Азитромицин или амоксициллин что лучше

Острый и хронический бронхит: тактика антибактериальной терапии

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

– Я хочу предложить слово профессору Авдееву Сергею Николаевичу, который расскажет нам об остром и хроническом бронхите и поведает о тактике антибактериальной терапии.

Сергей Николаевич Авдеев, профессор, доктор медицинских наук:

– Уважаемые друзья, добрый вечер.

Речь пойдет про бронхит. Начну с определения.

Бронхит – это хорошо всем известное заболевание. Нет, наверное, ни одной врачебной специальности, которая не соприкасалась бы с этой патологией. Фактически это воспаление слизистой оболочки бронхов. Клинически это выражается в виде продукции мокроты и кашля.

Бронхит можно разделить на две группы: острый (условное деление до 30-ти дней) и хронический. Его мы обозначаем как кашель и продукция мокроты не менее трех месяцев в году на протяжении двух лет подряд. Эти определения не меняются в течение полутора-двух десятилетий.

Начинаем с острого бронхита. Я являюсь представителем пульмонологии, поэтому говорю о взрослых пациентов. С точки зрения эпидемиологии, бронхит – очень распространенное заболевание. Если взять всех людей, то 4-5% каждый год имеют это заболевание. Около 90% ищут тот или иной вид медицинской помощи, чтобы справиться с острым бронхитом.

Считается, что наиболее частая причина острого бронхита – это вирусная инфекция (более 80%). Приблизительно у 40% всех больных развивается бронхиальная обструкция во время острого бронхита.

Основная причина – вирусы. Нужна ли здесь антибиотиковая терапия. Вопрос очень сложный. Тем более, что мы все прекрасно понимаем, что антибиотики при вирусных инфекциях абсолютно бесполезны. Тем не менее, эта проблема многократно изучалась во многих клинических исследованиях (КИ).

Я представляю один из известных мета-анализов из библиотеки Кохрейна. 9 исследований, 550 больных. Оказывается, что антибиотики имеют небольшой положительный эффект. Приблизительно на полдня раньше наступает уменьшение симптомов в виде уменьшения кашля, продукции мокроты, общего недомогания.

Для того чтобы получить клинический эффект, необходимо пролечить 14 больных. С другой стороны, те больные, которые получают антибиотики по поводу острого бронхита, имеют и больше побочных реакций.

Если посмотреть на современные данные, то, оказывается, не так все просто. Обращаю ваше внимание на один из крупнейших анализов, который когда-либо был опубликован в литературе. Исследование (неразборчиво, 02:40), опубликованное в британском медицинском журнале.

3,5 миллиона человек. Развитие респираторной инфекции у всех возрастных групп. Пневмония у людей старшей возрастной группы (старше 64-х лет) развивается примерно в полтора раза реже. Там, где больные получали антибиотики по поводу острого бронхита.

Почему. Если мы посмотрим современную структуру, которая изучает этиологическую структуру возбудителей, то окажется, что не только вирусы, но и бактерии (хотя и реже) являются виновниками острого респираторного бронхита. Это все та же респираторная группа возбудителей: пневмококк, гемофильная палочка, моракселла катаралис (moraxella catarrhalis).

Для этих случаев нам необходимо использование антибиотиков.

Определимся, когда же все-таки нужны антибиотики при остром бронхите. Увы, у нас сегодня нет единогласного консенсуса. Но существуют определенные рекомендации в современной литературе. Они говорят, что в тех ситуациях, когда у больных есть гнойная мокрота, есть нарушения уровня С-реактивного белка выше 10 мг/л, у больных курильщиков, у пожилых пациентов мы можем назначать антибиотики, предполагая бактериальную природу их острого бронхита.

Среди этих антибиотиков мы, в первую очередь, говорим о применении современных макролидов «Азитромицина» («Azithrtomycin») и «Кларитромицина» («Clarithromycin»). А также о применении бета-лактамов. «Амоксициллина» («Amoxicilin»), защищенного «Амоксициллина» клавулановой кислотой и «Цефуроксима» («Cefuroxime»).

Проблема хронического бронхита. Сегодня мы чаще обсуждаем эту тему в рамках хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), то есть там, где присутствует бронхиальная обструкция, более тяжелое заболевание и по прогнозу и с точки зрения современной терапии. Если мы говорим сегодня об эпидемиологии ХОБЛ, то проблема является чрезвычайно распространенной. В современной взрослой популяции от 10% до 20% лиц.

ХОБЛ – это болезнь, где обострения встречаются почти у каждого. В среднем, каждый больной переносит 1-2 обострения в год. Летальность при обострении ХОБЛ, в отличие от острого бронхита, очень высокая. Если речь идет о госпитализированных больных, то это до 8%. А среди больных, которые находятся в отделении интенсивной терапии (чем тяжелее болезнь, тем больше шансов туда попасть), летальность выше 25%.

Современные трактовки определения тоже неоднозначны. Сегодня есть много документов. Определение варьирует. Одно из самых известных на сегодня определение из документа «GOLD».

ХОБЛ – это обострение событий естественного течения. Характеризуется нарастанием симптомов, одышки, мокроты. Это событие острое и требует назначения дополнительной терапии.

Некоторые авторы добавляют, что это обострение связано с усилением воспаления в дыхательных путях и системного воспаления.

