фавипиравир это какой препарат
Данный лекарственный препарат зарегистрирован по процедуре регистрации препаратов, предназначенных для применения в условиях угрозы возникновения и ликвидации чрезвычайных ситуаций. Инструкция подготовлена на основании ограниченного объема клинических данных по применению препарата и будет дополняться по мере поступления новых данных. Применение препарата возможно только в условиях стационарной медицинской помощи.
Регистрационный номер:
Торговое наименование:
Международное непатентованное или группировочное наименование:
Лекарственная форма:
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав:
1 таблетка содержит:
действующее вещество: фавипиравир 200,0 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 102, кроскармеллоза натрия, повидон К-30, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный;
пленочная оболочка опадрай II 85F38J83 желтый: поливиниловый спирт, макрогол, краситель железа оксид желтый, тальк, титана диоксид.
Описание:
Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричнево-желтого цвета. На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета с желтоватым оттенком.
Фармакотерапевтическая группа:
Код ATX:
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Противовирусная активность in vitro
Фавипиравир обладает противовирусной активностью против лабораторных штаммов вирусов гриппа А и В (половинная максимальная эффективная концентрация (ЕС50) 0,014-0,55 мкг/мл).
Для штаммов вирусов гриппа А и В, резистентных к адамантану (амантадину и римантадину), осельтамивиру или занамивиру, ЕС50 составляет 0,03-0,94 мкг/мл и 0,09-0,83 мкг/мл, соответственно. Для штаммов вируса гриппа А (включая штаммы, резистентные к адамантану, осельтамивиру и занамивиру), таких как свиной грипп типа А и птичий грипп типа А, включая высокопатогенные штаммы (в том числе, H5N1 и H7N9), EC50 составляет 0,06-3,53 мкг/мл.
Для штаммов вирусов гриппа А и В, резистентных к адамантану, осельтамивиру и занамивиру, EC50 составляет 0,09-0,47 мкг/мл; перекрестная резистентность не наблюдается.
Фавипиравир ингибирует вирус SARS-CoV-2, вызывающий новую коронавирусную инфекцию (COVID-19). EC50 в клетках Vero Е6 составляет 61,88 мкмоль, что соответствует 9,72 мкг/мл.
Фавипиравир метаболизируется в клетках до рибозилтрифосфата фавипиравира (РТФ фавипиравира) и избирательно ингибирует РНК-зависимую РНК полимеразу, участвующую в репликации вируса гриппа. РТФ фавипиравира (1000 мкмоль/л) не показала ингибирующего действия на α ДНК человека, но показала ингибирующее действие в диапазоне от 9,1 до 13,5% на β и в диапазоне от 11,7 до 41,2% на γ ДНК человека. Ингибирующая концентрация (IC50) РТФ фавипиравира для полимеразы II РНК человека составила 905 мкмоль/л.
После 30 пересевов в присутствии фавипиравира не наблюдалось изменений в восприимчивости вирусов гриппа типа А к фавипиравиру, резистентных штаммов также не наблюдалось. В проведенных клинических исследованиях не обнаружено появление вирусов гриппа, резистентных к фавипиравиру.
Фармакокинетика
Фавипиравир легко всасывается в желудочно-кишечном тракте. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) 1,5 ч.
Связывание с белками плазмы составляет около 54%.
Фавипиравир в основном метаболизируется альдегидоксидазой и частично метаболизируется до гидроксилированной формы ксантиноксидазой. В клетках метаболизируется РТФ фавипиравира. Из других метаболитов, кроме гидроксилата, в плазме крови и моче человека регистрировали также конъюгат глюкуроната.
В основном фавипиравир выводится почками в виде активного метаболита гидроксилата, небольшое количество в неизменном виде. Период полувыведения (Т1/2) около 5 ч.
Пациенты с нарушением функции печени
При приеме фавипиравира пациентами с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) увеличения Сmax и AUC составили 1,5 раза и 1,8 раз, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. Данные увеличения Сmax и AUC для пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью) составляли 2,1 раз и 6,3 раза, соответственно.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приема препарата.
Необходимо использовать эффективные методы контрацепции (презерватив со спермицидом) во время приема препарата и после его окончания: в течение 1 месяца женщинам и в течение 3 месяцев мужчинам.
При назначении препарата АВИФАВИР кормящим женщинам необходимо прекратить грудное вскармливание на время приема препарата и в течение 7 дней после его окончания, так как основной метаболит фавипиравира попадает в грудное молоко.
Способ применения и дозы
Внутрь, за 30 мин до еды. Препарат АВИФАВИР назначается в условиях стационара.
Новая коронавирусная инфекция (COVID-19)
Препарат АВИФАВИР назначается взрослым по стандартной схеме в зависимости от массы тела пациента:
Для пациентов массой тела менее 75 кг: по 1600 мг 2 раза в сутки в День 1 и далее по 600 мг 2 раза в сутки в Дни 2-10.
Для пациентов массой тела 75 кг и более: по 1800 мг 2 раза в сутки в День 1 и далее по 800 мг 2 раза в сутки в Дни 2-10.
Общая продолжительность курса лечения составляет 10 дней или до подтверждения элиминации вируса, если наступит ранее (два последовательных отрицательных результата ПЦР-исследования, полученных с интервалом не менее 24 часов).
Побочное действие
В клиническом исследовании препарата АВИФАВИР нежелательные реакции наблюдались у 6 из 60 пациентов (10%), в том числе рвота у 2 (3,3%) пациентов, тошнота у 1 (1,7%) пациента, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT) y 1 (1,7%) пациента и боль в грудной клетке у 1 (1,7%) пациента. Данные нежелательные реакции, за исключением боли в грудной клетке неясного генеза, соответствуют известным нежелательным лекарственным реакциям фавипиравира, представленным в Таблице 1.
