фолиевая кислота для беременных какую лучше принимать
Польза и вред фолиевой кислоты для беременных
Назначение лекарственных средств во время беременности требует предельной осторожности. Максимальный вред большинства препаратов реализуется в первом триместре, когда происходит закладка основных органов и систем плода. Фолиевая кислота, пожалуй, один из немногих препаратов, назначение которого даже в ранние сроки не вызывает беспокойства. Основное показание при этом — профилактика пороков развития нервной трубки у плода [3, 34].
Фолиевая кислота (ФК) — водорастворимый витамин группы B (Bc, B9) [2]. Это искусственно созданное соединение. Натуральные фолаты, поступающие с пищей, как и фолиевая кислота, всасываются в верхних отделах тонкой кишки, при этом ФК абсорбируется без каких-либо изменений, тогда как фолаты подвергаются ряду превращений. В дальнейшем в стенке кишечника образуется активная форма обоих типов витамина — тетрагидрофолат, который затем превращается в 5,10-метилтетрагидрофолат, отдает метильную группу и переходит в 5-метилтетрагидрофолат. Этот процесс катализируется ферментом метилентетрагидрофолатредуктаза (МТГФР). Образующийся 5-метилентетрагидрофолат служит донором СН3-группы для метилирования гомоцистеина — ключевого звена в патогенезе ДНТ и ряда других заболеваний. В этой цепи превращений в роли кофакторов учавствуют витамины В6 и В12, которые также играют роль в развитии гипергомоцистеинемии [3, 7, 8, 10, 20, 25].
Биодоступность фолиевой кислоты на 70% выше, чем у натуральных фолатов [37]. Еще большей биодоступностью обладают препараты 5-метилтетрагидрофолата (метафолин) [3]. Объясняется это высокой частотой полиморфизма генов, кодирующих фермент МТГФР. Так, аллель С677Т присутствует у 32% жителей России [9]. При гомозиготном носительстве активность фермента МТГФР снижается на 70% [20].
CDC и WHO рекомендуют прием 400 мкг фолиевой кислоты ежедневно всем беременным женщинам [42, 47]. Дефицит витамина B9 является достаточно распространенной ситуацией. В докладе ВОЗ сообщается, что частота недостаточности этого витамина составляет 12-26% [46]. Эти исследования проведены в Индии и Непале, где по религиозным традициям распространено вегетарианство. По данным Института питания РАМН, дефицит витаминов группы В наблюдается у 20-30% населения России, достигая 20-100% среди беременных женщин [11].
Дефекты нервной трубки (ДНТ) — врожденные пороки развития, которые возникают во время закладки нервной трубки и включают в себя анэнцефалию, энцефалоцеле и расщепление позвоночника [35]. Закладка НТ происходит в течение 23-26 суток после зачатия, а ее закрытие — на 28 [7, 13]. Прием ФК с целью профилактики ДНТ оправдан только в течение первого месяца беременности, а продолжение приема фолатов продиктовано их положительным влиянием на здоровье матери и плода: прием ФК снижает риск развития преэклампсии и ЗРП [27, 42]. Прием витамина B 9 имеет и другие преимущества. Так, прием ФК женщинами, страдающими СД 1 типа, снижает риск развития диабетической эмбриопатии [12]. ФК снижает тератогенный потенциал противосудорожных препаратов и гипертермии, главным образом в отношении ДНТ, расщелин твердого неба и верхней губы [18, 31].
Эффективность приема ФК для профилактики ДНТ убедительно доказана в Кокрановском систематическом обзоре, включающем 5 исследований с вовлечением 7391 женщин [24]. Данные о влиянии фолатов на частоту других врожденных аномалий носят противоречивый характер. В обзоре Czeizel et al. показано, что при приеме мультивитаминов, содержащих ФК, статистически достоверно снижается частота врожденных пороков мочевыделительной системы, ССС, расщелины верхней губы. Изолированный прием фолатов влияет только на распространенность ДНТ и пороков ССС [20].
