Ras что это такое

Наши статьи

Ранний детский аутизм и Расстройство аутистического спектра – доступно о сложном.

Сразу оговоримся, что аутизм, как диагноз, может быть поставлен ребенку лишь в среднем школьном возрасте. До этого момента у ребенка может быть диагностирован только ранний детский аутизм, который, как правильно, проявляется в возрасте до 3 лет.

Крайне важно провести разделительную черту между понятиями «расстройство аутистического спектра» и «ранний детский аутизм». Важно это потому, что отсутствие четкой дифференциации между РАС и РДА приводит к тому, что многим детям не удается оказать результативную помощь. Так как от правильной постановки диагноза зависит маршрут лечения и коррекции ребенка.

Ранний детский аутизм (РДА).

Под этим диагнозом понимается отклонение в психическом развитии, которое проявляется целым спектом нарушений, связанных с трудностями выстраивания отношений с окружающим миром.

За последние несколько лет количество детей с РДА значительно возросло. Согласно открытым данным, частота РДА составляет примерно 2-4 случая на 10.000. Заключения о причинах возникновения данного заболевания до сих пор достаточно противоречивы. Происхождение РДА связывают со сложными биологическими факторами, такими как генетические дефекты (от 2 до 3% аутистов имеют в анамнезе наследственный фактор) или перинатальное органическое поражение центральной нервной системы ребенка. В зону риска прежде всего попадают беременные женщины на ранних сроках, на организм которых могут оказывать негативные действия различные факторы, такие как: некоторые компоненты продуктов питания, алкоголь, никотин и наркотики, лекарственные препараты, внутриутробные инфекции, стрессы, загрязненность внешней среды, а также, согласно некоторым данным, электромагнитное поле мегаполисов.

Как уже было сказано выше, ранний детский аутизм, как правило, диагностируется в возрасте до трех лет и имеет сразу несколько симптомов (как минимум, три или четыре из всей симптоматики аутистического спектра). Как правило, частый компонент нарушения – трудности взаимодействия с другими, даже самыми близкими людьми, а также невозможность выражения собственных эмоций.

Признаки раннего детского аутизма:

Речевое развитие таких детей также имеет свои характерные черты (если такие дети начинают говорить, то с ярко выраженной задержкой, их речи свойственны эхолалии, отсутствие местоимений, интонационная монотонность, штампованность, аграмматизмы). Дети с РДА не могут различать чувства, поэтому их пугает любое эмоциональное проявление, они встречают его в штыки. Они не понимают, ни какие эмоции испытывают они сами, ни какие эмоции испытывает по отношению к ним окружающий мир (например, не понимают, улыбается ли ему мама, одобряет ли его действия или, наоборот, сердится). Поэтому они плачут и успокаивают себя с помощью стереотипных движений, которые дают им ощущение безопасности.

Проблема заключается в том, что все эти симптомы не являются специфичными только для детей с РДА (то есть теми, по которым можно было бы однозначно классифицировать именно этот диагноз). Некоторый другие заболевания могут проявляться таким же набором симптомов.

В данном случае речь идет о расстройстве аутистического спектра (РАС) или аутистических чертах поведения.

Расстройство аутистического спектра (РАС).

На первый взгляд симптоматика РАС очень напоминает тот ряд признаков, который присущ раннему детскому аутизму. Но, как правило, расстройство аутистического спектра проявляется одной-двумя, так называемыми, аутоподобными чертами – те же проблемы взаимодействия с окружающим миром, замкнутость, определенная социальная дезодоптация, нежелание играть со сверстниками, нежелание общаться со взрослыми, беспричинный страх, произвольные или непроизвольные крики, эмоциональная возбудимость. Это также может быть набор определенных стереотипных действий и повторяющихся движений.

И, тем не менее, при всей внешней схожести симптомов, РАС и РДА – не одно и то же.

Попытки найти определение, что же такое на самом деле «расстройство аутистического спектра», скорее, сведутся к описанию все тех же внешних признаков, нежели к конкретной формулировке. РАС расплывчато определяют как общее расстройство развития. Почему определение РАС такое неопределенное? Это связано с тем, что расстройство аутистического спектра не является самостоятельным заболеванием как таковым. На самом деле это психолого-педагогическая классификация особенностей эмоциональной сферы ребенка. Расстройство аутистического спектра всегда является последствием неврологического нарушения центральной нервной системы ребенка. Как самостоятельное проявление, без неврологической причины, РАС существовать не может.

РАС и РДА имеют лишь похожие проявления, но абсолютно различны в части самой природы нарушения.