Оценка частоты возникновения нежелательных побочных реакций основывается на классификации ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Женщинам, способным к деторождению, необходимо в полной мере объяснить риски и тщательно проинструктировать использовать наиболее эффективные методы контрацепции с их партнерами во время приема препарата и в течение 1 месяца после его окончания (презерватив со спермицидом). При предположении о возможном наступлении беременности необходимо незамедлительно отменить прием препарата и проконсультироваться с врачом.
2) При распределении в организме человека препарата АВИФАВИР попадает в сперму. При назначении препарата пациентам мужчинам необходимо в полной мере объяснить риски и тщательно проинструктировать использовать наиболее эффективные методы контрацепции при сексуальных контактах во время приема препарата и в течение 3 месяцев после его окончания (презерватив со спермицидом). Дополнительно необходимо проинструктировать пациентов мужчин не вступать в сексуальные контакты с беременными женщинами.
3) При распределении в организме человека препарат АВИФАВИР попадает в грудное молоко. При назначении препарата кормящим женщинам необходимо в полной мере объяснить риски и тщательно проинструктировать прекратить грудное вскармливание на время приема препарата и в течение 7 дней после его окончания.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг.
По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из комбинированного материала на основе фольги алюминиевой и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 40 таблеток в полиэтиленовый флакон, укупоренный полипропиленовой крышкой с влагопоглотителем и контролем первого вскрытия.
1 флакон или 4 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Условия хранения
При температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
1 год. Не использовать после истечения срока годности.
Условия отпуска
Отпускают по рецепту.
Владелец регистрационного удостоверения
ООО «КРОМИС», Россия
121205, г. Москва, территория Сколково инновационного центра, Большой бульвар, д. 42, стр. 1, эт. 0, пом. 264
Производитель
АО «ИИХР», Россия
Московская обл., г.о. Химки, г, Химки, ул. Рабочая, д. 2А, стр. 1
Организация, принимающая претензии от потребителя
ООО «ИФАРМА», Россия
143026, Москва, территория инновационного центра Сколково, ул. Нобеля, д. 7
Авифавир, 200 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 шт.
Инструкция на Авифавир 200 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 шт.
Состав
По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из комбинированного материала на основе фольги алюминиевой и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 40 таблеток в полиэтиленовый флакон, укупоренный полипропиленовой крышкой с влагопоглотителем и контролем первого вскрытия.
1 флакон или 4 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Описание
Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричнево-желтого цвета. На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета с желтоватым оттенком.
Фармакологическое действие
Фармакодинамика
Противовирусная активность in vitro
Фавипиравир обладает противовирусной активностью против лабораторных штаммов вирусов гриппа А и В (половинная максимальная эффективная концентрация (EC50) 0,014- 0,55 м кг/мл).
Для штаммов вирусов гриппа А и В, резистентных к адамантану (адмантадину и римантадину), осельтамивиру или занамивиру, ЕС50 составляет 0,03-0,94 мкг/мл и 0,09- 0,83 мкг/мл, соответственно. Для штаммов вируса гриппа А (включая штаммы, резистентные к адамантану, осельтамивиру и занамивиру), таких как свиной грипп типа А и птичий грипп типа А, включая высокопатогенные штаммы (в том числе, H5N1 и H7N9), ЕС50 составляет 0,06-3,53 мкг/мл.
Для штаммов вирусов гриппа А и В, резистентных к адамантану, осельтамивиру и занамивиру, ЕС50 составляет 0,09-0,47 мкг/мл; перекрестная резистентность не наблюдается.
Фавипиравир ингибирует вирус SARS-CoV-2, вызывающий новую коронавирусную инфекцию (COVID-19). ЕС50 в клетках Vero Е6 составляет 61,88 мкмоль, что соответствует 9,72 мкг/мл.
Фавипиравир метаболизируется в клетках до рибозилтрифосфата фавипиравира (РТФ фавипиравира) и избирательно ингибирует РНК-зависимую РНК полимеразу, участвующую в репликации вируса гриппа. РТФ фавипиравира (1000 мкмоль/л) не показала ингибирующего действия на а ДНК человека, но показала ингибирующее действие в диапазоне от 9,1 до 13,5 % на β и в диапазоне от 11,7 до 41,2 % на ɣ ДНК человека. Ингибирующая концентрация (IC50) РТФ фавипиравира для полимеразы II РНК человека составила 905 мкмоль/л.
После 30 пересевов в присутствии фавипиравира не наблюдалось изменений в восприимчивости вирусов гриппа типа А к фавипиравиру, резистентных штаммов также не наблюдалось. В проведенных клинических исследованиях не обнаружено появление вирусов гриппа, резистентных к фавипиравиру.
Фармакокинетика
Фавипиравир легко всасывается в желудочно-кишечном тракте. Время достижения максимальной концентрации (Тmах) 1,5 ч.
Связывание с белками плазмы составляет около 54 %.
Фавипиравир в основном метаболизируется альдегидоксидазой и частично метаболизируется до гидроксилированной формы ксантиноксидазой. В клетках метаболизируется РТФ фавипиравира. Из других метаболитов, кроме гидроксилата, в плазме крови и моче человека регистрировали также конъюгат глюкуроната.
В основном фавипиравир выводится почками в виде активного метаболита гидроксилата, небольшое количество в неизменном виде. Период полувыведения (Т1/2) около 5 ч.
Пациенты с нарушением функции печени
При приеме фавипиравира пациентами с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) увеличения Сmах и AUC составили 1,5 раза и 1,8 раз, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. Данные увеличения Сmах и AUC для пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью) составляли 2,1 раз и 6,3 раза, соответственно.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ
Авифавир: Показания
Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19).
Способ применения и дозы
Внутрь, за 30 мин до еды. Препарат АВИФАВИР назначается в условиях стационара.
Новая коронавирусная инфекция (COVID-19)
Препарат АВИФАВИР назначается взрослым по стандартной схеме в зависимости от массы тела пациента:
Для пациентов массой тела менее 75 кг: по 1600 мг 2 раза в сутки в День 1 и далее по 600 мг 2 раза в сутки в Дни 2-10.