Насыщенность организма фолиевой кислотой можно оценить по уровню фолатов в плазме и в эритроцитах, причем последние позволяют судить о потреблении ФК за предыдущие 3 месяца [20, 22]. Для достижения достаточного уровня фолатов в плазме и снижения уровня гомоцистеина требуется определенное время, поэтому прием ФК входит в программу прегравидарной подготовки [38]. Отечественным исследователям потребовалось 2 недели ежедневного приема 5 мг фолиевой кислоты (что в 12.5 раз выше суточной дозы) для нормализации уровня гомоцистеина [4]. При использовании рекомендованной CDC и WHO дозы 0.4 мг, для достижения необходимого уровня фолатов требуется 8-12 недель, увеличение дозы до 0.8 мг сокращает это время до 4 недель [16]. Очевидно, что назначение фолиевой кислоты после подтверждения беременности — запоздалая мера профилактики ДНТ. А учитывая, что 50% беременностей даже в развитых странах являются незапланированными [20], преконцепционная профилактика охватывает далеко не все группы населения.
Какие существуют пути решения этой проблемы?
Для достижения рекомендованных ВОЗ 400 мкг фолатов необходимо съедать 500 г сырого шпината или 900 г сырых брокколи [15]. Так как 90% фолатов разрушается при термической обработке [3], получить суточную дозу витамина B9 из продуктов питания затруднительно. Рациональное и сбалансированное питание — важный элемент преконцепционной подготовки, однако, его использование как единственного метода не позволяет достичь максимального снижения частоты ДНТ.
Употребление фолиевой кислоты в составе мультивитаминов или изолированно за 3 месяца до планируемой беременности и в первые 12 недель гестации — экономически оправданный путь снижения частоты ДНТ и осложнений беременности [21]. По данным исследователей из Китая, профилактический прием ФК до зачатия снижает частоту ДНТ на 41-79%, в зависимости от распространенности этого порока в популяции [14].
Несмотря на то, что в фолатном цикле задействованы и другие витамины, в 2006 году на конгрессе FIGO было высказано аподиктическое заявление: мультивитаминные комплексы имеют доказанную пользу только для двух категорий людей – их производителей и дистрибьюторов. Дело в том, что современные биотехнологии не располагают методами изучения взаимодействий более 3-х веществ одновременно [6]. Эксперты ВОЗ, основываясь на результатах Кокрановского обзора, заключили, что нет убедительных доказательств преимущества мультивитаминов по сравнению с изолированным приемом ФК [46]. И только после пересмотра данного обзора в 2015 году, его авторы сделали вывод, что прием мультивитаминов эффективнее приема только ФК [48].
В 1996 году Департамент Здоровья США обязал производителей обогащать пшеничную муку фолиевой кислотой в количестве 0.14мг/100г, начиная с 1998 года [40]. Эта мера позволила снизить частоту spina bifida на 31% и анэнцефалии на 16% всего за 1 год, что экономит 312-425 миллионов долларов ежегодно [20, 41].
В Канаде также введена фортификация муки фолиевой кислотой в 1998 году. Сообщается о снижение частоты ДНТ на 42% и ВПР ССС на 6% [23, 26].
Закономерно возникает вопрос — пользу или вред будет приносить ФК для остального населения?
ФК снижает уровень гомоцистеина, являющегося независимым фактором риска ИБС. Как и ожидалось, в США и Канаде, после введения обязательной фортификации зерновых продуктов фолиевой кислотой, снизилась смертность от инфаркта миокарда [44].
Дополнительный прием фолатов снижает заболеваемость ЗНО толстой кишки, ротоглотки, пищевода, желудка, поджелудочной железы, шейки матки, яичников. Интересно, что фолиевая кислота увеличивает вероятность малигнизации предраковых состояний предстательной железы и толстой кишки, при этом оказывая протективное действие на неизмененные клетки, т. к. при недостатке фолатов увеличивается вероятность появления мутаций в ДНК [28, 29]. Мета-анализ, включающий 677 тысяч женщин, не выявил связи между дефицитом фолатов и заболеваемостью раком молочной железы (РМЖ). В этом же исследовании показано достоверное увеличение заболеваемости РМЖ при употреблении избыточного количества ФК, по сравнению с рекомендованной дозой [45].
