Ras синдром что это
Ras синдром что это
ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва
RAS-патии: синдром Нунан и другие родственные заболевания. Обзор литературы
Журнал: Проблемы эндокринологии. 2014;60(6): 45-52
ФаАссен М. В. RAS-патии: синдром Нунан и другие родственные заболевания. Обзор литературы. Проблемы эндокринологии. 2014;60(6):45-52.
FaAssen M V. RAS-pathies: Noonan syndrome and other related diseases. The literature review. Problemy Endokrinologii. 2014;60(6):45-52.
https://doi.org/10.14341/probl201460645-52
ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва
ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва
RAS-патии как класс наследственных заболеваний
Большинство мутаций генов, кодирующих компоненты данного пути, приводят к его чрезмерной неконтролируемой активности. Неудивительно, что в 20% всех онкогенных заболеваний обнаруживаются соматические мутации генов данной группы [3, 4]. В связи с этим RAS-патии относят к заболеваниям с повышенным риском онкологических нарушений. Кроме того, учитывая, что данный путь имеет важнейшее значение для роста и дифференциации клетки, неудивительно, что нарушения в нем имеют системный, иногда тяжелый, характер. Каждое заболевание данной группы характеризуется своим ярким фенотипом, однако есть и много общих признаков: краниофациальные нарушения, пороки развития сердечно-сосудистой системы, аномалии опорно-двигательного аппарата и кожных покровов, патологии глаз и зрения, нарушения нейрокогнитивного развития и увеличенный риск онкологических заболеваний. Данная группа заболеваний считается одной из наиболее распространенных из наследуемых пороков развития (около 1 на 1000 новорожденных) [2]. Первым заболеванием, отнесенным к данной группе, был нейрофиброматоз 1-го типа [5], причиной чему явилась найденная мутация в гене NF1. Этот ген является составляющей Ras/MAPK-пути. Далее последовал ряд других заболеваний: синдром Нунан (гены PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, NRAS, HRAS, BRAF, SHOC2, CBL, RIT1), синдром Нунан с множественными лентиго или синдром LEOPARD (гены PTPN11, RAF1), синдром капиллярной и артериовенозной мальформации (ген RASA1), синдром Костелло (ген HRAS), кардио-фацио-кожный синдром (КФКС; гены KRAS, BRAF, MAP2K1, MAP2K2) и синдром Легиуса (ген SPRED1). С точки зрения диффернциальной диагностики идиопатической низкорослости, наибольший интерес представляет синдром Нунан.
Синдром Нунан
Данные о недостаточности гормона роста и нейросекреторной дисфункции у пациентов с синдромом Нунан противоречивы [10, 11]. Клинические проявления широко варьируют в зависимости от генетической природы. Часто встречаются стертые формы, задержка роста при которых может расцениваться как вариант идиопатической низкорослости. В таком случае необходимо более углубленное гормональное и молекулярно-генетическое обследование.
Для постановки диагноза применяют критерии I. van der Burgt и соавт. [12], которые состоят из больших и малых признаков. Диагноз ставят при сочетании типичных стигм лица с 1 большим или 2 малыми признаками, или при сочетании отдельных стигм лица с 2 большими или 3 малыми признаками. Диагноз может быть заподозрен и во время эмбрионального развития при наличии гигром или широкой шейной складки, особенно в сочетании с другими признаками заболевания, такими как пороки развития сердечно-сосудистой системы.
При генетическом исследовании примерно в 75% случаев удается найти и определить мутантный ген. Это значит, что отсутствие положительного результата не исключает диагноз [8]. На сегодняшний день известны 9 генов, мутация которых приводит к клинической картине синдрома Нунан: PTPN11 [13], SOS1 [14,15], RAF1 [16, 17], KRAS [18], NRAS [19], BRAF [20], SHOC2 [21, 22], CBL [23, 24], RIT1 [25]. Перечисленные гены кодируют компоненты или белки Ras/MAPK-пути в разной степени приводят к его активации. Клиническая картина при всех мутациях очень схожа, но есть и некоторые особенности (см. ниже).
Нейрофиброматоз 1-го типа
Синдром Нунан с множественными лентиго (синдром LEOPARD)
Масса тела и рост при рождении, как правило, в норме; задержка физического развития, в первую очередь задержка роста (рост ниже 3-й процентили), наблюдается у 25% пациентов, а в 85% случаев конечный рост не превышает 25-й процентили [8]. Нарушение строения гениталий чаще манифестируется двусторонним крипторхизмом (около 50% случаев), но возможны также гипоспадия и гипоплазия наружных половых органов у мальчиков. У девочек может встречаться гипоплазия яичников и задержка пубертата [27]. Наиболее характерными опухолевыми заболеваниями для данного синдрома считаются нейробластомы, острая миелоидная лейкемия и острая В-клеточная лимфобластная лейкемия [6].
Проведение генетического анализа возможно на нескольких биологических материалах: кровь, ворсинки хориона или амниотическая жидкость. Таким образом, возможна пренатальная диагностика, особенно при обнаружении левосторонней гипертрофической кардиомиопатии у плода.