Для пациентов массой тела 75 кг и более: по 1800 мг 2 раза в сутки в День 1 и далее по 800 мг 2 раза в сутки в Дни 2-10.
Общая продолжительность курса лечения составляет 10 дней или до подтверждения элиминации вируса, если наступит ранее (два последовательных отрицательных результата ПЦР-исследования, полученных с интервалом не менее 24 часов).
Применение при беременности и кормлении грудью
В доклинических исследованиях фавипиравира в дозировках, схожих с клиническими или меньшими, наблюдалась гибель эмбриона на ранней стадии и тератогенность.
Препарат АВИФАВИР противопоказан беременным, а также мужчинам и женщинам во время планирования беременности. При назначении препарата АВИФАВИР женщинам, способным к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2х лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приема препарата.
Необходимо использовать эффективные методы контрацепции (презерватив со спермицидом) во время приема препарата и после его окончания: в течение 1 месяца женщинам и в течение 3 месяцев мужчинам.
При назначении препарата АВИФАВИР кормящим женщинам необходимо прекратить грудное вскармливание на время приема препарата и в течение 7 дней после его окончания, так как основной метаболит фавипиравира попадает в грудное молоко.
Авифавир: Противопоказания
Повышенная чувствительность к фавипиравиру или любому компоненту препарата АВИФАВИР.
Печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью).
Почечная недостаточность тяжелой и терминальной степени тяжести (СКФ
Беременность или планирование беременности.
Период грудного вскармливания.
Детский возраст до 18 лет.
С осторожностью: у пациентов с подагрой и гиперурикемией в анамнезе (возможно повышение уровня мочевой кислоты в крови и обострение симптомов); у пожилых пациентов, пациентов печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью), пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ
Авифавир: Побочные действия
В клиническом исследовании препарата АВИФАВИР нежелательные реакции наблюдались у 6 из 60 пациентов (10%), в том числе рвота у 2 (3,3%) пациентов, тошнота у 1 (1,7%) пациента, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ и повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT) у 1 (1,7%) пациента и воль в грудной клетке у 1 (1,7%) пациента. Данные нежелательные реакции, за исключением боли в грудной клетке неясного генеза, соответствуют известным нежелательным лекарственным реакциям фавипиравира.
Оценка частоты возникновения нежелательных побочных реакций основывается на классификации ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100,
Взаимодействие
Препарат АВИФАВИР не метаболизируется цитохромом Р450, главным образом метаболизируется альдегидоксидазой и частично метаболизируется ксантиноксидазой. Препарат АВИФАВИР ингибирует альдегидоксидазу и цитохром CYP2C8, но не индуцирует цитохром Р450.
Меры предосторожности
Данный лекарственный препарат зарегистрирован по процедуре регистрации препаратов, предназначенных для применения в условиях угрозы возникновения, возникновения и ликвидации чрезвычайных ситуаций. Инструкция подготовлена на основании ограниченного объема клинических данных по применению препарата и будет дополняться по мере поступления новых данных. Применение препарата возможно только в условиях стационарной медицинской помощи.
Применение препарата возможно только в условиях стационарной медицинской помощи. При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.
До начала приема препарата АВИФАВИР необходимо предоставить письменную информацию пациенту об эффективности препарата и рисках, связанных с его применением (в том числе о риске влияния на эмбрион и плод) и получить письменное согласие на применение препарата.
1) При назначении препарата АВИФАВИР женщинам, способным к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2х лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Женщинам, способным к деторождению, необходимо в полной мере объяснить риски и тщательно проинструктировать использовать наиболее эффективные методы контрацепции с их партнерами во время приема препарата и в течение 1 месяца после его окончания (презерватив со спермицидом). При предположении о возможном наступлении беременности необходимо незамедлительно отменить прием препарата и проконсультироваться с врачом.
2) При распределении в организме человека препарата АВИФАВИР попадает в сперму. При назначении препарата пациентам мужчинам необходимо в полной мере объяснить риски и тщательно проинструктировать использовать наиболее эффективные методы контрацепции при сексуальных контактах во время приема препарата и в течение 3 месяцев после его окончания (презерватив со спермицидом). Дополнительно необходимо проинструктировать пациентов мужчин не вступать в сексуальные контакты с беременными женщинами.
3) При распределении в организме человека препарат АВИФАВИР попадает в грудное молоко. При назначении препарата кормящим женщинам необходимо в полной мере объяснить риски и тщательно проинструктировать прекратить грудное вскармливание на время приема препарата и в течение 7 дней после его окончания.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.
Фавипиравир: скрытая опасность мутагенного действия
Полный текст:
Аннотация
Антивирусный химиопрепарат фавипиравир (ФП) имеет свойства функционального конкурента гуанозина и аденозина, в инфицированных клетках претерпевает химическую трансформацию ферментами клетки в нуклеотидную форму — ФП-рибозилтрифосфат, который способен связываться с вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразой и встраиваться в цепочку вирусной РНК, вызывая заметное мутагенное действие посредством транзиций в геноме РНК-содержащих вирусов, преимущественно G→A и C→U. Усиление синтеза мутантных форм вирионов под действием ФП, помимо вирусингибирующего эффекта, несет угрозу появления новых опасных вирусных штаммов с повышенной патогенностью для человека и животных и приобретённой устойчивостью к химиопрепарату. Для минимизации мутагенного эффекта ФП возможны синтез новых модификаций ФП, лишенных способности встраиваться в молекулу синтезированной РНК; комбинированное применение ФП с противовирусными химиопрепаратами иного механизма действия и направленными на различные вирусные и/или клеточные мишени; курсовое применение при строгом врачебном контроле высоких терапевтических доз ФП для усиления летального мутагенного эффекта на инфекционный вирус в организме-реципиенте для предотвращения размножения его мутантных форм.
