холестерин не причина атеросклероза какие причины атеросклероза и что такое гомоцистеин
Гипергомоцистеинемия: особенности повышенного уровня гомоцистеина в крови
Высокий уровень гомоцистеина в крови (гипергомоцистеинемия) свидетельствует или о нарушении метаболизма гомоцистеина, или о дефиците фолиевой кислоты, витаминов B6, B12, или о нарушении функции почек. В почках 70 % гомоцистеина превращается в метионин. Пациенты с почечной недостаточностью имеют высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний [3].
Причины повышения уровня гомоцистеина
Результаты клинических исследований, проведенных в последние годы
Рис. 1. Летальность от инсульта у женщин в США и Канаде до и после обогащения муки фолиевой кислотой (число случаев на 100.000) [12]
(т.е. срок выполнения срочного cito-исследования – 1 рабочий день, не считая дня взятия биоматериала, и результат будет выдан до 23:59 дня, следующего за днём взятия).
Сito-исследование доступно только для лабораторных регионов.
Обращаем ваше внимание: оператор свяжется с Вами в течение часа после обращения. Заявки, отправленные после 20:00 по московскому времени, обрабатываются на следующий день.
Представитель отдела франшизы свяжется с Вами в ближайшее время.
Ознакомьтесь с нашей презентацией.
Обращаем ваше внимание: Обследование могут пройти все желающие, не имеющие признаков простудных заболеваний и не контактировавшие с людьми, инфицированными COVID-19.
Гомоцистеин, как фактор риска развития психоневрологических расстройств.
Ферменты метаболизма гомоцистеина
Три основных фермента участвуют в метаболизме гомоцистеина : метионинсинтаза (MS) и 5-метилтетрагидрофолатредуктаза (MHTFR) в реметилировании и цистатион- b- синтаза (CBS) в транссульфурации. Эти ферменты, наряду с коэнзимами, поддерживают внутриклеточную концентрацию гомоцистеина в узком диапазоне, даже если его уровни в плазме значительно различаются.
Гомоцистеин в плазме примерно на 70% связан с альбумином и существует во многих формах: пониженная, окисленная и смешанные дисульфиды, содержащие гомоцистеин и другие тиолы.
Лабораторные исследования
В большинстве лабораторий измеряется общий пул гомоцистеина (tHcy) в плазме, обычно из образца натощак. Тест на гомоцистеин может быть выполнен путем измерения tHcy через 2-8 часов после пероральной метиониновой нагрузки (100 мг метионина на кг массы тела).
Нормальный диапазон плазмы для tHcy между 5 и 15 мкмоль / л. Гипергомоцистеинемия довольно распространена, и повышенные уровни Hcy могут быть умеренными (15-30 мкмоль / л), промежуточными (31-100 мкмоль / л) или тяжелыми (> 100 мкмоль / л).
Гипергомоцистенемия
Гомоцистеин также может оказывать прямое нейротоксическое действие через индукцию апоптоза и NMDA-опосредованную эксайтотоксичность, а его метаболит гомоцистеиновая кислота также является эксайтотоксичной. В эксперименте было показано, что воздействие гомоцистеина на нейроны гиппокампа крыс приводит к активации поли-АДФ-рибозной полимеризации (PARP) и истощению NAD, которые предшествуют митохондриальной дисфункции, окислительному стрессу, активации каспазы и апоптозу нейронов.
Причины гипергомоцистенемии
Приобретенные причины гипергомоцистеинемии включают дефицит кофакторов (витамины B12, B6 и фолат), возраст, заболевания, такие как почечная недостаточность и гипотиреоз, лекарства, которые влияют на метаболизм витаминов B12, B6 или фолата, и факторы образа жизни, такие как курение сигарет. алкоголизм, диета и малоподвижный образ жизни.
Гомоцистеин и психоневрологические расстройства
Инсульт
Гомоцистеин считается независимым фактором риска развития цереброваскулярных заболеваний, с суммарным отношением шансов 1,9 на 5 мкмоль / л увеличения гомоцистеина в плазме. Исследователи обнаружили значительную тенденцию к увеличению риска инсульта с увеличением tHcy, в то время как исследование женщин выявило повышенный риск инфаркта миокарда и инсульта только у пациентов, у которых уровень гомоцистеина составлял не менее 13,26 мкмоль / л. Роттердамское исследование обнаружило положительную корреляцию между увеличением tHcy и риском инсульта, особенно лакунарными, с увеличением риска всех инсультов на 7% на 1 мкмоль / л при повышении tHcy.
Сосудистая деменция
Связь гомоцистеина с инсультом также делает его фактором риска для возникновения сосудистой деменции (VaD). Исследователи также отметили, что обнаружили, что Hcy является значимым детерминантом глубокой, но не перивентрикулярной гиперинтенсивности.
Болезнь Альцгеймера
То, что гомоцистеин может быть связан с нейродегенеративным заболеванием, является интересным открытием, которое было подтверждено многими авторами. Ряд последних продемонстрировал корреляцию между уровнями гомоцистеина и выраженностью когнитивных нарушений. Отмечено, что у пациентов с исходным уровнем tHcy в верхних двух тертилях через 3 года наблюдалась значительно более высокая атрофия височной доли, чем у пациентов с самым низкими тертилями, предполагают, что повышенные уровни tHcy могут определять и темп прогрессирования заболевания. Перекрестное МРТ исследование описало подобную корреляцию между высокими уровнями гомоцистеина и церебральной атрофией у пожилых людей, что предполагает возможность того, что гипергомоцистеинемия является действительно нейротоксической.