Существует и другой подход – подход, основанный на критериях. Мы считаем, что обострение ХОБЛ и хронического бронхита есть тогда, когда появляются три кардинальных признака: усиление одышки, увеличение объема мокроты, усиление гнойности мокроты. Это виннипегские критерии, так как были предложены автором-канадцем, который проживает в городе Виннипеге.

С точки зрения этих критерием обострение ХОБЛ можно разделить по тяжести. Если есть все три признака – это первый тип – самое тяжелое обострение. Два признака – второй тип – менее тяжелое. Один из признаков – более легкое обострение.

С точки зрения этиологии, нужно или не нужно лечить антибиотиками. Современные исследования, которые используют очень строгие методологические подходы для выявления всех возможных причин (в том числе и подходы, основанные на ДНК-диагностике), нам говорят, что, как минимум, 50 – 55% больных с обострением ХОБЛ имеют бактериальную инфекцию как причину.

Таким образом, таких больных можно лечить антибиотиками.

Одно из первых знаменитых исследований, которое показало целесообразность применения антибиотиков у таких больных – исследование Антонисона (того, который предложил виннипегские критерии). Здесь мы видим распределение больных с обострением ХОБЛ по трем группам согласно этим большим виннипегским критериям.

Первый тип – это самое тяжелое обострение. Если мы посмотрим на этих больных, то видим, что самый большой разрыв между леченными и нелеченными антибиотиками больными у тяжелых больных первой группы. Если посмотрим на всю группу, то успех антибиотиковой терапии составляет 68%.

Плацебо тоже не так слабо смотрится на это фоне – 55%. Объясняется просто. Такая инфекция как обострение хронического бронхита или ХОБЛ локализуется в пределах слизистой дыхательных путей. Есть большой шанс, что инфекция может закончиться самостоятельно. Но этот шанс сокращается у самых тяжелых больных. Чем тяжелее болезнь, тем больше потребность терапии таких больных.

С точки зрения доказательств привожу более современные данные. Согласно последнему мета-анализу библиотеки Кохрейна, если мы говорим о тяжелом обострении ХОБЛ, то сегодня есть данные, которые подтверждают, что антибиотики снижают летальность на 77%, риск неудачной терапии на 53%, риск наличия или консистенции гнойной мокроты на 44%.

Очень сложным вопросом на сегодня является вопрос о том, когда назначить антибиотики. Почему. Не все обострения ХОБЛ являются бактериальными. С точки зрения сегодняшних данных антибиотики рекомендовано назначать, когда мы имеем дело с обострением первого типа по Антонисону. Если присутствуют все три кардинальных признака. Там, где есть гнойная мокрота, и она появилась именно во время обострения. А также при очень тяжелом обострении, когда есть острая дыхательная недостаточность, есть показания к неинвазивной вентиляции легких и к инвазивной искусственной вентиляции легких.

Одно из современных направлений – использование маркеров для определения времени назначения антибактериальной терапии. Отечественное исследование показывает, что такой простой и доступный биомаркер как С-реактивный белок (СРБ) позволяет стратифицировать больных с обострением ХОБЛ по группам.

Там, где есть слизистая мокрота, то есть небактериальное обострение, СРБ незначительно увеличен. Там, где есть гнойная мокрота, он повышен более существенно – здесь бактериальное обострение. Там, где пневмония, очень высокое повышение.

Согласно данным этого исследования, если СРБ выше 15-ти мг/л, назначаем антибиотики.

Какие возбудители. Типичная тройка – гемофильная палочка, пневмококк, моракселла катаралис. Грамм-отрицательные энтеробактерии тоже играют немалую роль в этиологии обострения хронического бронхита. Тем более, если речь идет о тяжелой бронхиальной обструкции. Например, ОФВ1 менее 35%.

Для того чтобы назначить антибиотики, у нас сегодня есть неплохие козыри. Есть исследования, которые показывают, что тот возбудитель, который вызывает обострение ХОБЛ, очень тесно связан с тяжестью подлежащего заболевания. Оказывается, что у больных с более легким течением самыми частыми возбудителями являются пневмококк и грамм-положительные кокки. У больных с тяжелым течением самыми частыми возбудителями являются грамм-отрицательные энтеробактрии, в том числе синегнойная палочка.

Гемофильная палочка и моракселла равномерно присутствуют во всех группах.

Данная схема – одна из последних схем, которые соответствуют рекомендациям «GOLD». Она показывает современную стратегию назначения антибиотиков у больных с обострением ХОБЛ.

Легкое обострение – там, где есть всего один из трех признаков – может вообще не требовать никаких антибиотиков. Здесь, как правило, рекомендовано усиление режима сопутствующей или базисной терапии, усиление (неразборчиво, 11:25) и так далее.

Но в той ситуации, когда есть два из трех признаков, мы должны назначить антибиотики. Такое обострение может быть неосложненным и осложненным. Осложненное обострение – там, где отсутствуют факторы риска. Больной переносит менее трех обострений в год. У него неплохая функция дыхания. ОФВ1 более 50%. Возраст менее 65-ти лет и отсутствуют заболевания сердца.

Осложненное обострение – все намного тяжелее. Три и более обострений. Возраст более 65-ти лет. ОФВ1 менее 50-ти. Заболевания сердца присутствуют.

В первом случае при осложненном обострении мы можем назначить современные макролиды – «Азитромицин» и «Кларитромицин», цефалоспорины, такие как «Цефуроксин».

В той ситуации, когда осложненное обострение, выбор идет между двумя группами препаратов. Это новые современные фторхинолоны – «Моксилевофлоксацин» («Levofloxacin») или «Амоксициллин клавуланат».