Ключевые слова
Введение
Хорошо известно, что вирусы являются облигатными паразитами, полностью зависимыми от организма-хозяина. Это свойство вирусов существенно затрудняет создание и поиск лекарственных средств, которые способны специфически ингибировать вирус, но при этом не оказывать вредного воздействия на биохимические процессы макроорганизма-хозяина. Данное обстоятельство является главной причиной ограниченности арсенала активных противовирусных препаратов. Пандемия COVID-19 еще раз обнажила данную медицинскую проблему, поскольку на сегодня в медицинской практике практически отсутствуют специфические лекарства против данного коронавируса.
На текущий момент можно выделить 6 главных направлений разработки лекарств в отношении коронавирусов:
1) ингибиторы вирусной полимеразы;
2) ингибиторы вирусной протеазы Мpro, участвующей в формировании активной полимеразы вируса;
3) ингибиторы клеточных протеаз, участвующих в активации вирусного белка S, регулирующего вход вируса в клетку-мишень;
4) ингибиторы депротеинизации вируса в клеточных эндосомах;
6) препараты, созданные на основе противовирусных антител [1][2].
В каждом из перечисленных направлений ведутся интенсивные исследования по поиску и созданию эффективных лекарств противовирусного действия.
В последний год в связи с поиском и созданием химиопрепаратов против COVID-19 пристальное внимание обращено на лекарства из первой группы — ингибиторы вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы (RNA dependent RNA polymerase — RdRp). В частности, надежды возлагают на вещество, получившее название фавипиравир (ФП) — 6-фтор-3-гидрокси-пиразинкарбоксамид [3][4]. Данное вещество было синтезировано и запатентовано японскими учеными Y. Furuta и H. Egawa в конце 1990-х гг. [5]. Последующие исследования показали, что данное соединение обладает высокой активностью в отношении большой группы вирусов, включая РНК-содержащие вирусы, такие как вирусы гриппа, бунья-, арена-, флави-, пикоранавирусы и др. Серьёзным недостатком ФП является его выраженная побочная токсичность для реципиентного макроорганизма, которая обусловлена тератогенными и эмбриотоксическими свойствами препарата [6][7]. По этой причине в мировой практике ФП разрешён к ограниченному применению при строгом врачебном контроле при угрожающем течении гриппа или COVID-19.
По структуре ФП имеет заметное сходство с нуклеозидами и функционально конкурирует с гуанозином и аденозином (рис. 1), обладая способностью связываться с вирусными РНК-полимеразами и ингибировать их функцию [8]. Поскольку РНК-полимеразы многих вирусов имеют консервативную структуру и сходный механизм катализа [9][10], ФП, нарушая специфическую функцию RdRp, обладает активностью в отношении широкого круга РНК-содержащих вирусов [4][8][11]. Однако в последнее время появились сообщения о наличии вирус-специфичных различий связывания ФП в области нуклеотид акцепторного центра у РНК-полимераз различных вирусов [12].
ФП как аналог гуанозина эффективно распознается и модифицируется клеточными ферментами, в частности гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазой (HGPRT), посредством присоединения остатка рибозы (рибозилирования) [13–15]. Образовавшийся ФП-рибозилфосфат претерпевает дополнительное фосфорилирование рибозильного остатка, приобретая свойства нуклеозидтрифосфата (ФП-рибозилтрифосфата — ФПРТФ) и способность встраивания в цепочку вновь синтезируемой молекулы вирусной РНК посредством вирусной RdRp [16][17]. Встраивание нуклеозидных аналогов в вирионную РНК затрудняло и нарушало комплементарное спаривание оснований при матричном синтезе цепочек РНК вирусной полимеразой.
Во-первых, ФП-зависимое затруднение спаривания оснований вызывало преждевременную терминацию синтеза цепей РНК и образование коротких дефектных фрагментов вирусных РНК [18][19].
Во-вторых, встраивание ФП в синтезируемую новую цепь РНК происходило с нарушением уотсон-криковского спаривания и приводило к мутациям (транзициям), преимущественно двух типов: G→A и C→U [8][16][20–22]. Частота таких ошибок в вирусных РНК в инфицированных клетках возрастала с увеличением концентрации ФП в питательной среде. При этом уровень мутаций, особенно транзиций G→A и C→U, в вирусных РНК возрастал в 3–12 раз в инфицированных клетках, инкубируемых с ФП, и достигал уровня 10–1 мутаций/нуклеотид в вирусном геноме при концентрации ФП 500 мкМ [23]. Подавляющая часть мутированных молекул РНК была нефункциональной, что оказывало летальное мутагенное действие на размножение вируса, т.к. нарушало образование полноценного инфекционного вируса и приводило к формированию неинфекционной вирусной популяции и заметному снижению инфекционного процесса [24][25]. В результате ФП-индуцированного мутагенного действия развивался так называемый абортивный тип вирусной инфекции. При этом важно иметь в виду, что мутагенное действие ФП не приводило к полному подавлению размножения вируса. Так, при концентрации ФП в среде 500 мкМ, которая рассматривается как эффективная терапевтическая [3, 26–30], урожай инфекционных вирусных частиц снижался лишь в 100–1000 раз до уровня около 10 3 инфекционных частиц в 1 мл питательной среды [23][31].
На рис. 2 схематически проиллюстрировано трехстороннее соотношение: (1) нарастание мутаций (транзиций) в геноме вируса по мере (2) снижения количеств вновь синтезируемого инфекционного вируса в популяции, формирующейся (3) при увеличении концентрации ФП в инкубационной среде заражённых клеточных культур. Наиболее опасной в плане появления вирусных мутантов служит зона средних концентраций ФП (отмечена штриховкой на рис. 2), когда при наличии относительно высокого уровня мутаций вирус еще сохранял инфекционность и способность к размножению. Вполне очевидно, что сохранившийся остаточный пул мутированных и инфекционных вирионов формировал основу для отбора мутантных вариантов вируса с непредсказуемыми и опасными свойствами, включая приобретение резистентности к химиопрепарату, расширение органного пантропизма и усиления его патогенности для людей.