Депрессия
Создается впечатление, что связь между депрессией и витаминами группы В, в частности фолиевой кислотой и витамином В12, представляет интерес для исследователей гораздо болший, чем акцент на гомоцистенемии. В двух крупных корреляционных исследованиях была обнаружена связь депрессии с фолиевой кислотой и B12, а не с уровнями гомоцистеина. Интересно отметить, что у 50% стационарных пациентов с депрессией регистрируются повышенные уровни гомоцистеина и только у нескольких пациентов с низким содержанием фолиевой кислоты в эритроцитах, а у субъектов с высокими уровнями гомоцистеина были более выраженные баллы по шкале оценки депрессии по Гамильтону (HDRS). Исследование депрессии с поздним началом обнаружило более высокие показатели мутации C677T MHTFR в этой группе по сравнению с депрессией с ранним началом. Относительно большое число пациентов с депрессией с субклиническим дефицитом витаминов группы В предполагает, что эти изменения могут быть результатом анорексии, связанной с депрессией, а не участвовать в патогенезе депрессии. Следует отметить, что дефицит фолата связан с плохой реакцией на антидепрессанты, что позволяет предположить, что увеличение фолата может и повысить эффективность терапии депрессии.
Снижение уровня гомоцистеина в плазме у женщин, принимающих фолат и флуоксетин, коррелирует с улучшением, в то время как уровни витамина B12 не связаны с клиническим ответом. Вероятно, дифференциальный ответ женщин на прием фолиевой кислоты может быть вызван тем, что мужчинам требуется больше добавок фолата, чтобы существеннго изменить уровень фолата в сыворотке и уровень гомоцистеина. Таким образом, хотя никаких проспективных исследований не проводилось, есть некоторые свидетельства того, что статус фолиевой кислоты и гомоцистеина предсказывает тяжесть депрессии и реакцию на лечение антидепрессантами, и что добавка фолиевой кислоты эффективно улучшает реакцию на флуоксетин.
Алкоголизм
Гипергомоцистеинемия часто фиксируется при хроническом алкоголизме. Возможно, что атрофия мозга, наблюдаемая у пациентов с алкоголизмом, может быть связана с высоким уровнем гомоцистеина.
Эпилепсия
Болезнь Паркинсона
Холестерин не причина атеросклероза какие причины атеросклероза и что такое гомоцистеин
You are using an outdated browser. Please upgrade your browser or «>activate Google Chrome Frame to improve your experience.
mun.Chişinău, str. Alba Iulia, 21 карта
(+373) 22 944 944 (+373) 69 944 944
Blvd. Traian 7/1, Chisinau
Вельков В. В.,
кандидат биологических наук,
Повышенный ГЦ – одна из серьезнейших причин атерогенеза. Проатерогенное действие повышенных уровней ГЦ: 1) повреждает стенку артерий, что ведет к накоплению в месте повреждения жировых субстанций; 2) циркулирующие иммунные клетки (моноциты) связываются с местами повреждений и вызывают воспалительный процесс, 3) артериальные клетки активно пролиферируют, «пытаясь» залечить повреждение, что ведет к образованию бляшек на стенках артерий. Более того, высокий уровень ГЦ способствует: а) окислению Х-ЛПНП, б) нарушению функции эндотелия, в) пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, г) активации тромбоцитов и коагуляционного каскада (ГГЦ приводит к усилению тромбообразования). Многократно показано, что увеличение уровня ГЦ на 5 мкмоль/л повышает риск атеросклеротического поражения коронарных артерий и риск ОИМ: у женщин на 80%, у мужчин на 60% (рис. 8).
Рис. 8. Диагностические значения уровней ГЦ
Повышенный ГЦ – сильный предиктор смертности в общей популяции (возраст 65 — 72 лет). Повышение ГЦ на 5 мкмоль/л связано с повышением:
а) общей смертности на 49%,
б) смертности от ССЗ на 50%,
в) смертности от рака на 26%,
г) смертности, не связанной ни с ССЗ, ни с раком, на 104%.
В целом, высокий уровень ГЦ: 1) предиктор ИБС и ее осложнений (ОИМ и ишемического инсульта); 2) независимый фактор риска развития: а) атеросклероза, б) тромбоза глубоких вен; в) сенильного остеопороза. Повышенный ГЦ вызывает осложнения при беременности и родах (невынашивание беременности, хроническая фетоплацентарная недостаточность, внутриутробная гипоксия плода).
Показания к измерению гомоцистеина: 1) гиперлипидемия; 2) ИБС;3) гипертония; 4) тромбозы различного вида; 5) диабет; 6) почечная недостаточность; 7) осложнения беременности; 8) болезнь Альцгеймера, 9) недостаточность витаминов, 10) курение.
Холестерин не всегда причина атеросклероза
ЖИЗНЕННО НЕОБХОДИМЫЙ ХОЛЕСТЕРИН
ХОЛЕСТЕРИН НЕ ВСЕГДА ПЕРВОПРИЧИНА АТЕРОСКЛЕРОЗА
Примечание редактора:
В продолжение информации на данной странице рекомендован к изучению обзорный материа:
Содержание страницы:
С тех пор, как Всемирная организация здравоохранения объявила холестерин одной из главных причин атеросклероза, это вещество впало в немилость. Однако следует знать, что холестерин является жизненно важным веществом для организма человека и он является не единственной причиной атеросклероза (речь идет о причинно-следственной связи). Иными словами, да, холестерин и атеросклероз взаимосвязаны, но истоки патологии могут лежать не в самом стероидном соединении и его уровне в организме (См.: Краткие сведения о холестерине, его биосинтезе и липидном обмене ).
ЧТО ТАКОЕ ХОЛЕСТЕРИН?
Холестерин часто путают с жирами. В отличие от жиров, он не используется организмом для получения калорий и не имеет отношения ни к ожирению, ни, тем более, к целлюлиту. Холестерин (С27Н46О) — жироподобное органическое вещество животного происхождения из группы стероидов — соединений с ядром из трех шести- и одного пятичленного углеродных колец.