С точки зрения антибактериальной терапии, при более выраженных симптомах, то есть при более выраженном обострении ХОБЛ все перечисленные антибиотики работают одинаково. Впервые внимание на это было обращено примерно 15 лет назад.

Группа, которая представлена зеленым цветом – это антибиотики третьей линии, то есть наиболее современные. Среди них «Амоксициллина клавуланат» и «Азитромицин». Риск терапевтических неудач меньше всего при назначении этих антибиотиков.

По сути дела речь идет о том, что эффективный антибиотик должен приводить к максимальной эрадикации причинного возбудителя. Одно из отечественных исследований сравнивает «Амоксициллин клавуланат» и макролиды при обострении ХОБЛ, связанных с гемофильной палочкой.

«Амоксициллин клавуланат» – наиболее эффективный антибиотик по эрадикации этого возбудителя. Если мы за больными наблюдаем в течение года, то оказывается, что там, где была произведена максимальная эрадикации (то есть больные в период обострения получали «Амоксициллин клавуланат»), будет в дальнейшем и меньшее число обострений.

Современное исследование, которое также выполнено у нас в стране, показывает, насколько сохраняет свою роль препарат «Амоксициллин клавуланат». Исследование смоленской группы показывает, что, допустим, при обострении ХОБЛ эффективность двух антибиотиков, которые относятся к разным компаниям-производителям, имели 100%.

Среди этих больных не было больных с риском синегнойной инфекции.

Особенно важно, что среди этой группы больных…

Больные ХОБЛ – достаточно уязвимая группа больных. Пожилые больные, сопутствующие заболевания. Нам тоже необходимо говорить о проблемах безопасности антимикробной терапии. Современные препараты, которые выполнены в виде диспергируемых таблеток, такие как «Флемоклав» («Flemoclav»), имеют некоторые преимущества по числу побочных эффектов перед традиционными формами.

Меньше побочных явлений, в том числе и со стороны желудочно-кишечного тракта.

Недавно проведенное исследование сравнивало напрямую два антибиотика. Это крупнейшее исследование на сегодняшний день. Он будет обсуждаться в течение ближайших лет. Здесь абсолютно новый нетрадиционный дизайн исследования. Конечная точка отнесена на конец второго месяца. Оценивается такой эффект или конечная точка как неудача терапии.

Сравнивалось два современных антибиотика – «Моксифлоксацин» («Moxifloxacin») (новый фторхинолон) и «Амоксициллин клавуланат». Оказалось, что по первичной точке, по числу неудач абсолютно никаких отличий в этом исследовании обнаружено не было.

Последний вопрос, на который я хотел бы ответить. Как долго лечить больных с обострением ХОБЛ, хронического бронхита. Мы видим разные рекомендации разных стран, разных обществ. Соответственно, абсолютно разные ответы. Где-то на них совсем ответов нет. Где-то – 3, 10 дней, где-то – 5-7 дней. К чему мы сегодня должны подходить ближе.

На самом деле сегодня есть исследования, которые сравнивают более короткие курсы антибиотиков с более длинными курсами.

Здесь представлен достаточно крупный мета-анализ – свыше 3-х тысяч больных. На левой стороне размещена информация, посвященная клиническому излечению больных. На правой стороне – информация, посвященная побочным эффектам.

По данным этого мета-анализа более короткие курсы антибиотиковой терапии в течение пяти дней ничуть не хуже по клиническим и бактериологическим эффектам, чем продленные курсы. С точки побочных эффектов здесь есть преимущества.

Приблизительно на 16% меньше всех побочных эффектов.

Последнее исследование из реальной клинической практики, которое подтверждает правильность такой позиции. При обострении ХОБЛ, хронического бронхита действительно сегодня наиболее используемыми в мире режимами по длительности являются пятидневные курсы (около 40%) и семидневные курсы (около 37%).

Таким образом, 5-7 дней – это вполне достаточное время для терапии больных с обострением ХОБЛ.

Источник

Многоликая острая респираторная инфекция: от основных возбудителей к выбору препаратов

Острые респираторные заболевания (ОРЗ) у детей и взрослых по своей частоте и эпидемической распространенности занимают первое место среди всех болезней. Дети разного возраста в норме 2–3 раза в год болеют ОРЗ.

Острые респираторные заболевания (ОРЗ) у детей и взрослых по своей частоте и эпидемической распространенности занимают первое место среди всех болезней. Дети разного возраста в норме 2–3 раза в год болеют ОРЗ. Частота респираторных заболеваний может быть объяснима многообразием вирусов и пневмотропных возбудителей бактериального происхождения. За последние 30 лет, благодаря развитию миробиологии, генно-инженерных методов, произошли значительные изменения в структуре респираторных инфекций. Если в прежние годы, выставляя ребенку диагноз острой респираторной вирусной инфекции, мы были уверены, прежде всего, в наличии хорошо изученных и известных возбудителей — таких как грипп, парагрипп, аденовирус, респираторно-синтициальный вирус (РСВ), риновирус, то на сегодняшний день следует учитывать и внутриклеточных возбудителей — хламидий и микоплазм, вирусов группы герпеса, других возбудителей — легионелл, бокавирусов (табл. 1).

Выделенных возбудителей объединяет легкость передачи, способность к изменчивости и нестойкость постинфекционного иммунитета. Исходя из этих соображений, до получения результатов лабораторных исследований, очевидно, целесообразнее употреблять более обобщенный термин «ОРЗ» — «острое респираторное заболевание» или «РЗ» — «респираторное заболевание».

