жизненно важных физиологических процессах, как продукция гормонов, синтез коллагена, стимуляция иммунной системы и пр. Последний эффект может быть обусловлен как прямым противовирусным действием АК, так и ее противовоспалительными и антиоксидантными свойствами.