Рис.1. Стуктура и модель молекулы ходестерина
Рис.2. Шариковая модель триглицерида. Красным цветом выделен кислород, чёрным — углерод, белым — водород
Рис.3. Триглицериды. Зелёным цветом выделен остов глицерина, чёрным на белом фоне — часть молекулы жирных кислот (на рисунке — это радикалы пальмитиновой кислоты)
Открытие холестерина. Заслуга открытия холестерина всецело принадлежит французским химикам. В 1769 году Пулетье де ла Саль получил из желчных камней плотное белое вещество («жировоск»), обладавшее свойствами жиров. В чистом виде холестерин был выделен химиком, членом национального Конвента и министром просвещения Франции А. Фуркруа в 1789 году. И лишь в 1815 году Мишель Шеврель, также выделивший это соединение, неудачно окрестил его холестерином (др.-греч. χολη — желчь и στερεος — твёрдый). В 1859 году Пьер Бертло доказал, что холестерин принадлежит к классу липофильных спиртов. Это обязывало в химическом названии вещества использовать суффикс «-ол», поэтому в 1900 году холестерин был переименован в холестерол, но в России прижилось неноменклатурное название. Вообще, путаница в названиях химических соединений — дело обычное.
Из холестерина в организме человека вырабатываются все стероидные вещества, в том числе витамин D и гормоны (рис. 1). Без него невозможно функционирование многих жизненно важных систем организма. В организме содержится до 350 г этого вещества. Только одну треть (примерно 0,3–0,5 г в день) необходимого холестерина мы получаем с пищей, а две трети (0,7–1 г) синтезируем сами: 80% в печени, 10% в стенке тонкого кишечника и 5% в коже. Синтезом собственного холестерина организм компенсирует избыток или недостаток в рационе.
Рис.4. Близкие родственники: холестерин, гормоны (кортизол, тестостерон), витамин D, фитостеролы (эргостерол, β-ситостерол).
В печени из холестерина синтезируются желчные кислоты, необходимые для эмульгирования и всасывания жиров в тонком кишечнике. На эти цели уходит 60–80% холестерина. Материнское молоко богато холестерином. Грудные и растущие дети особенно нуждаются в богатых жирами и холестерином продуктах для полноценного развития мозга и нервной системы.
Рис.5. Холестерин в составе клеточной мембраны
Как трудно представить себе дом без фундамента, так невозможно вообразить эукариотическую клетку без этого вещества. Совместно с фосфолипидами холестерин обеспечивает их прочность и особую мультифункциональность [1], [2]. Так, оболочки эритроцитов содержат 23% холестерина, клеток печени — примерно 17%, митохондриальные мембраны — 3%. Миелиновое многослойное покрытие нервных волокон, выполняющее изоляционные функции, на 22% состоит из холестерина. В составе белого вещества мозга содержится 14% холестерина, а серого — 6%.
Холестерин служит также «сырьем» для производства стероидных гормонов коры надпочечников — гидрокортизона и альдостерона, — а также женских и мужских половых гормонов — эстрогенов и андрогенов [3]. У мужчин помешательство на бесхолестериновых продуктах может быть опасным для сексуальной активности [4].
Следует подчеркнуть, соблюдение бесхолестериновой диеты здоровыми (!) женщинами детородного возраста бессмысленно, поскольку до наступления климакса женские половые гормоны просто не дают холестерину откладываться на стенках сосудов (рис. 7).
Рис.7. Холестериновые бляшки кровеносных сосудов.
Никакие диеты им, как правило, потерей сексуальности не грозят [5]. А вот у женщин, страдающих гормональными и обменными расстройствами, нередко прекращаются «критические дни». Увлечение обезжиренными продуктами чревато существенным снижением гормона эстрадиола в лютеиновой фазе менструального цикла [6], что, несомненно, может привести к бесплодию. Кроме того, у таких женщин в фолликулярной фазе менструального цикла регистрируются повышенные уровни триглицеридов и липопротеинов очень низкой плотности [7], что, как будет сказано ниже, сокращает путь к атеросклерозу. Биологическая активность лактогенных гормонов (пролактина и соматотропина) лютеиновой фазы на 28% выше у женщин, потребляющих пищу, богатую жирами, по сравнению с теми, кто «сидит» на диете с низким содержанием жира [8]. Кормящим мамочкам стоит обратить на это особое внимание!
И уж совсем непозволительно экспериментировать с диетами беременным женщинам! Исследованиями сложных взаимоотношений холестерина и гормонов в организме матери и ее будущего ребенка установлено, что изменения в уровне липопротеинов могут вызвать нарушения в обмене стероидов, связанных с полом плода. Концентрации Х-ЛПВП в пуповинной крови новорожденных женского пола были выше, чем у новорожденных мужского пола, в то время как по уровням Х-ЛПНП различий не наблюдалось. В самом организме матери концентрации Х-ЛПНП и стероидов находились вне зависимости от пола ребенка, однако содержание Х-ЛПВП было выше в плазме женщин, родивших девочек [10].
Некоторые сокращения, используемые в разделе:
ПУТИ ХОЛЕСТЕРИНА
Биохимик Конрад Блох (он эмигрировал в Штаты из гитлеровской Германии) и его сотрудники в 1942 г. показали, что в организме человека синтез холестерина начинается с уксусной кислоты. Основные звенья биосинтеза холестерина: ацетат → холестерин → жирные кислоты → половые гормоны. Благодаря этому открытию стало ясно, что холестерин является необходимым компонентом всех клеток организма, и что все стероидные вещества в организме человека вырабатываются из холестерина. В 1964 г. К. Блоху совместно с Ф. Линеном была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине «за открытия, касающиеся механизмов и регуляции обмена холестерина и жирных кислот».
Механизм внутриклеточного холестеринового гомеостаза сложен [27]. Содержание холестерина в клетке регулируется двумя путями. Первый из них контролирует продукцию холестерина по механизму обратной отрицательной связи. Второй связан с регуляцией его транспорта через клеточную мембрану из межклеточного пространства. Этот транспорт осуществляется при участии рецепторов липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), о которых будет сказано ниже.