И тут мы подходим к очень важному заключению – употребление понятий РАС и РДА как синонимов не допустимо ни в коем случае. Краеугольным камнем в оказании помощи детям с такими симптомами является вопрос безошибочной постановки диагноза. Эффективность всей дальнейшей работы по реабилитации ребенка зависит в первую очередь от патогенеза – установления причины нарушения. Неверные выводы могут стать причиной того, что РДА будет ошибочно диагностирован и приписан тем детям, которые на самом деле РДА не страдают.

Диагностика.

Процесс постановки диагноза РДА чрезвычайно сложен, предполагает обследование ПМПК (психолого-медико-педагогическая комиссии, в рамках которой происходит комплексная диагностика ребенка). Помимо сбора подробного анамнеза необходимо проведение широкого спектра клинических и психологических исследований, расширенного неврологического и соматического обследования, функциональной диагностики (ЭЭГ, УЗДГ, вызванные потенциалы) и, при необходимости, генетического анализа.

Для постановки точного диагноза и, как следствие, подбора правильных коррекционных программ требуются консультации сразу нескольких врачей – в первую очередь, психиатра и невролога. Не менее важная роль в диагностике отводится клиническому психологу (нейропсихилогу, патопсихологу) – квалифицированному специалисту в области медицинской (клинической) психологии. Это специалист, в компетенцию которого входит исследование высших психических функций ребенка и его эмоциональной сферы. Клинический психолог обладает широким диагностическим инструментарием, с помощью которого он может выделить области памяти, внимания, мышления и коммуникации, требующие коррекции. В диагностическом обследовании обязательно должен принимать участие логопед-дефектолог для моделирования комплекса дальнейшей коррекционной работы. Так как запуск речи у ребенка с аутистическими чертами – это очень важная задача. Ведь именно речь является основой коммуникации и связи ребенка с окружающим миром.

Что дальше?

Только безошибочно поставленный диагноз позволяет подобрать правильные методы коррекции речевых и поведенческих нарушений. В обоих случаях они будут принципиально разными. И понимать это чрезвычайно важно.

Ранний детский аутизм крайне сложно компенсировать, и, как правило, детей с таким нарушением обучают социальной адаптации, как то: навыки самообслуживания, навыки вербального (максимум), а скорее всего невербального взаимодействия с окружающим миром. Это может быть развитие кинестетических навыков (умение воспринимать свое тело, направление движений, пространство), дающих ребенку невербальное понимание, какие именно сообщения посылает ему окружающий мир.

Зачастую для аутичных детей единственным способом общения и самовыражения становятся специальные карточки с картинками PECS, с помощью которых они могут сообщать о своих желаниях и намерениях. Достаточно эффективной альтернативой общения с помощью карточек ПЕКС может оказаться общение с помощью письма. Такие дети, как правило, очень хорошо понимают буквы и вполне в состоянии обучиться письму (печатанию). В нашей практике были потрясающие результаты при использовании такой формы обучения. Во многих случаях способ общения через письмо удается перевести (трансформировать) в вербальную, продуцированную речь.

Во многих случаях коррекции поведенческих нарушений при раннем детском аутизме эффективно работает применение поведенческой терапии АВА (applied behavior analysis).

Разумеется, необходимо применение медикаментозной терапии. В тех случаях, когда она подобрана правильно, она дает быструю положительную динамику.

Одной из самых эффективных на сегодняшний день методик является транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС). Это инновационная методика, широко применяемая в реабилитации на Западе, позволяет с помощью кратковременных магнитных импульсов активировать нервные клетки в пострадавших участках мозга и «заставить их работать». Этот метод безболезненный, неинвазивный и практически не имеющий противопоказаний. С помощью ТМС стало возможным всего за 10-12 сеансов повлиять на восприятие ребенком окружающего мира.

Что касается расстройства аутистического спектра, то здесь компенсаторные возможности существенно шире. В сравнении с ранним детским аутизмом РАС гораздо проще поддается коррекции, и прогноз наступления существенных положительных изменений более благоприятный. С одной стороны, работа с РАС предполагает использование многих методик, что были описаны выше. При этом одной из самых больших ошибок является бездумное копирование этих методик (опять же в случае отсутствия правильно поставленного диагноза: РАС или РДА). В частности, речь идет о переводе ребенка с аутистичными чертами на карточки PECS. Реальность, к сожалению, такова, что в 80% случаев такой ребенок в дальнейшем уже не возвращается в вербальную коммуникацию. Таким образом, карточки PECS целесообразно начинать применять лишь с того возраста, когда перепробованы все варианты, и наступило понимание, что научить ребенка вербальной коммуникации другими методами невозможно.