Мишени противовирусного действия фавипиравира
Противовирусное действие ФП складывается из трех главных механизмов, которые обусловлены его структурными свойствами аналога пиримидинового нуклеозида. Благодаря такому сходству молекулы рибозилированного ФП функционально конкурируют с гуанозином и аденозином и их РТФ в биосинтетических путях (каскадах) в инфицированных клетках, происходящих с участием вирусной RdRp. В результате такой интерференции ФП нарушает процесс синтеза полноценных молекул вирусных РНК, что приводит к подавлению репродукции вируса [8][16][21][22]. Известны три главные мишени противовирусного действия ФП.
1. Прямое ингибирование вирусных полимераз
Это действие ФП обусловлено прямым узнаванием и связыванием нуклеозидной формы ФП-РТФ вирусными РНК-полимеразами, включая полимеразу коронавирусов, и блокированием её полимеразной функции. В результате замедляется и снижается синтез вирусных молекул в инфицированных клетках [4]. Эти исследования наиболее широко проведены на вирусах гриппа. Но поскольку механизмы каталитического действия вирусных РНК-полимераз имеют значительное структурное и функциональное сходство, есть все основания полагать, что они имеют общие параметры и характерны для полимераз большинства семейств РНК-содержащих вирусов, включая вирусы гриппа, коронавирусы, пикорна-, арена-, рабдо-, парамиксо-, флави-, гепадно-, норовирусы и др. [10][23][32]. Следует отметить, что среди РНК-содержащих вирусов РНК-полимераза COVID-19 по скорости присоединения нуклеотидов в 10 раз превосходит РНК-полимеразы вирусов гриппа, ящура и Эбола [23]. Такая быстрота коронавирусной полимеразы, необходимая коронавирусам для транскрипции гигантского генома около 30 × 10 3 нуклеотидов, делает РНК полимеразу (белок nsp12) наименее точной и допускающей в несколько раз больше ошибок (мутаций), чем РНК-полимеразу других вирусов. Мутагенное действие ФП усугубляет эту особенность полимеразы коронавируса COVID-19 и дополнительно повышает уровень мутаций в 3–12 раз, что способствует эффективности его летального мутагенеза на коронавирусы.
Вместе с тем коронавирусы, в отличие от других РНК-вирусов, имеют белок nsp14, который обладает функцией уточнения матричного считывания для исправления части сделанных ошибок и компенсации действия ФП [33]. Важная особенность ФП состоит в том, что его эффектор ФП-РТФ обладает высокой избирательностью на вирусный синтез и практически не влияет на клеточный метаболизм, поскольку такого класса ферментов, как RdRp, нет в клетках млекопитающих. Так, сравнение RdRp вируса гриппа с ДНК-зависимой РНК-полимеразой клеток млекопитающих показало, что 50% ингибирующая концентрация активного вещества для ФП в отношении указанных РНК-полимераз составляла 0,3 мкМ и более 950 мкМ соответственно [3].
2. Преждевременная терминация синтеза вирусных РНК
ФП, имея лишь частичное сходство с пуриновым основанием гуанина и в некоторой степени аденина, не может обеспечить полноценную комплементарность его спаривания с цитозином и урацилом при синтезе дочерних молекул РНК [11]. Отсутствие полной комплементарности затрудняет работу полимеразы и вызывает ее остановку на матрице РНК, что приводит к преждевременному обрыву синтеза РНК и формированию коротких молекул РНК [18][19]. Важно отметить, что доля гуанина в геноме SARS-CoV-2 невысока (около 17,5%), поэтому терминирующее действие ФП, направленное на это основание, может дополнительно усиливать летальный эффект на данный вирус [23]. Феномен образования преждевременно терминированных дефектных вирусных РНК, интерферирующих с полноценными вирусными молекулами РНК, приводит к ингибированию размножения вируса [8][16][21][22].
3. Встраивание ФП-РТФ в молекулы РНК и образование мутантных форм вируса
ФП-РТФ способен встраиваться в синтезирующиеся молекулы вирусных РНК и вызывать мутации в геномной или субгеномной РНК, которая входит в состав синтезируемых вирионов. В результате этого механизма формируется вирусная популяция дефектных неинфекционных вирионов, которые составляют подавляющую часть вирусной популяции при высоких концентрациях ФП (250 мкМ и более) [8][16][20][21][22]. Такие мутантные вирионы не способны поддерживать полноценное многоцикловое размножение вируса, но могут инициировать так называемую абортивную инфекцию клеток-мишеней без образования полноценного инфекционного вируса. Данный механизм получил название мутагенного действия химиопрепарата на вирусное потомство. Поскольку ФП-РТФ является аналогом (конкурентом) гуанозина и частично аденозина (A/G), его мутагенное действие в инфицированных вирусом клетках приводит к заменам (так называемым транзициям) в вирусном геноме главным образом двух типов: G→A и C→U [31]. Это структурно-функциональное свойство ФП лежит в основе его мутагенного действия.
Особенности и последствия мутагенного действия фавипиравира
В результате мутагенного действия ФП его применение приводит к значительному повышению частоты мутаций в геноме синтезируемых вирионов. Прирост таких мутаций имеет дозозависимый характер: при более высоких концентрациях препарата (> 100 мкМ) частота составляет 10 –1 –10 –2 мутаций на 1 нуклеотид в геноме, тогда как при пониженных концентрациях эта величина находится на уровне 10 –3 (рис. 2) [16][26][31]. Такой эффект мутагена порождает два важных последствия. При высоких концентрациях ФП количество мутаций чрезмерное, что несовместимо с жизнеспособностью образующегося вирусного потомства, — так называемое летальное действие. При низких концентрациях количество мутаций заметно снижается, но остается достаточным для обеспечения заметного повышения генетического разнообразия вирусного потомства на фоне сохранения его жизнеспособности [23][31].