Баланс уровня холестерина в организме достигается благодаря процессам внутриклеточного синтеза, захвата из плазмы (преимущественно из ЛПНП), выхода из клетки в плазму (преимущественно в составе ЛПВП) [26]. Лимитирующая стадия синтеза холестерина в значительной мере определяется количеством холестерина, абсорбируемого в кишечнике и транспортируемого в печень. При недостатке этого вещества происходит компенсаторное усиление его захвата и синтеза. Иными словами, поскольку холестерин столь важен для нормальной жизнедеятельности организма, поступление его с пищей (экзогенный холестерин) дополняется синтезом в клетках почти всех органов и тканей (эндогенный холестерин), однако, как указывалось ранее, в значительных количествах он образуется в печени (80%), в стенке тонкой кишки (10%) и коже (5%).
Мозг и холестерин.
Генетическая природа холестериновых аномалий
В обмене холестерина принимают участие десятки ферментов, и мутация в каждом из кодирующих их генов может привести к нарушению работы всей системы. Известны, например, так называемые семейные формы гиперхолестеринемии [1], [28]. Эти нарушения липидного обмена связаны с мутацией генов, кодирующих рецепторы липопротеидов низкой плотности.
«ПЕРЕВОЗЧИКИ» ХОЛЕСТЕРИНА
Транспорт холестерина: В организме холестерин никогда не бывает сам по себе — он всегда связан с липидами. Будучи гидрофобным соединением, это вещество нерастворимо в воде и плазме крови. Холестерин может переноситься с током крови только в составе так называемых транспортных форм — липопротеинов (белково-липидных комплексов), представляющих собой сферические частицы (рис. 8), наружный (гидрофильный) слой которых образуют фосфолипиды и белки-апопротеины (или просто «апо»), а гидрофобное ядро составляют триглицериды (попросту говоря, жиры) и холестерин (точнее, эфир холестерина). Ядро — функциональный груз, который доставляется до места назначения. Оболочка же участвует в распознавании клеточными рецепторами липопротеиновых частиц и в обмене липидными частями между различными липопротеинами (то есть, служит своего рода контейнером) [30].
Рис.8. Белково-липидный комплекс.
«Перевозчик-1» (Хиломикрон)
Хиломикроны (ХМ) — самые большие по размеру (диаметр 80–500 нм), но самые маленькие по плотности. Они образуются в эндоплазматическом ретикулуме кишечника, секретируются в лимфу и затем через грудной проток попадают в кровь. Период полужизни ХМ составляет 5–20 минут. При попадании в кровоток хиломикроны теряют аполипопротеины А-1, А-11, А-1V, но приобретают аполипопротеины апоС и апоЕ. Фермент липопротеиновая липаза, находящаяся в капиллярах, гидролизует триглицериды сердцевины хиломикронов путем активации аполипопротеина С-11. Триглицериды поглощаются адипозными (жировыми) тканями и мышечными клетками, а образовавшийся липопротеиновый комплекс входит в состав ЛПВП.
«Перевозчик-2» (ЛПОНП)
Липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП; их называют также пре-β-липопротеидами) являются транспортной формой эндогенных триглицеридов, на их долю приходится около 50–70% массы всех липопротеидных частиц, содержащих 90–92% липидов и 8–10% белков (аполипопротеины В-100, С-1, С-11, С-111, Е). Их плотность — менее 1,006 г/мл, диаметр частицы — 30–80 нм. Формируются в печени, из них образуются ЛПНП.
«Перевозчик-3» (ЛППП)
Липопротеиды промежуточной плотности (ЛППП) присутствуют в очень низких концентрациях и являются продуктом метаболизма ЛПОНП. Соотношение липидов и белка (аполипопротеины В-100, Е) в составе частиц непостоянно. Их плотность — 1,006–1,019 г/мл, диаметр частицы — 25–35 нм.
«Перевозчик-4» (ЛПНП)
Липопротеиды низкой плотности (ЛПНП; их называют также β-липопротеидами) являются основным переносчиком эндогенного холестерина в крови (около 70% общего холестерина плазмы). Плотность — 1,019–0,063 г/мл, диаметр частицы — 18–28 нм. Сферические частицы ЛПНП состоят на 80% из липидов, на 20% из белков, ключевым белком является аполипопротеин В-100 (АпоВ-100). В каждой частице ЛПНП только одна молекула АпоВ-100, которая располагается на ее поверхности. Там же располагается и холестерин, который после этерификации в качестве холестеринового эфира попадает внутрь сферы (рис. 9).
Рис.9. Строение сферической частицы Х-ЛПНП (частицы Х-ЛПВП имеют похожую организацию, их основной аполипопротеин — АпоА). В таком упакованном виде холестерин переносится из печени в ткани. Частицы ЛПНП варьируют по размеру, плотности, составу и физико-химическим свойствам, вследствие чего количество их субфракций может достигать 15. Обычно различают большие легкие, малые плотные и промежуточные. Большие легкие содержат 2750 молекул холестерина, малые плотные — 2100. Количественное распределение разных ЛПНП по субфракциям у разных людей может варьировать.
Липидное ядро ЛПНП почти полностью состоит из эфиров холестерина. Период полужизни ЛПНП в крови — 2,5 дня. За это время до 75% из них захватывается клетками печени, а остальные 25% попадают в другие органы. Чтобы холестерин попал в печень, ее клетки должны «выхватить» ЛПНП из кровяного русла. Для этого на поверхности каждой частицы и находятся сигнальные аполипопротеины (иногда для краткости их называют апопротеинами или апобелками), а на поверхности клетки-захватчицы — соответствующие им рецепторы. Именно за открытие в клетках печени специфического рецептора LXR (liver X receptor) для поглощения из крови избыточного Х-ЛПНП американские генетики Майкл Браун и Джозеф Голдстайн в 1985 году и получили Нобелевскую премию в области физиологии и медицины «за выдающиеся открытия, касающиеся обмена холестерина и лечения нарушений уровня холестерина в крови». Рецепторы имеют высокое сродство к ЛПНП и прочно связывают их. Основная функция LXR — обратный транспорт холестерина в печень, вывод с желчью, снижение кишечного всасывания [28], [31].