Ежегодно эпидемиологический состав вирусов меняется. В среднем, насчитывается более 200 видов респираторных вирусов: гриппа, парагриппа, РСВ, адено-, рино-, корона-, энтеровирусы. Доля респираторных вирусов может быть различной и зависит нередко от географических особенностей той или иной страны или города. Так, в Калифорнии преобладают риновирусы (30–50%), в России — на долю гриппа приходится 30–50%, в период эпидемии этот показатель увеличивается [1, 2]. По данным Санкт-Петербургской государственной медицинской академии по частоте инфицирования грипп составляет 15% (тип А — 12%, В — 3%), парагрипп — до 50%, аденоинфекции — до 5%, РСВ — 4%, микоплазма — 2,7%, энтеровирусы — 1,2%, смешанные инфекции — около 23% случаев [3]. У детей первого полугодия жизни 70% бронхиолитов обусловлены РСВ. После перенесенной тяжелой РСВ инфекции возможно развитие рецидивирующего течения, которое резко увеличивает вероятность развития бронхиальной астмы [4].

От каких факторов зависит инфицирование теми или иными возбудителями Можно перечислить основные: возраст, частота заболеваний, уровень поражения слизистых респираторного тракта (верхних дыхательных путей (ВДП), нижних дыхательных путей (НДП)), сезонность, состояние лимфоглоточного кольца и слизистых полости рта. Для детей раннего возраста большую роль играет преморбидный фон и тесный контакт с инфицированными родителями.

Особую группу составляют «часто болеющие дети» (ЧБД), для которых характерен смешанный характер течения и большая частота эпизодов респираторных заболеваний в течение года.

Частые респираторные заболевания у ребенка — хорошо это или плохо Ответ на данный вопрос не может быть однозначным, и в этом случае вполне закономерно существование противоположных мнений. С одной стороны, респираторные заболевания способствуют формированию иммунитета. С другой стороны, рецидивирующие заболевания нижних дыхательных путей, особенно у детей первых трех лет жизни, определенно связаны с развитием бронхоспазма к 7 годам. Однако частые респираторные заболевания приводят к повышению сенсибилизации организма и развитию хронической патологии (бронхиальной астмы, аденоидитов, тонзиллитов, синуситов, обструктивных бронхитов, рецидивирующего синдрома крупа), которые, в свою очередь, способствуют формированию функциональных нарушений со стороны сердечно-сосудистой и бронхолегочной системы [5–7].

Клинические симптомы острых респираторных заболеваний во многом схожи: гипертермия, катаральные явления (насморк, кашель), головная боль, гиперемия зева, конъюнктивит, увеличение регионарных лимфоузлов, боли в животе, рвота, артралгии.

Несмотря на схожую клиническую картину, имеются и определенные различия, как в клинических симптомах, так и в продолжительности инкубационного периода. Так, для гриппа инкубационный период может быть очень коротким от 2–5 часов до 7 суток. Грипп является острым инфекционным заболеванием с коротким инкубационным периодом, внезапным началом, выраженной интоксикацией. Клиника риновирусной инфекции развивается спустя 10–12 часов. При аденовирусной инфекции и заболеваниях внутриклеточной этиологии инкубационный период может быть более продолжительным — от 2 до 14 дней. Для герпесвирусных инфекций инкубационный период может быть различным по продолжительности — от 1–2 суток до трех недель.

Известно, что возбудители имеют определенный тропизм к отдельным участкам слизистой респираторного тракта, тем самым определяя основную симптоматику заболевания. Так, для вируса гриппа свойственно поражение эпителия верхних (задняя стенка глотки) и нижних (трахеобронхит) дыхательных путей, включая паренхиму легких (пневмонию). РСВ инфекция чаще поражает детей второго полугодия жизни с развитием бронхообструкции и бронхиолита. Для аденовирусной инфекции, наряду с обильным серозным отделяемым при кашле, характерно наличие конъюнктивита, полиаденита, возможна гепатомегалия. При парагриппозной инфекции у детей в возрасте 6–18 мес жизни чаще поражается слизистая гортани, именно поэтому они чаще госпитализируются в стационар с обструктивным ларингитом (синдромом крупа). Риновирусная инфекция преимущественно поражает слизистую носа с развитием насморка, чихания, заложенности носа.

Лихорадочный период при острых респираторных вирусных инфекциях также различный: при гриппе — гипертермия (38–40 °C) — 1–2 дня, парагриппе — 37,5–38 °C (до 5 суток), аденовирусной инфекции (лихорадочный период с размахами до 38–39 °C в течение двух недель). При риновирусной инфекции температурная реакция незначительно выражена, чаще субфебрильная.

Хламидийная и микоплазменная инфекции характеризуются кашлем «коклюшеподобного» характера, с одновременным увеличением лимфоузлов, нередко конъюнктивитом. Температурная реакция чаще не выражена. Заболевания хламидийной и микоплазменной этиологии нередко носят рецидивирующий характер, сопровождаются функциональными нарушениями со стороны сердечно-сосудистой и бронхолегочной систем [8].

Нередко заболевания вирусной и внутриклеточной этиологии сопровождаются активацией эндогенной микрофлоры (Staphylococcus aureus, S. pneumoniae, S. viridans) либо присоединением грам­отрицательных возбудителей типа H. influenzae, Moraxella catarrhalis.