Одним из важнейших моментов в коррекционной работе является междисциплинарный подход. Работа с такими детьми предполагает совместное взаимодействие сразу нескольких специалистов. И тут очень важно понимать, что разобщенный, не целостный подход чреват тем, что каждый врач в отдельности начинает работать над проблемой с ракурса только своей специализации, что сильно снижает результат и может вообще привести к его отсутствию. Идеальным решением является применение комплексной программы для коррекции речевых и поведенческих нарушений «Нейроабилитация», которую курирует специалист, обладающий сразу несколькими квалификациями (нейропсихолог, патопсихолог, клинический психолог, дефектолог). От первой консультации и до конечного результата руководитель программы полностью контролирует взаимодействие медикаментозной терапии и коррекционных мероприятий, проводимых всеми специалистами.

В заключении важно сказать, что самой большой ошибкой в коррекционной работе может стать упущенное время. При первых же проявлениях вышеназванных признаков имеет смысл как можно раньше обратиться за консультацией к опытному неврологу. А в случае подтверждения диагноза РДА или РАС сразу же начинать заниматься коррекцией. Вам потребуется много времени и ресурсов, но результат того стоит.

Источник

Таргетная терапия: найден генетический маркер чувствительности опухоли к лечению цетуксимабом

Тип гена K—ras предсказывает чувствительность колоректального рака к ингибитору EGFR Цетуксимабу («Эрбитуксу»®). При немутировавшем типе гена K—ras («дикий тип») добавление к стандартной химиотерапии по схемам FOLFIRI или FOLFOX Цетуксимаба позволяет получить достоверно лучшие результаты терапии первой линии метастатического колоректального рака. У больных с мутировавшим типом гена K—ras присоединение Цетуксимаба достоверно не влияет на результаты лечения. Высказано предположение о потенциальной целесообразности применения Цетуксимаба в адъювантной терапии больных колоректальным раком с «диким типом» гена K—ras.

Таргетная (целевая) терапия (target therapy) — новое направление в лечении злокачественных опухолей, основным принципом которой является воздействие на критичные для опухоли мишени (ферменты, рецепторы), которые для остальных клеток организма являются малозначимыми. Практическое осуществление этого принципа приближает онкологов к обладанию заветной «золотой пулей», которая избирательно будет поражать только опухолевые клетки и минимально здоровые. Принципиально таргетные воздействия должны быть максимально универсальными, то есть активными при злокачественных опухолях разного генеза. В частности, антиангиогенные препараты (ингибиторы ангиогенеза) уже показали свою активность при многих, весьма различающихся между собой, злокачественных опухолях. Однако до настоящего времени чаще всего невозможно ответить на простой вопрос — почему практически одинаковые опухоли совершенно по-разному отвечают на одинаковое лечение? Где объективный критерий (или критерии) отбора пациентов для назначения конкретных таргетных препаратов? Кроме чисто медицинских аспектов, нельзя забыть об их высокой стоимости.

Однако «свет в конце тоннеля» появился при детальном изучении ингибитора EGFR Цетуксимаба (торговое название «Эрбитукс»), который показал достаточно высокую активность при многих опухолях — колоректальном раке, плоскоклеточных раках головы и шеи и т.д. Было четко установлено, что противоопухолевая активность Цетуксимаба предсказывается при определении типа гена K-ras. Пациенты с немутантным, так называемом «диким» типом гена, отвечали на терапию достоверно лучше, чем пациенты с мутантным типом.

Важнейшей системой, регулируемой с участием активированного EGFR, является система гена K-ras (рис.1).

Рис. 1. EGFR и два пути передачи сигнала в ядро клетки — Raf-MEK-MAPK и PI-3K-Akt. Переход белка Ras в активированную форму и обратно. (Адаптировано по J.Tabernero)

Продукт гена K-ras, белок р21 ras (белок ras), представляет собой регуляторный трансмембранный G белок. Активированный EGFR запускает реакцию, в результате которой образуется активированная форма белка ras — GTP (гуанозин-5′-трифосфат). После «передачи сигнала» активированная форма гидролизируется до неактивной формы ras — GDP (гуанозин-5′-дифосфат). Активированный р21 ras запускает каскад ферментативных реакций, передающий сигнал в ядро клетки, известный как Raf-MEK-MAPK путь [5].