Метаболизм ЛПНП идет двумя путями. Первый путь — связывание с АпоВ/Е-рецепторами печени, клеток надпочечников и периферических клеток, включая гладкомышечные клетки и фибробласты. В норме рецептор-опосредованным путем из кровеносного русла удаляется около 75% ЛПНП. После проникновения в клетку частицы ЛПНП распадаются и высвобождают свободный холестерин. Существует обратная отрицательная связь: чем больше холестерина внутри клетки, тем хуже он поглощается. При избытке внутриклеточного холестерина он через взаимодействие с геном рецептора ЛПНП подавляет синтез рецепторов к ЛПНП и, наоборот, при низком уровне внутриклеточного холестерина синтез рецепторов к ЛПНП возрастает.
Альтернативный путь метаболизма частиц ЛПНП — окисление. Перекисно-модифицированные ЛПНП слабо распознаются Апо-В/Е-рецепторами, но быстро распознаются и захватываются так называемыми скэвенджерами (англ. scavenger — мусорщик) — рецепторами макрофагов [32]. Этот путь катаболизма ЛПНП, в отличие от рецептор-зависимого пути, не подавляется при увеличении количества внутриклеточного холестерина. Развитие этого процесса приводит к превращению макрофагов в переполненные эфирами холестерина «пенистые» клетки — компоненты жировых пятен [33]. Последние являются предшественниками атеросклеротической бляшки, за что липопротеиды низкой плотности считают «плохими» липопротеидами.
«Перевозчик-5» (ЛПВП)
Липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) — самые мелкие липопротеидные частицы (плотность — 1,055–1,21 г/мл, диаметр частицы — 5–9 нм). Их также называют α-липопротеидами. На их долю приходится 20–30% общего холестерина крови, но из всех липопротеидов именно эти частицы содержат наибольшее количество фосфолипидов и белка (поровну). А-1, А-11, С-1, С-II, С-III, Е — апопротеины ЛПВП-частиц. Основной компонент ЛПВП — аполипопротеин А-1, составляющий около 30% всей частицы. Его функции — быть кофактором для реакции, осуществляемой LCAT (лецитин-холестерол-ацетилтрансферазой), и обеспечивать поглощение холестерина из клеток. Это ключевая стадия обратного переноса холестерина в печень для его дальнейшего распада. Синтезируется апоА-1 в тонком кишечнике и печени примерно в равных количествах.
По наличию аполипопротеина С различают три субфракции ЛПВП:
АпоС-1 активирует LCAT и ингибирует фосфолипазу А2. АпоСII — кофактор липопротеиновой липазы. АпоСIII защищает ремнантные липопротеины — продукты распада хиломикронов и ЛПОНП.
Синтезируются ЛПВП-С в кишечнике и печени в виде предшественников (дисковидных частиц), которые превращаются в сферические частицы уже в плазме.
Важную роль в метаболизме холестерина и стероидов играет рецептор-«мусорщик» SR-BI. Он был обнаружен в 1996 г. как рецептор для ЛПВП [34] при избирательном захвате холестерина в печени, надпочечниках, макрофагах, плазме.
«Перевозчик-6»
Но полиморфизм липопротеинов на этом не заканчивается. В последнее время идентифицирован еще и липопротеин ЛП(a) — опасный родственник ЛПНП. Собственно, это и есть ЛПНП, но с «довеском» в виде белка апопротеина (а), связанного с АпоВ дисульфидной связью. Синтезируется ЛП(a) в печени, а катаболизируется в почках, в отличие от других липопротеинов. Апо(а) — гликопротеин с очень большим содержанием нейраминовой кислоты и поэтому водорастворимый, в отличие от АпоВ-100. Белковая часть этого гликопротеина состоит из доменов типа «kringle» (крендель), имеющих гомологию с белками системы свертывания крови — плазминогеном, тканевым активатором плазминогена и фактором ХII. Количество доменов в молекуле апо(а) человеческой популяции варьирует от 12 до 51, а уровни ЛП(a) могут находиться в диапазоне от 1000 мг/л. Это предопределяется генетически, то есть не зависит ни от возраста, ни от пола, ни от диеты, ни от условий жизни, а потому понизить концентрацию ЛП(a) в крови практически невозможно ни изменением диеты, ни снижением массы тела, ни лекарственными препаратами [35]. Повышенные уровни ЛП(a) указывают на генетический риск грядущих коронарных событий и ишемических инсультов у лиц, в данный момент практически здоровых.
СУДЬБУ ХОЛЕСТЕРИНА В ОРГАНИЗМЕ ОПРЕДЕЛЯЮТ АПОЛИПОПРОТЕИНЫ
Или холестерин высвободится из «упаковки» и будет поглощен клетками для выполнения своих жизненно важных функций, или излишний холестерин будет удален из тканей и крови и упакован внутрь липопротеиновой частицы, которая унесет его в печень. Аполипопротеины являются структурными элементами, у которых гидрофильный участок контактирует с водными компонентами плазмы, тем самым обеспечивая перенос водонерастворимых липидов кровотоком. Они служат лигандами для рецепторов специфических липопротеинов (например, обеспечивающих первую стадию поглощения липидов клетками). Наконец, некоторые из них — это кофакторы липолитических ферментов, обеспечивающих метаболизм холестерина и липопротеинов.