Стимулирование мутагенеза вирусного генома приводит к ускорению микроэволюции вируса. Во-первых, при усиленном мутагенезе возрастает частота возникновения мутантных форм вируса, устойчивых к самому мутагенному препарату, так называемых ускользающих вирусных мутантов [8][11][22]. Во-вторых, за счет возникающих мутантных форм вируса возрастает общее генетическое разнообразие вирусной популяции, что заметно увеличивает вероятность появления опасных вирусных вариантов, обладающих повышенной контагиозностью и патогенностью для человека и расширенным кругом хозяев, создающим предпосылки перехода таких мутантных вариантов на домашних и сельскохозяйственных животных и формирования новых связей в круге хозяев вируса между человеком и животными. В результате могут возникать новые миграционные потоки вируса между различными видами животных, а также человеком.
Усиление процесса появления мутантных форм вируса в результате широкого лечебного применения мутагенного препарата(ов) может спровоцировать опасную эпидемическую проблему. Эта проблема возникновения опасных вирусных мутантов представляется особенно реальной в случае бессистемного применения химиопрепаратов мутагенного типа, особенно в случае свободного доступа к лекарству при отсутствии эффективного врачебного контроля его применения и мониторинга используемых терапевтических доз.
Пути снижения рисков появления опасных вирусных мутантов при применении химиопрепаратов мутагенного типа действия
При применении химиопрепаратов, обладающих мутагенным действием на вирус, для повышения мутагенного порога, затрудняющего возникновение генетического разнообразия инфекционного вируса и появление опасных вирусных мутантов, логично предложить три основных и практически реализуемых пути.
Первый путь для минимизации угрожающего мутагенного эффекта на вирус состоит в усовершенствовании структуры химиопрепарата. Модификация структуры мутагенного химиопрепарата, в частности ФП, должна заключаться в том, чтобы устранить его способность встраиваться в синтезируемую цепочку РНК и тем самым вызвать терминацию её элонгации и обрыв последующего синтеза полноценной молекулы. Достижение такой цели возможно, с одной стороны, путём заметного усиления аффинности нуклеозидной части препарата к полимеразе, чтобы сделать необратимым их комплексирование. С другой стороны — путём изменения структуры рибозил-трифосфатной группы, чтобы заблокировать и сделать невозможным образование фосфодиэфирной связи между химиопрепаратом и последующим нуклеотидным основанием, что остановит элонгацию и вызовет обрыв синтезируемой молекулы РНК.
Второй путь, затрудняющий появление опасных мутантов вируса, состоит в использовании комбинаций химиопрепаратов с различным механизмом действия, направленных на различные вирусные и/или клеточные мишени. Имеются многочисленные данные для многих химиопрепаратов, действующих на различные вирусные белки (ферменты), включая вирусную полимеразу, о том, что пассирование вирусов в присутствии одного химиопрепарата (так называемая монотерапия) приводит к быстрому формированию вирусных мутантов, устойчивых к данному химиопрепарату [8][11][22]. Как правило, устойчивый штамм имел мутацию в вирусном гене белка, против которого был направлен химиопрепарат. Однако в случае совместного (параллельного) применения 2 и более химиопрепаратов, действующих на различные вирусные и/или клеточные мишени, не удается наблюдать формирования мутантных штаммов даже после длительного пассирования вируса в присутствии комбинации химиопрепаратов [34–37]. На основании этих данных представляется рациональным и оправданным применение противовирусных химиопрепаратов, включая ФП, в комбинациях, в которых химиопрепараты имеют различные мишени противовирусного действия. Более того, такое комбинированное применение противовирусных лекарств имеет, как правило, значительно более высокую терапевтическую эффективность и синергидный противовирусный эффект [38–42].
Третий путь, позволяющий предотвратить опасные последствия мутагенного эффекта ФП, заключается в соблюдении диапазона оптимальных высоких доз препарата в организме реципиента. Таким ориентиром диапазона можно считать уровень перманентной концентрации в организме не менее 75 мкМ (
30 мг/кг массы) [23][26]. Оценка мутагенных концентраций ФП в культуре инфицированных вирусом гриппа клеток показывает, что концентрация 125 мкМ и выше обеспечивает эффективную терминацию синтеза вирусных РНК и их летальный мутагенез, что заметно тормозит образование жизнеспособных вирионов [8][16][21][22][26][43]. Экстраполяция этой концентрации с учетом биодоступности в организме человека даёт поддерживающую терапевтическую дозу химиопрепарата 20–50 мг/кг массы пациента в сутки и выше [44]. При снижении лечебных концентраций ФП в организме инфицированного пациента будут синтезироваться значительные количества угрожающих мутантных форм вируса разной степени инфекционности и с непредсказуемыми свойствами.
Заключение
Усиление синтеза мутантных форм вирионов под действием ФП несет угрозу появления новых опасных вирусных штаммов с повышенной патогенностью для человека и животных и приобретенной устойчивостью к химиопрепарату. Для минимизации мутагенного эффекта ФП возможны синтез новых модификаций ФП, лишённых способности встраиваться в молекулу синтезированной РНК; комбинированное применение ФП с противовирусными химиопрепаратами иного механизма и направленными на различные вирусные и/или клеточные мишени; непрерывное применение при строгом врачебном контроле высоких терапевтических доз ФП для усиления летального мутагенного эффекта на инфекционный вирус в организме-реципиенте для предотвращения размножения его мутантных форм.
Список литературы
1. Zhirnov O.P. Molecular targets in the chemotherapy of coronavirus infection. Biochemistry (Mosc). 2020; 85(5): 523–30. https://doi.org/10.1134/S0006297920050016
2. Tsai S.C., Lu C.C., Bau D.T., Chiu Y.J., Yen Y.T., Hsu Y.M., et al. Approaches towards fighting the COVID 19 pandemic (Review). Int. J. Mol. Med. 2020; 47(1): 3–22. https://doi.org/10.3892/ijmm.2020.4794
3. Furuta Y., Gowen B.B., Takahashi K., Shiraki K., Smee D.F., Barnard D.L. Favipiravir (T-705), a novel viral RNA polymerase inhibitor. Antiviral Res. 2013; 100(2): 446–54. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2013.09.015
4. Furuta Y., Komeno T., Nakamura T. Favipiravir (T-705), a broad spectrum inhibitor of viral RNA polymerase. Proc. Jpn Acad. Ser. B Phys. Biol. Sci. 2017; 93(7): 449–63. https://doi.org/10.2183/pjab.93.027
5. Furuta Y., Egawa H. Nitrogenous heterocyclic carboxamide derivatives or salts thereof and antiviral agents containing both. European Patent Office WO, 00/10569 (JP25044198 application 20.08.1998). WO2000010569A1; 2000.