K-ras ген локализуется в локусе р12 XII хромосомы и кодирует белок, ответственный за передачу сигналов от мембраных рецепторов тирозинкиназ (TGFR, VGFR, EGFR, HER-2) к цитоплазматическим киназам. «Диким» принято называть немутировавший тип гена. При мутации гена K-ras теряется способность к самостоятельной дезактивации белка ras, т.е. нарушается его переход из активной ras-GTP в неактивную ras-GDP форму. Белок ras блокируется в постоянно «включенном» состоянии. Эти приводит к постоянной стимуляции передачи сигнала в ядро клетки по Raf-MEK-MAPK — пути и, следовательно, к нарастанию клеточной пролиферации (Рисунки 2 и 3).

Рис. 2. «Дикий» тип K-ras. При блокировании EGFR прекращается активирование белка Ras и путь передачи сигнала в ядро клетки Raf-MEK-MAPK блокируется. (Адаптировано по J.Tabernero)

Рис.3 Мутировавший тип K-ras. Нарушается переход белка ras из активной ras-GTP в неактивную ras-GDP форму. Белок ras блокируется в постоянно «включенном» состоянии. Происходит постоянная независимая от EGFR стимуляции передачи сигнала в ядро клетки по Raf-MEK-MAPK — пути. (Адаптировано по J.Tabernero)

Цетуксимаб представляет собой химерное моноклональное антитeло класса G (IgG1). Цетуксимаб связывается с внеклеточным доменом рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) опухолевых клеток с аффинностью, приблизительно в 5-10 раз превышающую аффинность, характерную для эндогенных лигандов EGF и TGF-a. Связывание Цетуксимаба с рецептором вызывает димеризацию рецептора, эндоцитоз и разрушение антитело-рецепторного комплекса, в результате число рецепторов на поверхности опухолевой клетки уменьшается.

Сегодняшние представления об эффективности Цетуксимаба в 1 линии терапии метастатического КРР основываются на данных двух крупных рандомизированных исследований III фазы — CRYSTAL и OPUS. В исследование CRYSTAL включены 1217 пациентов метастатическим КРР с гиперэкспрессией EGFR 7. В качестве терапии 1 линии пациенты получали либо FOLFIRI (группа А), либо FOLFIRI+Цетуксимаб (группа В). Оценка эффективности была проведена у 1198 пациентов. В группе В (FOLFIRI+Цетуксимаб) объективный ответ был достоверно выше по сравнению с группой А (FOLFIRI) и составил 46,9% против 38,7% (p=0,0038), также выше была и одногодичная выживаемость — 34% против 23%. Частота характерных для Цетуксимаба кожных реакций в виде сыпи составила 18,7% в группе В (FOLFIRI+Цетуксимаб) против 0,2% в группе А (FOLFIRI).

Наиболее интересные данные были получены при анализе результатов лечения в зависимости от K-ras статуса (Таблица 1). K-ras анализ был выполнен у 540 пациентов (45% от включенных в исследование). У 348 (64,4% от числа обследованных пациентов) был выявлен «дикий» тип K-ras (wild-type), из них 172 (49,4%) пациента группы А и 176 (50,6%) пациента группы В. У 192 (35,6%) пациентов был выявлен мутировавший тип K-ras, из них 105 (54,7%) пациента группы А и 87 (45,3%) пациента группы В.

Эффективность режимов, включающих Цетуксимаб, в первой линии терапии метастатического КРР в зависимости от мутационного статуса гена K-ras

При сравнительном анализе групп K-ras популяция (группа больных, которым определяли тип-ras — 540 пациентов) оказалась очень близкой по своим характеристиками ко всей популяции пациентов (1198). Группы c «диким» типом гена K-ras и мутировавшим типом гена K-ras оказались сбалансированными. У пациентов с «диким» типом K-ras (n=348) медиана выживаемости без прогрессирования заболевания была выше у больных, получавших Цетуксимаб+FOLFIRI (9,9 месяца против 8,7месяца, HR=0,68 p=0,017). 1-годичная выживаемость без прогрессирования составила 43% у больных, получавших Цетуксимаб+FOLFIRI, против 25%, получавших только FOLFIRI.

Из пациентов, получивших Цетуксимаб+FOLFIRI (n=277) медиана выживаемости без прогрессирования составила 9,9 месяца (n=172) у пациентов с «диким» типом K-ras против 7,6 месяца у пациентов с мутировавшим типом K-ras (n=105), данное различие является значимым (HR=0,63 p=0,007) (Рисунок 4.).

Рис. 4. CRYSTAL: Выживаемость без прогрессирования у больных с «диким» тип K-ras

У 233 пациентов (69% от 337 включенных в исследование) был определен тип K-ras. У 134 (58% от числа обследованных пациентов) был выявлен «дикий» тип K-ras, из них 61 (48%) пациента группы А и 73 (54%) пациента группы В. У 99 (42%) пациентов был выявлен мутировавший тип K-ras, из них 52 (53%) пациента группы А и 47 (47%) пациента группы В. При анализе групп с «диким» типом K-ras и мутировавшим типом K-ras, оказалось, что группы являются сбалансированными.