Существует альтернатива, позволяющая обеспечить фолатами только женщин репродуктивного возраста — КОК с метафолином в рекомендуемой ВОЗ дозировке. Целесообразность такой комбинации продиктована тем, что 30-50% женщин в развитых странах предпочитают этот метод контрацепции [20]. К сожалению, гормональную контрацепцию использует только 10% женщин детородного возраста в России [5], что очень ограничивает этот «таргетный» путь доставки фолатов тем, кто действительно в них нуждается. На данный момент на отечественном рынке представлены как минимум 2 КОК, имеющих в своем составе метафолин.
Возникает закономерный вопрос: зачем нужно принимать фолаты женщине, если она предохраняется от беременности? Дело в том, что около 60% женщин прекращают прием КОК и не обращаются к акушеру-гинекологу до беременности. 31% женщин, прекративших прием КОК, беременеют уже в первый месяц, 46% через 3 месяца [17]. В этом случае женщина будет иметь достаточный для профилактики ДНТ запас фолатов. Также метафолин выгодно отличается от ФК, так как его биодоступность не зависит от полиморфизма аллелей гена МТГФР.
Большое количество публикаций посвящено дефициту фолатов, но очень ограниченное количество — избытку фолиевой кислоты в рационе беременной. Ситуация осложняется тем, что фолиевая кислота в России выпускается в дозировке 1 мг и 5 мг в 1 таблетке. Многие врачи рекомендуют прием по 1 таблетке 3 раза в день, по 2 таблетке 2 раза в день и даже по 2 таблетки 3 раза в день. Свидетельство этому — интернет-форумы для беременных, где женщины обсуждают назначения врачей. Иногда врачи назначают большее количество ФК при поздней постановке женщины на учет в надежде компенсировать несвоевременную профилактику ДНТ завышенной дозой [43].
Избыток фолатов может замаскировать пернициозную анемию и отсрочить этим этиотропную терапию, что может привести к неврологическим нарушениям у женщины [33]. Дефицит витамина В12 на фоне избытка фолатов — не обязательно ятрогенная ситуация. Витамин В12 содержится в продуктах животного происхождения, поэтому такая картина часто наблюдается у вегетарианцев. Витамин В12 является кофактором в реакции метилирования гомоцистеина, являясь независимым фактором риска гипергомоцистеинемии и ДНТ [30, 39].
Ученые из Индии провели исследование, изучая связь между уровнем фолатов в эритроцитах матери и исходами беременности. Выяснилось, что высокий уровень фолатов достоверно связан с ожирением и инсулинорезистентностью потомства. Сопутствующий недостаток В12 усугублял ситуацию. Авторы отмечают, что для Индии характерна тактика назначения беременным 5 мг фолиевой кислоты и более, поэтому высокий уровень фолатов может быть как ятрогенным, так и обусловленным преобладанием в рационе овощей и фруктов и недостатком продуктов животного происхождения [43]. Категоричность выводов и полученные результаты вызывают недоверие ввиду сомнительного дизайна исследования. Конечной точкой работы был процент жировой ткани у новорожденных. Авторы исследования предполагают, что это приведет к инсулинорезистентности и ожирению в дальнейшем, но отдаленные результаты остаются неизвестными.
ДНТ являются серьезной медицинской и социальной проблемой. Несомненна их связь с недостатком фолатов в рационе. Только комплексный подход может улучшить ситуацию: сбалансированное питание, планирование беременности, прегравидарная подготовка.
Прегравидарная подготовка – эффективный метод при желанной и запланированной беременности. Назначение фолиевой кислоты должно предшествовать беременности, только в этом случае эффективность метода будет максимальной.
Фортификация муки фолиевой кислотой в меньшей степени ориентирована на женщин детородного возраста из-за высокой калорийности мучных продуктов, однако, имеет преимущества для людей, не слишком увлеченных правильным питанием.
КОК с метафолином позволяют обеспечить фолатами женщин репродуктивного возраста. Неконтрацептивные возможности гормональной контрацепции так же имеют немаловажное значение при выборе этого метода. К сожалению, в России только аборт является гарантированным системой ОМС методом регулирования рождаемости, что снижает доступность гормональной контрацепции.
Прием фолатов – доказано эффективный и экономически выгодный способ профилактики ДНТ. Задачей акушеров-гинекологов является обеспечение качественной прегравидарной подготовки, тогда как общество должно более ответственно подходить к планированию беременности. Только совместные усилия позволят достичь максимального снижения частоты врожденных пороков развития.