6. Shiraki K., Daikoku T. Favipiravir, an anti-influenza drug against life-threatening RNA virus infections. Pharmacol Ther. 2020; 209: 107512. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2020.107512
7. Pilkington V., Pepperrell T., Hill A. A review of the safety of favipiravir – a potential treatment in the COVID-19 pandemic? J. Virus Erad. 2020; 6(2): 45–51. https://doi.org/10.1016/s2055-6640(20)30016-9
8. Abdelnabi R., Morais A.T.S., Leyssen P., Imbert I., Beaucourt S., Blanc H., et al. Understanding the Mechanism of the Broad-Spectrum Antiviral Activity of Favipiravir (T-705): Key Role of the F1 Motif of the Viral Polymerase. J. Virol. 2017; 91(12): e00487–17. https://doi.org/10.1128/jvi.00487-17
9. Jordan P.C., Stevens S.K., Deval J. Nucleosides for the treatment of respiratory RNA virus infections. Antivir. Chem. Chemother. 2018; 26: 2040206618764483. https://doi.org/10.1177/2040206618764483
10. Neogi U., Hill K.J., Ambikan A.T., Heng X., Quinn T.P., Byrareddy S.N., et al. Feasibility of Known RNA Polymerase Inhibitors as Anti-SARS-CoV-2 Drugs. Pathogens. 2020; 9(5): 320. https://doi.org/10.3390/pathogens9050320
11. Delang L., Abdelnabi R., Neyts J. Favipiravir as a potential countermeasure against neglected and emerging RNA viruses. Antiviral Res. 2018; 153: 85–94. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2018.03.003
12. Sada M., Saraya T., Ishii H., Okayama K., Hayashi Y., Tsugawa T., et al. Detailed molecular interactions of Favipiravir with SARS-CoV-2, SARS-CoV, MERS-CoV, and influenza virus polymerases in silico. Microorganisms. 2020; 8(10): 1610. https://doi.org/10.3390/microorganisms8101610
13. Naesens L., Guddat L.W., Keough D.T., van Kuilenburg A.B., Meijer J., Vande Voorde J., et al. Role of human hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase in activation of the antiviral agent T-705 (favipiravir). Mol. Pharmacol. 2013; 84(4): 615–29. https://doi.org/10.1124/mol.113.087247
14. Smee D.F., Hurst B.L., Egawa H., Takahashi K., Kadota T., Furuta Y. Intracellular metabolism of favipiravir (T-705) in uninfected and influenza A (H5N1) virus-infected cells. J. Antimicrob. Chemother. 2009; 64(4): 741–6. https://doi.org/10.1093/jac/dkp274
15. Bixler S.L., Bocan T.M., Wells J., Wetzel K.S., Van Tongeren S.A., Garza N.L., et al. Intracellular conversion and in vivo dose response of favipiravir (T-705) in rodents infected with Ebola virus. Antiviral Res. 2018; 151: 50–4. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2017.12.020
16. Baranovich T., Wong S.S., Armstrong J., Marjuki H., Webby R.J., Webster R.G., et al. T-705 (favipiravir) induces lethal mutagenesis in influenza A H1N1 viruses in vitro. J. Virol. 2013; 87(7): 3741–51. https://doi.org/10.1128/jvi.02346-12
17. Arias A., Thorne L., Goodfellow I. Favipiravir elicit antiviral mutagenesis during virus replication in vivo. eLife. 2014; 3: e03679. https://doi.org/10.7554/elife.03679
18. Sangawa H., Komeno T., Nishikawa H., Yoshida A., Takahashi K., Nomura N., et al. Mechanism of action of T-705 ribosyl triphosphate against influenza virus RNA polymerase. Antimicrob. Agents Chemother. 2013; 57(11): 5202–8. https://doi.org/10.1128/aac.00649-13
19. Jin Z., Smith L.K., Rajwanshi V.K., Kim B., Deval J. The ambiguous base-pairing and high substrate efficiency of T-705 (Favipiravir) ribofuranosyl 5’-triphosphate towards influenza A virus polymerase. PLoS One. 2013; 8(7): e68347. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0068347
20. de Ávila A.I., Gallego I., Soria M.E., Gregori J., Quer J., Esteban J.I., et al. Lethal mutagenesis of hepatitis C virus induced by Favipiravir. PLoS One. 2016; 11(10): e0164691. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0164691
21. Guedj J., Piorkowski G., Jacquot F., Madelain V., Nguyen T.H.T., Rodallec A., et al. Antiviral efficacy of Favipiravir against Ebola virus: A translational study in cynomolgus macaques. PLoS Med. 2018; 15(3): e1002535. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002535
22. Goldhill D.H., te Velthuis A.J.W., Fletcher R.A., Langat P., Zambon M., Lackenby A., et al. The mechanism of resistance to Favipiravir in influenza. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2018; 115(45): 11613–8. https://doi.org/10.1073/pnas.1811345115
23. Shannon A., Selisko B., Le N.T., Huchting J., Touret F., Piorkowski G., et al. Rapid incorporation of Favipiravir by the fast and permissive viral RNA polymerase complex results in SARS-CoV-2 lethal mutagenesis. Nat. Commun. 2020; 11(1): 4682. https://doi.org/10.1038/s41467-020-18463-z
24. Grande-Pérez A., Lazaro E., Lowenstein P., Domingo E., Manrubia S.C. Suppression of viral infectivity through lethal defection. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2005; 102(12): 4448–52. https://doi.org/10.1073/pnas.0408871102
25. Perales C., Mateo R., Mateu M.G., Domingo E. Insights into RNA virus mutant spectrum and lethal mutagenesis events: replicative interference and complementation by multiple point mutants. J. Mol. Biol. 2007; 369(4): 985–1000. https://doi.org/10.1016/j.jmb.2007.03.074
26. Wang M., Cao R., Zhang L., Yang X., Liu J., Xu M., et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell. Res. 2020; 30: 269–71. https://doi.org/10.1038/s41422-020-0282-0