Осложнения бактериального характера (синуситы, отиты, пневмонии) возникают у детей раннего и пубертатного возраста и связаны с особенностями развития иммунной системы. Лимфоглоточное кольцо с момента рождения у ребенка играет огромную роль и выполняет защитную функцию от респираторных вирусов, бактерий, грибов. Ранний возраст отличается своеобразием функции иммунной системы. В этом возрасте происходит переориентация иммунного ответа на инфекционные агенты с превалирования Th2 ответа, свойственного новорожденным и детям первых месяцев жизни, на Th1 ответ, свойственный взрослым [9]. У детей с рецидивирующими и хроническими заболеваниями имеет место дисфункция микробиоциноза и местного иммунитета слизистой рото- и носоглотки. К особенностям иммунной системы ЧБД следует отнести нарушение процессов интерферонообразования, снижение уровня секреторного иммуноглобулина (sIgA), лизоцима, снижение В клеточного и Т-клеточного иммунитета [10].

Известно также и негативное влияние частого использования антибактериальных препаратов у ЧБД, которые подчас назначаются без предварительного обследования, формируя не только сенсибилизацию, но и дисбактериоз и резистентность выделенной микрофлоры.

Лечение ОРЗ. Основные группы препаратов

Антибактериальная терапия. Основ­ными показаниями для назначения антибиотиков является риск развития бактериальных осложнений: ранний детский возраст, гипертермия более трех дней, болевой синдром при развитии отита, подозрение на пневмонию.

Практика показала, что для успешного лечения детей необходимо знание микробиологических и серологических результатов, без учета которых возможно формирование тяжелых и хронических форм заболеваний из-за нерационального по продолжительности курса антибактериальной терапии. В связи с риском развития тяжелых осложнений, особенно у детей раннего возраста и новорожденных, значительно ограничены показания для многих групп антибиотиков: аминогликозидов (ото- и нефротоксичность), хлорамфеникола (апластическая анемия), сульфаниламидов и ко-тримоксазола (ядерная желтуха), цефтриаксона (ядерная желтуха). Нежелательные реакции отмечены при приеме эритромицина (тошнота, рвота) [11].

За последние 20 лет, благодаря смене грамположительной микрофлоры на грамотрицательных и внутриклеточных возбудителей, на фармацевтическом рынке появились новые антибактериальные средства (защищенные бета-лактамные антибиотики — цефалоспорины, макролиды, карбапенемы, гликопептиды, фторхинолоны). Следует также учитывать рост резистентности стафилококков, пневмококков, гемофильных палочек и других грамотрицательных микроорганизмов [11].

Проблема резистентности микроорганизмов к антимикробным препаратам является социальной и рассматривается в различных ее аспектах. В этой связи изучается резистентность микроорганизмов не только в стационарах (например, заболеваний, вызванных метициллинрезистентным стафилококком S. aureus — MRSA, энтеробактериями), но и во внебольничной среде. Наблюдается неблагоприятная тенденция к концентрации резистентных штаммов в детских коллективах (детских домах и детских садах).

По данным Козлова Р. С. (2009), в целом по стране резистентность пневмококков к пенициллину составляет 10%, в то время как в детских домах она достигает 80–90%. В России, в отличие от стран Западной Европы, США, Юго-Восточной Азии, сохраняется благоприятная ситуация с чувствительностью к бета-лактамам, макролидам, фторхинолонам [12].

Не случайно лечение тяжелых госпитальных инфекций требует постоянного мониторинга результатов тестов на чувствительность к антибактериальным препаратам in vitro. Для профилактики возникновения устойчивых штаммов следует каждые 1–2 года производить смену лекарственных средств, наиболее часто используемых в больнице, что уменьшит вероятность появления резистентных штаммов [12].

При развитии у ребенка респираторного заболевания любой инфекционной природы педиатру следует ответить на ряд вопросов:

Принципы выбора эмпирического антибиотика базируются на знании основных возбудителей как в стационаре, так и в амбулаторной практике. Перед назначением антибиотика следует оценить «факторы со стороны больного» и ряд «факторов возбудителя».

Известно, что эффективность проводимой терапии во многом зависит от знания основных патогенов сегодняшнего дня. С 2000 года нами ежегодно проводится скрининг основных возбудителей на основе комплекса серологических и микробиологических методов. За этот период времени было обследовано более двух с половиной тысяч детей и более 300 взрослых. Исследование проводили на базе Морозовской больницы г. Москвы, РГМУ, МНИИЭМ им. Н. Г. Габричевского МЗ РФ, НИИ физико-химической медицины Минздравмедпрома РФ. Серологическая диагностика проводилась методом иммуноферментного анализа (ИФА) у детей (амбулаторно и в стационаре) с рецидивирующими заболеваниями верхних и нижних дыхательных петей, ЛОР-органов. Иммуноферментная диагностика включала определение иммуноглобулинов классов IgG и IgM для следующих инфекций: хламидиоза (Ch. pneumoniae, Ch. trachomatis, Ch. psittaci), микоплазмоза (M. pneumoniae, M. hominis), токсоплазмоза, вируса простого герпеса 1 го, 2 го типа (Herpes simplex Type 1, Herpes simplex Type 2), ВЭБ — вирус герпеса 4 го типа (Epstein-Barrvirus Human herpes Type 4), вирус герпеса человека 5 го типа (Cytomegalovirus, Human herpes Type 5). Всего было обследовано 516 детей разного возраста, выделено 810 возбудителей.