Основной компонент ЛПВП — аполипопротеин А1, тогда как ключевым компонентом ХМ, ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП является аполипопротеин В. Именно он обеспечивает выемку холестерина из «упаковки» и передачу его в клетки, отвечает за способность липопротеинов переносить холестерин из печени в ткани, необходим для образования липопротеинов, богатых триглицеридами. Аполипопротеин В отличается полиморфизмом и встречается в двух формах:
«ПЛОХОЙ» и «ХОРОШИЙ» ХОЛЕСТЕРИН
Термины «плохой» и «хороший» холестерин возникли после того, как было установлено, что в организме холестерин никогда не бывает сам по себе — он всегда связан с липидами [36]. Различные классы липопротеинов по-разному причастны к возникновению атеросклероза. Так, атерогенность липопротеинов частично зависит от размера частиц. Самые мелкие липопротеиды, такие как ЛПВП, легко проникают в стенку сосуда, но так же легко ее покидают, не вызывая образования атеросклеротической бляшки. За это их и называют «хорошими» липопротеинами. ЛПНП, ЛППП и ЛПОНП при окислении легко задерживаются в сосудистой стенке. ЛПНП — наиболее атерогенные липопротеины крови.
А вот хиломикроны сами по себе неатерогенны: они слишком велики, вследствие чего неспособны проникать в сосудистый эпителий и вызывать эндотелиальные дисфункции. Но когда их триглицеридная «начинка» расходуется, их остатки (remnants) сильно уменьшаются в размерах и приобретают потенциальную атерогенность. Такие ремнантные частицы содержат экзогенный (пищевой) холестерин, апоВ-48 и апоЕ. Именно маленький размер ремнантных хиломикронов позволяет им проникать через стенки артерий и связываться со специфическими участками на тканевых макрофагах, вызывая их превращение в «пенистые» клетки и запуская медленный воспалительный процесс в стенках артерий (об этом — чуть позже). В норме апоЕ, расположенный на поверхности таких частиц, в печени связывается с рецепторами Х-ЛПНП и там же утилизируется. Но до этого момента ремнантные частицы (теоретически) могут успеть реализовать свою потенциальную атерогенность, особенно, если печень нездорова (например, поражена вирусом гепатита С) [37]. В общем, именно высвобождение из хиломикронов триглицеридов и последующая неэффективная утилизация ремнантных ХМ и повышают риск атерогенеза [38].
Большая часть того того, что известно о «хороших» и «плохих» свойствах холестерина, касается именно липопротеинов — «перевозчиков». Холестерин, связанный с липопротеинами низкой, промежуточной и очень низкой плотности, стали называть «плохим», а связанный с не имеющими отношения к атеросклерозу липопротеинами высокой плотности — «хорошим» [39]. Это стало очевидным из многочисленных проспективных исследований, в которых было доказано, что повышение уровня «плохого» Х-ЛПНП и понижение концентрации «хорошего» Х-ЛПВП увеличивает риск возникновения и развития атеросклероза, риски фатальных и нефатальных инфарктов миокарда и ишемических инсультов [40], [41].
Полученные результаты послужили платформой для разработки рекомендаций по снижению концентрации «плохого» холестерина, ставших, как считали, основой профилактики атеросклероза и стратегической целью диетического и медикаментозного вмешательства. Но, как оказалось, все не так просто, и остались вопросы.
Размер частиц Х-ЛПНП был признан предиктором возникновения и развития ССЗ и последующих острых коронарных событий. В марте 2006 года на страницах одного из самых престижных медицинских журналов появился манифест, подписанный тридцатью специалистами из десяти стран [44]. Он призывает к установлению новых правил оценки риска ССЗ. Предлагается заменить общепринятое определение в плазме общего холестерина, Х-ЛПНП и Х-ЛПВП на измерение концентраций АпоВ и АпоА — основных апопротеинов Х-ЛПНП и Х-ЛПВП, соответственно. Именно показатель баланса атерогенных и антиатерогенных частиц АпоВ/АпоА — самый точный индикатор риска ССЗ у лиц с бессимптомными сердечнососудистыми заболеваниями и диабетиков.
К сожалению, уменьшение размера частиц Х-ЛПНП — далеко не все, что делает «плохой» холестерин «еще хуже». Оказалось, что избыточная концентрация глюкозы в крови диабетиков приводит к нарушению обмена холестерина, а главная причина их смертности — ССЗ, вызванные гиперхолестеринемией. В основе такой причинно-следственной связи лежит гликозилирование — неферментативное присоединение глюкозы к апопротеину, в результате чего химически модифицированный АпоВ делает частицы Х-ЛПНП более атерогенными. А это приводит к выводу, что у двух лиц с одинаковым количеством частиц Х-ЛПНП одинакового размера могут быть разные уровни гликозилированного АпоВ и, стало быть, разные судьбы. И закономерно возникает вопрос: можно ли считать нарушение метаболизма холестерина и изменение размера частиц Х-ЛПНП единственными причинами атеросклероза? Ведь изменения концентраций «плохого» холестерина не объясняют всех случаев ССЗ: примерно половина сердечных приступов и ишемических инсультов происходят при нормальных уровнях холестерина.
ИНФЕКЦИИ И АТЕРОСКЛЕРОЗ
Было установлено, что в атеросклеротических повреждениях стенок сосудов всегда обнаруживается миелопероксидаза (МПО) — центральный нападающий неспецифического иммунитета. Этот гем-содержащий фермент выполняет одну из ключевых функций в микробицидной системе, опосредованной нейтрофилами. Супероксидные анионы, являющиеся продуктами окислительного и нитрозативного стресса, повреждают не только микроорганизмы, но и ткани макроорганизма. На то он и неспецифический иммунитет! Это происходит при многих воспалительных процессах [45], в том числе и при атеросклерозе. Высокореактивные соединения окисляют и модифицируют в «плохом» Х-ЛПНП практически все его компоненты, вследствие чего пусть «плохой», но «свой» Х-ЛПНП превращается в окисленный и уже «чужой» о-Х-ЛПНП. И тут иммунная система начинает его уничтожать. Макрофаги, признав в модифицированном АпоВ чужака, интенсивно поглощают о-Х-ЛПНП, превращаясь в «пенистые» клетки, перегруженные окисленными фосфолипидами и холестерином [46]. Медленный воспалительный процесс запущен! (рис. 10).