27. Cai Q., Yang M., Liu D., Chen J., Shu D., Xia J., et al. Experimental treatment with Favipiravir for COVID-19: An open-label control study. Engineering (Beijing). 2020; 6(10): 1192–8. https://doi.org/10.1016/j.eng.2020.03.007
28. Joshi S., Parkar J., Ansari A., Vora A., Talwar D., Tiwaskar M., et al. Role of Favipiravir in the treatment of COVID-19. Int. J. Infect. Dis. 2020; 102: 501–8. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.10.069
29. Ivashchenko A.A., Dmitriev K.A., Vostokova N.V., Azarova V.N., Blinow A.A., Egorova A.N., et al. AVIFAVIR for treatment of patients with moderate COVID-19: Interim results of a phase II/III multicenter randomized clinical trial. Clin. Infect. Dis. 2020; ciaa1176. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1176
30. Eloy P., Solas C., Touret F., Mentré F., Malvy D., de Lamballerie X., et al. Dose rationale for Favipiravir use in patients infected with SARS-CoV-2. Clin. Pharmacol. Ther. 2020; 108(2): 188. https://doi.org/10.1002/cpt.1877
31. Perales C., Gallego I., de ́Avila A.I., Soria M.E., Gregori J., Quer J., et al. The increasing impact of lethal mutagenesis of viruses. Future Med. Chem. 2019; 11(13): 1645–57. https://doi.org/10.4155/fmc-2018-0457
32. Li G., De Clercq E. Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV). Nat. Rev. Drug Discov. 2020; 19(3): 149–50. https://doi.org/10.1038/d41573-020-00016-0
33. Ferron F. Structural and molecular basis of mismatch correction and ribavirin excision from coronavirus RNA. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2018; 115(2): E162–71. https://doi.org/10.1073/pnas.1718806115
34. Ilyushina N.A., Bovin N.V., Webster R.G., Govorkova E.A. Combination chemotherapy, a potential strategy for reducing the emergence of drug-resistant influenza A variants. Antiviral Res. 2006; 70(3): 121–31. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2006.01.012
35. Lu Y., Hardes K., Dahms S.O., Böttcher-Friebertshäuser E., Steinmetzer T., Than M.E., et al. Peptidomimetic furin inhibitor MI-701 in combination with oseltamivir and ribavirin efficiently blocks propagation of highly pathogenic avian influenza viruses and delays high level oseltamivir resistance in MDCK cells. Antiviral Res. 2015; 120: 89–100. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2015.05.006
36. Baz M., Carbonneau J., Rhéaume C., Cavanagh M.H., Boivin G. Combination therapy with Oseltamivir and Favipiravir delays mortality but does not prevent Oseltamivir resistance in immunodeficient mice infected with pandemic A(H1N1) influenza virus. Viruses. 2018; 10(11): 610. https://doi.org/10.3390/v10110610
37. Beigel J.H., Bao Y., Beeler J., Manosuthi W., Slandzicki A., Dar S.M., et al. A randomized double-blind phase 2 study of combination antivirals for the treatment of influenza. Lancet Infect. Dis. 2017; 17: 1255–65. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(17)30476-0
38. Hurt A.C., Ison M.G., Hayden F.G., Hay A.J. Second isirv antiviral group conference: overview. Influenza Other Respir. Viruses. 2013; 7(Suppl. 3): 1–7. https://doi.org/10.1111/irv.12207
39. Dunning J., Baillie J.K., Cao B., Hayden F.G. Antiviral combinations for severe influenza. Lancet Infect. Dis. 2014; 14(12): 1259–70. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(14)70821-7
40. Li X., Yang Y., Liu L., Yang X., Zhao X., Li Y., et al. Effect of combination antiviral therapy on hematological profiles in 151 adults hospitalized with severe coronavirus disease 2019. Pharmacol. Res. 2020; 160: 105036. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2020.105036
41. Ortega J.T., Zambrano J.L., Jastrzebska B., Liprandi F., Rangel H.R., Pujol F.H. Understanding severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 replication to design efficient drug combination therapies. Intervirology. 2020; 63(1-6): 2–9. https://doi.org/10.1159/000512141
42. Zhirnov O.P. High protection of animals lethally infected with influenza virus by aprotinin-rimantadine combination. J. Med. Virol. 1987; 21(2): 161–7. https://doi.org/10.1002/jmv.1890210208
43. Furuta Y., Takahashi K., Kuno-Maekawa M., Sangawa H., Uehara S., Kozaki K., et al. Mechanism of action of T-705 against influenza virus. Antimicrob. Agents Chemother. 2005; 49(3): 981–6. https://doi.org/10.1128/AAC.49.3.981-986.2005
44. Du Y.X., Chen X.P. Response to “Dose rationale for Favipiravir use in patients infected with SARS-CoV-2”. Clin. Pharmacol. Ther. 2020; 108(2): 190. https://doi.org/10.1002/cpt.1878
Об авторах
Жирнов Олег Петрович — доктор биологических наук, профессор, член-корреспондент РАН, рукководитель лабораторией вирусного патогенеза Института вирусологии им. Д.И. Ивановского НЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи; рукководитель лабораторией вирусного патогенеза Русско-немецкой академии медико-социальных и биотехнологических наук
Чернышова Алёна Игоревна — младший научный сотрудник лаборотории иммунологии Института вирусологии им. Д.И. Ивановского НЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи; научный сотрудник Русско-немецкой академии медико-социальных и биотехнологических наук