На рис. 1 представлена тенденция преобладающих возбудителей последних четырех лет (с 2007 по 2010 гг.).

При оценке изменений в структуре возбудителей, которые происходили с 2000 года, было выявлено уменьшение преобладающих в то время внутриклеточных возбудителей и увеличение герпесвирусных. Эти изменения происходили благодаря активному внедрению макролидов для лечения хламидийных и микоплазменных инфекций с конца прошлого века. С 2004 года происходит увеличение количества детей с герпесвирусным инфицированием. На рисунке данная тенденция сохраняется (2007–2010 гг.): преобладают ВЭБ и ЦМВ инфекции. Данная тенденция должна учитываться, так как ряд заболеваний имеет смешанную этиологию, без четкого знания которой невозможен грамотный выбор терапии.

Учитывая основные требования, предъявляемые к назначению антибактериальных препаратов, наиболее эффективными и безопасными для детей принято считать группу аминопенициллинов, цефалоспоринов и макролидов.

Амоксициллин — полусинтетический пенициллин широкого спектра действия, угнетающий синтез бактериальной стенки. Оказывает воздействие не только на грамположительные, но и на грамотрицательные микроорганизмы. Амоксициллин в настоящее время по-прежнему продолжает рассматриваться как препарат первой линии при бронхитах, пневмонии, синусите, тонзиллите, среднем отите [13, 14]. Механизм устойчивости грамотрицательных бактерий к бета-лактамам связан с продукцией бета-лактамаз широкого спектра, разрушающих бета-лактамное кольцо. Для преодоления резистентности в настоящее время используются комбинированные препараты, содержащие в своем составе антибиотик и ингибитор бета-лактамаз (клавуланат, сульбактам, тазобактам).

В педиатрической практике известны также и нежелательные действия клавуланата на систему пищеварения (диарея, диспептические явления), на долю которых приходится 18–20%. «Защищенные» аминопенициллины — амоксициллин и амоксициллин/клавуланат, согласно рекомендациям ВОЗ и Минздрава РФ, включены в Перечень необходимых и важнейших лекарственных средств РФ и стандартов лечения больных. В последние годы, благодаря инновационной технологии, в основе которой происходит равномерная дисперсия частиц по новой технологии «Солютаб», был создан ряд препаратов: Флемоксин Солютаб, Флемоклав Солютаб.

Данная технология позволяет повысить всасывание клавулановой кислоты до 62–66%, а действующее вещество в неизмененном виде максимально всасывается в зоне воспаления [15, 16]. Амоксицилли/сульбактам (Трифамокс ИБЛ) выпускается для детей в виде суспензии, расширяет спектр активности амоксициллина за счет устойчивых к нему штаммов, связывается с белками плазмы и проявляет синергизм с другими бета-лактамными антибиотиками. Сульбактам обладает большей устойчивостью к изменениям pH-среды, чем клавуланат, по этой причине его следует применять у часто болеющих детей [15, 16].

Цефалоспорины относятся к бета-лактамным антибиотикам широкого спектра действия. Выделяют 4 поколения цефалоспоринов для парентерального введения и перорального приема (табл. 2).

Для выбора правильной этиотропной терапии необходимо ориентироваться в некоторых различиях спектра цефалоспоринов. Цефалоспорины I поколения проявляют чувствительность в основном к стрептококкам (S. pneumoniae, S. pyogenes) и стафилококкам. По уровню антипневмококковой активности они уступают цефалоспоринам последующих поколений и аминогликозидам. По этой причине спектр их применения ограничен.

Спектр действия цефалоспоринов II поколения шире: они более активны в отношении стафилококков, а также грамотрицательных микроорганизмов: Neisseria spp., E. coli, Shigella spp., Salmonella spp., P. mirabilis, Klebsiella spp.). На практике цефалоспорины II поколения активно применяют при пневмониях, инфекциях мочевыводящих путей, инфекциях кожи и мягких тканей.

Парентеральные цефалоспорины III поколения (цефотаксим, цефтриаксон — 50–100 мг/кг/сут в 3–4 введения) проявляют высокую активность в отношении стрептококков, стафилококков, гонококков, менингококков, энтеробактерий, H. influenzae, M. catarrhalis. C учетом спектра действия их рекомендуется применять при тяжелых инфекциях: пневмонии, менингите, сепсисе, нозокомиальных инфекциях. Цефалоспорин IV поколения (цефепим) по своим базовым характеристикам близок к цефалоспоринам III поколения. Отличие заключается в способности цефепима проникать через внешнюю мембрану грамотрицательных бактерий и относительной устойчивости к гидролизу хромосомными бета-лактамазами. Поэтому цефепим проявляет высокую активность в отношении P. aeruginoza, а также в отношении микроорганизмов — гиперпродуцентов хромосомных бета-лактамаз (Enterobacter spp., Serratia spp., Citrobacter spp., Morganella morganii, Providencia stuartii).

Из пероральных цефалоспоринов на сегодняшний день в нашей стране и за рубежом хорошо зарекомендовал себя пероральный цефалоспорин III поколения — цефиксим (Супракс) [17]. Обладая широким спектром действия, применяется в амбулаторной и стационарной практике при заболеваниях ЛОР-органов, дыхательных путей (верхних и нижних), заболеваниях мочевыводящих путей.