Несмотря на то, что между атеросклерозом, повышенным уровнем о-Х-ЛПНП и хроническими инфекциями существует определенная связь, атеросклероз инфекционным заболеванием не является. Хронические инфекции могут лишь приводить к его возникновению и развитию [47].
Рис.10. Строение атеросклеротической бляшки, образовавшейся в результате воспалительного процесса. «Воспалительная» теория утверждает, что атеросклероз — это вызываемый неспецифическим иммунитетом вялотекущий воспалительный процесс в стенках сосудов.
ЛИПОПРОТЕИДЫ ВЫСОКОЙ ПЛОТНОСТИ
Мы помним, какие хорошие ЛПВП! Ведь они удаляют избыточный холестерин из клеток органов, тканей и крови, то есть проявляют антиатерогенные свойства. Помимо этого, частицы ЛПВП, содержащие «хороший» холестерин (Х-ЛПВП), обладают многими другими положительными характеристиками [50], [51]:
Количественный вклад каждого из этих факторов в понижении риска атерогенеза пока не ясен, но в целом их значение трудно переоценить [28].
ВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ ТЕОРИЯ АТЕРОГЕНЕЗА
Причины возникновения атеросклероза и механизм его развития на сегодня нельзя считать окончательно установленными. Как видно из сказанного выше, наряду с традиционной «инфильтративной» теорией атерогенеза сосуществует «воспалительная» теория, утверждающая, что атеросклероз — это вызываемый неспецифическим иммунитетом вялотекущий воспалительный процесс в стенках сосудов. Нельзя сказать, что новые теории возникновения атеросклероза скрывают от общественности, их просто редко освещают.
Неузнаваемо преобразились методические возможности изучения атеросклероза. Сегодня ученые в его возникновении и формировании выделяют четыре определяющих механизма:
В каждом из них обнаружено не одно патологическое звено, формирующее в конечном итоге тот комплекс патогенетических факторов, которые определяют возникновение атеросклеротических изменений в стенке сосуда [32]. Многочисленными эпидемиологическими исследованиями было показано, что атеросклероз — это полиэтиологическое заболевание. Приписывание холестерину всех напастей в настоящее время вызывает у специалистов, вырвавшихся из плена «инфильтративной» теории, все больше и больше сомнений.
В процессе формирования атеросклероза состояние сосудистой стенки играет не меньшую роль, чем нарушения липидного обмена. Право на жизнь получила теория, основанная на том, что для возникновения болезни необходимо повреждение стенки сосуда (механическое, химическое или иммунологическое).
Нарушение функции эндотелия могут вызвать многие факторы: гемодинамические (артериальная гипертония), избыточный уровень гормонов (гиперинсулинемия), инфекции, токсичные соединения и др. Оказалось, что в местах, предрасположенных к формированию атеросклероза, происходит, прежде всего, трансформация клеток. В этих областях сосудов вместо дифференцированных, четко отграниченных клеток эндотелия появляются крупные многоядерные клетки неправильной формы. Меняются и входящие в состав стенки сосуда гладкомышечные клетки — они увеличиваются в размерах, вокруг их ядер накапливается коллаген [33]. Именно этот факт имеет большое значение в понимании процесса развития атеросклероза у больных с нормальным и даже пониженным содержанием холестерина в крови. Возможно, образование холестериновых бляшек — это патологическое развитие защитной реакции, направленной на устранение дефекта в стенке сосуда, и холестерин здесь не причина, а следствие (рис. 11). 
Рис.11. От повреждения эндотелия до инфаркта.
ГОМОЦИСТЕИН
Среди факторов, повреждающих стенки сосудов, в последнее время особый акцент делается на гомоцистеин [55]. В 1995 году научный мир потрясло известие о том, что ученые открыли «новый холестерин» [56], хотя это соединение впервые описали еще в 1932 году, а гомоцистеиновая теория атеросклероза возникла еще в 1969 году. До недавнего времени о гомоцистеине практически не говорили, однако сегодня трудно найти авторитетное медицинское издание, которое бы не обсуждало важную роль нарушений его метаболизма в развитии сердечнососудистых и ряда других заболеваний [57].
Рис. 12. Гомоцистеин — непротеиногенная аминокислота
Гомоцистеин — это промежуточный продукт обмена незаменимой аминокислоты метионина. В окончательные соединения, вырабатываемые организмом, он не входит. В норме гомоцистеин живет в организме очень короткое время и под воздействием фолиевой кислоты и витамина В12 рециклируется обратно в метионин или под влиянием витамина В6 превращается в следующий продукт обмена — цистотионин. Различные наследственные и приобретенные нарушения в организме приводят к тому, что гомоцистеин не утилизируется. В этом случае он накапливается в организме и становится для него опасным. Главное негативное его действие заключается в том, что он, обладая цитотоксичностью, поражает внутреннюю стенку артерий — интиму, покрытую эндотелием [58]. Образуются разрывы эндотелия, которые организм пытается чем-то заживить. Вот тогда он и использует для этого холестерин и другие жирные субстанции.
Даже очень маленькие количества гомоцистеина могут оказывать достаточно сильное действие на сосуды, поэтому нормы этого вещества для человека практически не существует, хотя и принято считать уровень гомоцистеина в крови натощак в диапазоне 5–15 мкМ/л нормальным. Концентрация этого вещества в крови в 1000 раз меньше, чем холестерина, и повышение его уровня всего на 20–30% может вызвать тяжелые последствия [59]. Установлено, что гомоцистеин вклинивается в холестериновый гомеостаз нейронов, а совместное действие с холестерином в присутствии меди существенно повышает уровни реактивных кислородных радикалов, делая нейроны более уязвимыми к амилоиду-β. Гипергомоцистеинемия является фактором риска деменции [60], [61].