У пациентов с «диким» типом K-ras (n=134) оказался достоверно выше уровень ответа на Цетуксимаб+FOLFOX4 по сравнению с FOLFOX4 — 60,7% против 37% (p=0,011).

У пациентов с «диким» типом K-ras (n=134) медиана выживаемости без прогрессирования заболевания оказалась выше у больных, получавших Цетуксимаб+FOLFOX4 (7,7 месяца против 7,2 месяца, HR=0,56 p=0,016) (рисунок 5).

Рис. 5. OPUS: Выживаемость без прогрессирования у больных с «диким» тип K-ras

Из больных, получивших Цетуксимаб+FOLFOX4 (n=113) медиана выживаемости без прогрессирования заболевания составила 7,7 месяца (n=61) у пациентов с «диким» типом K-ras против 5,5 месяца у пациентов с мутировавшим типом K-ras (n=52), данное различие является значимым (HR=0,45 p=0,0009).

Таким образом, пациенты с «диким» типом K-ras получили значительное преимущество от добавления Цетуксимаба к стандартной химиотерапии. На основании исследований CRYSTAL и OPUS Цетуксимаб был одобрен в Европе для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком с немутировавшим типом гена K-ras, экспрессирующим рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR).

Выводы:

1. Имеется достоверный маркер чувствительности опухоли к терапии Цутуксимабом — ген K-ras.

2. Необходимо рутинно исследовать ген K-ras у всех больных колоректальным раком.

3. В таком случае формируется регистр больных, назначение которым столь дорогостоящего препарата оправдано в первой линии химиотерапии метастатического колоректального рака.

4. С высокой долей вероятности можно предположить, что назначение Цетуксимаба больным колоректальным раком с «диким» типом гена K-ras в адъювантном режиме может улучшить показатели безрецидивной выживаемости.

М.В. Копп, И.А. Королева

Самарский областной клинический онкологический диспансер

Копп Михаил Валериевич — доктор медицинских наук, профессор,

заведующий отделением химиотерапии №1

1. Goldstein N.S., Armin M.: Epidermal growth factor receptor immunohistochemical reactivity in patients with American Joint Committee on Cancer Stage IV colon adenocarcinoma: Implcations for a standardized scoring system. Cancer 2001; 92: 1331-1346.

2. Larsson O et al. Role of insulin-like growth factor receptor signaling in cancer. Br J Cancer 2005; 92:2097-2101.

3. Samani A. et al. The role of the IGF system in cancer growth and metastasis: overview and recent insights. Endocr Rev. 2007; 28(1): 20-47.

4. Moosmann N., Heinemann V. Cetuximab in the treatment of metastatic colorectal cancer. Expert Opin Biolog Ther 2007; 7 (2):243-256.

5. Orton R. J., Sturm O. E, Vyshemirsky V., et al. Computational modelling of the receptor-tyrosine-kinase-activated MAPK pathway. The Biochemical journal 2005; Vol. 392: 249-261.

6. Van Cutsem E., Land I., Haens G., et al. KRAS status and efficacy in the CRISTAL study: 1st-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) receiving FOLFIRI with or without Cetuximab. ESMO 2008; Abstr. 71О.

7. Van Cutsem E., Lang I., D’haens G. KRAS status and efficacy in the first-line treatment of patents with metastatic colorectal cancer (mCRC) treated with FOLFIRI with or without cetuximab: The CRYSTAL experience J Clin Onc 2008; Vol. 26: 15 (May 20 Supplement): Abstr. 2.

8. Van Cutsem E., Lang I., D’Haens G., et al. The CRYSTAL study: Assessment of the predictive value of KRAS status on clinical outcome in patients with mCRC receiving first-line treatment with cetuximab or cetuximab plus FOLFIRI. WCGIC 2008, Abstr. 471.

10. Bokemeyer C., Bondarenko I, Makhson A., et al. Cetuximab plus 5-FU/FA/oxaliplatin (FOLFOX-4) versus FOLFOX-4 in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC): OPUS, a randomized phase II study. ASCO 2007. Abstr. 4000.

11. Schuch G., Staroslawska E., Nowacki M., et al. Cetuximab plus 5-Fu/FA/Oxaliplatin (FOLFOX-4) In the first-line treatment of MCRC: Opus, a Phase II study. Proceedings from the Ninth World Congress on Gastrointestinal Cancer. Barcelona, Spain. 2007. Abstr. 022.

Источник