Макролиды являются на сегодняшний день практически единственной группой антибиотиков, в отношении которой высокочувствительны внутриклеточные инфекционные агенты. Макролиды обладают уникальной способностью к концентрации в тканях и очагах воспаления, причем наиболее интенсивно они накапливаются в миндалинах, лимфоузлах, легких, плевральной жидкости, органах малого таза, суставах. Макролиды целесообразно применять не только при внутриклеточных инфекциях (хламидийной, микоплазменной, токсоплазменной и т. д.) этиологии, а также при смешанных вариантах. К ним высокочувствительны стрептококки, пневмококки, стафилококки, хламидии, микоплазмы, легионеллы, гонококки; умеренно чувствительны энтерококки, Helicobacter pylori, боррелии, микобактерии (кроме M. tuberculosis), токсоплазма, анаэробы; гемофильная палочка к большинству препаратов слабочувствительна. Устойчивы к макролидам метициллинрезистентные стафилококки, E. faecium, Enterobacnteriaceae, P. aeruginosae, Acinetobacter.

Макролиды представлены тремя группами:

Суточные дозы и кратность введения макролидов:

В России на протяжении 20 последних лет накоплен огромный опыт применения азитромицина (Сумамеда) — первого представителя группы 15 членных макролидов (азалидов). Одними из первых работ были работы, которые касались лечения заболеваний ЛОР-органов (отитов, тонзиллита, фарингита). Позднее появились работы по активному применению азитромицина при заболеваниях верхних и нижних дыхательных путей у взрослых и детей. В последние годы значительно расширились рамки применения азитромицина при таких заболеваниях как коклюш, скарлатина, инфекции кожи и дерматозы, кишечные инфекции. Широкое применение азитромицина можно объяснить активностью в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных кокков. Однако наибольшую популярность азитромицин получил в связи с особой чувствительностью к внутриклеточным патогенам (Chlamydia trachomatis, Ch. pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, Legionella pneumophila), простейшим (Toxoplasma gondii), спирохетам (Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi), рикетсиям (Bartonella henselae).

Еще одним положительным феноменом, описанным в последние годы, следует считать иммуномодулирующий эффект макролидов [18]. Это воздействие складывается из ряда этапов. Так, азитромицин способен подавлять продукцию интерлейкина-8 (провоспалительного цитокина), тем самым способствуя дегрануляции нейтрофилов и лизису бактерий. Макролиды повышают продукцию интерлейкина-10 (противовоспалителиного цитокина), снижают образование медиаторов воспаления [18].

В проведенных нами ранее сравнительных исследованиях была показана эффективность макролидов у детей с хламидийной инфекцией. Наиболее высокой она была у джозамицина (96,5%), азитромицина (93,4%), мидекамицина (93,4%), рокситромицина (92%), клиндамицина (93,4%) и кларитромицина (92%). Наименее результативен был эритромицин (56%).

Джозамицин относится к 16 членным макролидам, созданным на основе технологии «Солютаб» — диспергируемых таблеток, обеспечивающих равномерную дисперсию частиц действующего вещества. Джозамицин в настоящее время активно применяется при заболеваниях ЛОР-органов (ангине, в том числе стрептококковой), скарлатине, отитах, синуситах, инфекциях нижних дыхательных путей — бронхитах, пневмонии, обусловленной внутриклеточными возбудителями, коклюше, инфекциях кожных покровов и мягких тканей, инфекциях мочеполовой системы, в стоматологии [19, 20].

Противовирусная терапия

У детей арсенал средств, используемых для лечения респираторных заболеваний вирусной этиологии, ограничен. На сегодняшний день для лечения и профилактики гриппа Всемирной Организацией Здравоохранения рекомендовано применение препаратов только этиотропного действия: блокаторов ионных каналов (римантадин, амантадин) и ингибиторов нейраминидазы (осельтамивир и занамивир).

Ремантадин у нас в стране начал применяться с 1975 года для лечения гриппа А. Многочисленные исследования изучения клинической и профилактической эффективности Ремантадина свидетельствуют об уменьшении интоксикации, катаральных явлений, уменьшении общей продолжительности заболевания, тяжести течения более чем на 50% [21]. Резистентность к препарату формируется чаще при лечении в терапевтической дозе и равна 10–20%. У современных пандемических вирусов гриппа H1N1 выявлено две мутации во фрагментах белка М2, в связи с чем ВОЗ и Минздравсоцразвития РФ не рекомендуют применение римантадина (Орвирема в сиропе для детей) в пандемический период.

Осельтамивир — первый ингибитор нейраминидазы, по сравнению с Релензой обладает более высокой биодоступностью (30–100%) [22]. Клиническое исследование по применению осельтамивира показало его высокую эффективность при раннем приеме препарата — в первые 36 часов. Прием осельтамивира в качестве профилактического средства не рекомендован и связан с возможным развитием побочных осложнений (диареей, тошнотой, болями в животе и развитием отита) [23].

Арбидол относится к противовирусным препаратам, сходным по механизму действия с предыдущими. Арбидол, в отличие от амантадина и римантадина, ингибирует освобождение самого нуклеокапсида от наружных белков, нейраминидазы и липидной оболочки. Таким образом, он действует на ранних стадиях вирусной репродукции. Арбидол подавляет репликацию вируса гриппа А на 80%, В на 60% и С на 20% и может применяться у детей с двухлетнего возраста [24].