«Фолиум» в переводе с латинского означает «лист». Поэтому неудивительно, что естественным источником фолиевой кислоты являются салаты, капуста, сельдерей, лук, зеленый горошек, спаржа. Немало фолатов и в цитрусовых, бананах, авокадо, свежих грибах, свекле, зерновых, гречневой и овсяной крупах, пшене, орехах и др. Однако следует иметь в виду, что беременные женщины не должны злоупотреблять этим витамином. Как показали результаты исследований, дети, родившиеся у матерей с высокими уровнями фолиевой кислоты во время беременности, имеют повышенный риск развития астмы.
Фолиевая кислота прежде ничем не выделялась среди своих собратьев-витаминов. Но в последнее время она стала настоящим возмутителем спокойствия. Именно недостатком в организме человека этого витамина многие ученые объясняют теперь возникновение главной болезни цивилизации — атеросклероза [63].
Гомоцистеиновая теория весьма убедительно объясняет причины возникновения и патогенез атеросклероза, хотя, как и другие теории, не дает исчерпывающих ответов на все поставленные вопросы.
ПОЛЬЗА И ВРЕД СТАТИНОВ
Статины — вещества, специфически подавляющие активность 3-гидрокси-3-метилглутарил КоА редуктазы, фермента, необходимого для одного из первых этапов синтеза холестерина, — были открыты в 1976 году. В этот список входят ловастатин (мевакор), правастатин (правакол), симвастатин (зокор), флувастатин (лескол), аторвастатин (липитор). И он постоянно пополняется, несмотря на неоднозначные результаты применения статинов в клинической практике.
«Организм человека физиологически и биохимически является настолько точно и тонко скоординированной системой, что длительное вмешательство в тот или иной естественный жизненный процесс не может остаться без разнообразных, часто неожиданных последствий» [1].
Так, женщинам пожилого нерепродуктивного возраста прием статинов категорически противопоказан, так как эти препараты повышают риск диабета 2 типа [64]. По сравнению со сверстницами, не принимающими гипохолестеринемические средства, у них риск этого заболевания выше на 48% [65]. В мета-анализе двух недавно проведенных широкомасштабных плацебо-контролируемых исследований установлено, что статиновая терапия повышает риск диабета 2 типа на 9–13% по сравнению с контролем [66].
Частый побочный эффект такого лечения — миопатия — приводит к слабости и атрофии мышц. Наше сердце тоже мышца, причем самая главная, а ее кровоснабжение в первую очередь страдает при атеросклерозе. И если на эту уже больную мышцу подействовать статинами, нетрудно представить, что за этим может последовать.
Был сделан вывод, что статины действительно снижают риск ССЗ у людей среднего возраста, тогда как у людей в возрасте 75–85 лет способствуют повышению частоты их смертности.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ ПО РАЗДЕЛУ О ХОЛЕСТЕРИНЕ И АТЕРОСКЛЕРОЗЕ
Традиционные подходы к этиопатогенезу атеросклероза, основанные на исключительной роли клеток, тканей, либо органов человека, больше не способны дать новых конструктивных идей, позволяющих разрабатывать высокоэффективные формы и методы профилактики и лечения. В этой связи микрофлора (кишечный микробиом) является важнейшим фактором регулирования атеросклеротических процессов. Микроэкологические нарушения в организме человека следует считать пусковыми механизмами нарушений липидного обмена.
Применение пробиотических микроорганизмов оправдано и при таком механизме развития атеросклероза, который связан с патологией сосудистой стенки, имеющей химическую или иммунологическую природу возникновения. Обладая явными детоксицирующими и иммунотропными свойствами, пробиотики снижают подобные риски поражения артерий. Более того, риск разрывов эндотелия артерий (которые организм «залечивает» холестерином) из-за цитотоксического действия гомоцистеина можно заметно минимизировать, используя витаминсинтезирующие свойства определенных бактерий. В отсутствие необходимого количества витамина В12 и фоливой кислоты количество гомоцистеина резко возрастает. Поэтому применение, например, концентратов пропионовокислых бактерий (мощнейших прдуцентов кобаламина) и продуктов на их основе, которые обеспечивают организм легкоусвояемыми формами витаминов В12 и В9, способствует эффективной утилизации гомоцистеина.
И напоследок стоит отметить, что поддержание кишечного микробиома в норме способствует снижению сердечно-сосудистого риска. Так, например, исследование экспертов университета Ноттингема и Королевского колледжа Лондона в 2018 г. показало, что у всех женщин существует значительная корреляция (взаимосвязь) между разнообразием микробов в кишечнике и здоровьем артерий. После коррекции метаболических изменений и артериального давления показатель жесткости артерий был выше у женщин с меньшим разнообразием здоровых бактерий в кишечнике. Также, в др. исследованиях было показано, что с возрастом микробиота кишечника начинает производить токсичные молекулы, включая ТМАО (триметиламиноксид), которые попадают в кровоток, вызывают воспаление, окислительный стресс и повреждают ткани сосудов. При этом, ТМАО, показанный в ранних исследованиях, был связан с повышенным риском атеросклероза, инфаркта и инсульта. Таким образом, все результаты доказывают, что поиск диетических мер воздействия для улучшения здоровых бактерий в кишечнике может быть использован для снижения риска сердечных заболеваний. Подробнее об этом см. по ниже приведеннным ссылкам:
К разделам:
Будьте здоровы!
Источник: Шаланда А. О холестерине замолвите слово. Сага в семи частях. Коммерческая биотехнология, 2005
Литература
ССЫЛКИ К РАЗДЕЛУ О ПРЕПАРАТАХ ПРОБИОТИКАХ