Препарат относится еще и к индукторам интерферона, способствуя повышению общего количества Т-лимфоцитов и Т-хелперов. Применяется при гриппе в качестве профилактического средства и для лечения, предотвращая тяжелое течение, продолжительность заболевания и сокращая частоту осложнений. Арбидол совместим с другими противовирусными препаратами, антибиотиками.

Интерферонопрофилактике гриппа в прежние годы в литературе было посвящено много работ. Ранее проводилось распыление интерферона в носовые ходы для профилактики гриппа и других ОРВИ, однако он быстро выводится из респираторного тракта благодаря действию реснитчатого мерцательного эпителия. В последние годы активно применялся препарат Анаферон детский для лечения и профилактики ОРЗ, препараты рекомбинантного интерферона (Виферон). Интерфероны активно используются при респираторных вирусных заболеваниях — гриппе, парагриппе, РСВ и аденовирусных инфекциях, риновирусных инфекциях.

В последние годы для лечения детей с ОРВИ, а также герпесвирусными заболеваниями стал активно применяться инозин пранобекс. В настоящее время на фармацевтических рынках присутствует более 10 наименований препарата: Isiorinosine, Groprinisin, Immunovir и др. Инозин пранобекс (Изопринозин®) относится к метаболитам натуральных пуринов.

Противовирусное действие инозина пранобекс связано с подавлением репликации ДНК и РНК вирусов путем связывания с рибосомой клетки и изменением ее стереохимического строения. Иммуномодулирующий эффект обусловлен стимуляцией функциональной активности Т-лимфоцитов, Т-хелперов, естественных киллеров. Препарат увеличивает продукцию интерлейкинов, стимулирует биохимические процессы в макрофагах, повышает синтез антител, инициирует продукцию интерферонов, уравновешивает баланс клеточного и гуморального иммунитета.

Рекомендуемая доза взрослым — 6–8 таблеток в день. Детям — 50 мг/кг массы тела в сутки в 2–4 приема в течение 5–10 дней (при необходимости суточную дозу препарата увеличивают до 100 мг/кг). При герпесвирусных инфекциях проводят несколько курсов по 10 дней (1–2–3).

Инозин пранобекс изучался у детей в комплексной терапии ОРВИ, при бронхиальной астме, у больных с атопическим дерматитом [25–27]. Применение инозина пранобекс у ЧБД после санации очагов хронической инфекции снижало частоту эпизодов ОРЗ в 3 раза, частоту рецидивирующего бронхита в 2,3 раза и хронического фарингита — в 2,5 раза. Впоследствии у этих детей значительно сокращался прием антибактериальных препаратов [27].

Как уже было сказано в начале статьи, одними из основных патогенов у детей с респираторными заболеваниями на сегодняшний день становятся герпес-вирусы, в лечении которых большинство врачей испытывают определенные трудности. В этом отношении инозин пранобекс (Изопринозин) в течение последних лет применяется у больных герпес-вирусами (герпесом 1 го, 2 го типа, ВЭБ и ЦМВ) [28].

Нами было проведено изучение сравнительной эффективности противовирусных препаратов (ацикловир, Арбидол, иозин пранобекс и индуктора интерферона — циклоферона) у 115 детей с рецидивирующими заболеваниями респираторного тракта, у которых было подтверждено герпесвирусное инфицирование (рис. 3). В исследование были включены дети от 1 года до 15 лет. Основные диагнозы детей представлены в табл. 3.

У большинства ЧБД преобладали ОРЗ (46%) и бронхиты (38,3%), у которых также имела место и ЛОР-патология (44,8%).

Всем детям было проведено серологическое обследования для подтверждения герпетических (герпес 1-го, 2-го типа, ЦМВ, ЭБВ, герпес 6-го типа) и внутриклеточных (хламидийной, микоплазменной, токсоплазменной) инфекций.

Как видно на рис. 2, большинство детей с респираторной патологией было инфицировано герпес-вирусами (ЭБВ — 63,5%, ЦМВ — 59,1%).

Меньше детей было инфицировано герпес-вирусами 1-го, 2-го и 6-го типа (соответственно 33,9% и 8,7%). Следует отметить, что для детей любого возраста характерно было смешанное инфицирование (герпесвирусное + внутриклеточное) (рис. 3).

У 58 детей с рецидивирующими заболеваниями респираторного тракта герпесвирусной (смешанной) этиологии нами было проведено лечение следующими препаратами: ацикловиром (14), арбидолом (12), изопринозином (22), циклофероном (10). Группы детей были рандомизированы по возрасту и основным диагнозам. Выбор данных противовирусных препаратов был обусловлен выделенными герпесвирусами:

Результаты проведенного лечения нами были оценены через два месяца по динамике серологических показателей (рис. 4).

Как показали проведенные исследования, лучший результат был получен при лечении детей Изопринозином (эффект составил 77%). При лечении другими препаратами он был значительно ниже: Ацикловир (50%), Арбидол (33%), Циклоферон (30%). Очевидно, для лечения детей с герпесвирусными и смешанными инфекциями одним из препаратов выбора в настоящее время следует считать инозин пранобекс.

Перспективным с нашей точки зрения является применение Изопринозина у детей раннего возраста в лечении различных форм герпесвирусных заболеваний, особенно в связи со скорым появлением суспензионной формы.

Таким образом, острую респираторную инфекцию на сегодняшний день действительно можно назвать многоликой с позиции этиологических факторов. Именно знание последних будет определять выбор противовирусной, антибактериальной или комбинированной терапии.

Литература

М. С. Савенкова, доктор медицинских наук, профессор

Источник