Синдром капиллярной и артериовенозной мальформации (СК-АВМ)
Высокая частота артериовенозных мальформаций с высоким риском кровоизлияния требует тщательного обследования и регулярного наблюдения [28]. Предрасположенность к опухолевым заболеваниям у пациентов с данным синдромом сходна с таковой у пациентов с НФ1.
Синдром Костелло
Кардио-фацио-кожный синдром (КФКС)
Данный синдром (OMIM 115150) вызван мутациями в генах KRAS, BRAF, MAP2K1 и MAP2K2 [30, 32-34], большинство из которых возникает de novo. Синдром имеет аутосомно-доминантный тип наследования.
Клиническая картина схожа с таковой при синдромах Нунан и Костелло. При рождении заметна макроцефалия, опущенные углы глаз, низкопосаженные, ротированные кзади ушные раковины, готическое небо. Имеются и дерматологические признаки, отличающиеся от таковых при синдроме Костелло, а именно: редкие вьющиеся волосы, редкие брови и ресницы, гиперкератоз, ихтиоз, гемангиомы и множественные невусы, с возрастом увеличивающиеся в числе. К кардиологическим нарушениям относятся стеноз клапана легочной артерии, дефекты перегородки и гипертрофическая кардиомиопатия. Характерными симптомами являются нарушения опорно-двигательного аппарата и зрительной системы (косоглазие, нистагм, миопия, гиперметропия, астигматизм).
Как и при синдроме Костелло, задержка физического развития при КФКС в первых месяцах жизни связана с нарушениями желудочно-кишечного тракта (рефлюкс, рвота, запоры, затруднения кормления). Задержка когнитивного развития и неврологические нарушения (эпиприпадки) также достаточно характерны [35]. Пациенты с КФКС имеют наименьшую (по сравнению с другими Ras-патиями) предрасположенность к опухолевым заболеваниям. С наибольшей частотой встречаются острая лимфобластная лейкемия, неходжкинская лимфома, гепатобластома и рабдомиосаркома [6, 7].
Синдром Легиуса
К характерным кожным проявлениям, как и при НФ1, относятся пятна цвета «кофе с молоком» и пятна типа «веснушчатые грозди» в кожных складках (особенно подмышечные впадины и паховые складки). В отличие от НФ1 для синдрома Легиуса узелки Лиша, опухоли зрительной системы, аномалии развития скелетной системы, опухоли оболочки нервных клеток нехарактерны [36]. Данные о наличии нейрофибром противоречивы [8, 36]. К симптомам, схожими с таковыми при синдроме Нунан, относятся: характерный внешний вид со стигмами дисэмбриогенеза, вдавленная грудина, когнитивные нарушения (задержка психомоторного развития, синдром дефицита внимания, аутистичное поведение). Могут встречаться полидактилия и множественные липомы, что отличает данный синдром от других Ras-патий [36]. Опухолевые заболевания выявляются редко (острая монобластная лейкемия, рак молочной железы, шваннома и др.).
Генетика Ras-патий
PTPN11
Как уже отмечалось, важно помнить, что пациенты с синдромом Нунан имеют предрасположенность к онкологическим заболеваниям. Известны также случаи ювенильной миеломоноцитарной лейкемии, при которой часто определяется именно мутация гена PTPN11 [7]. Течение лейкемии может быть чрезвычайно разнообразным: от острого агрессивного до спонтанного выздоровления [8].
KRAS, HRAS и NRAS
Одноименные белки, кодируемые генами KRAS (OMIM 190070), HRAS (OMIM 190020) и NRAS (OMIM 164790), относятся к мономерным ГТФазам, регуляция активности которых происходит за счет циклической смены ГДФ и ГТФ [40]. Они активируются факторами обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF), в том числе SOS1, и инактивируются ГТФаза-активирующими белками (GTPase activating proteins, GAP).
Кроме синдрома Нунан, мутации данных генов были найдены при КФКС (KRAS) и при синдроме Костелло (HRAS). Частота мутаций этих генов при данных заболеваниях достаточно мала (2-5%). Фенотип очень вариабелен [41, 42], что частично объясняется корреляцией между локусом мутации и степенью выраженности Ras/MAPK-активации [18]. Частота мутаций гена NRAS еще более редка (по последним данным, около 0,4%) [19]. Фенотип наиболее близок к синдрому Нунан, однако данная мутация была найдена и при других заболеваниях. Так, описан случай врожденной мутации гена NRAS, клинически проявляющейся аутоиммунным лимфопролиферативным заболеванием [43].
RAF1, BRAF (и ARAF)
Белки RAF1, известные также как CRAF (OMIM 164760), BRAF (OMIM 164757) и ARAF (OMIM 311010) относятся к серин-треониновым киназам, выступающим в роли эффекторов Ras. Их функция заключается в фосфорилировании MEK1 и MEK2, которые далее стимулируют ERK1 и ERK2. Роль в проведении сигнала по Ras/MAPK-пути и способы активации данных белков различны. Так, BRAF имеет намного более выраженную аффинность к MEK. Показательно также, что соматические мутации BRAF часто обнаруживаются при таких онкологических заболеваниях, как меланома, рак щитовидной железы, яичников, колоректальный рак, в то время как мутации RAF1 и ARAF редки в онкологии [8]. Частота мутации гена RAF1 при синдроме Нунан определяется в пределах 5-15%, встречается также при синдроме Легиуса [17]. Фенотипически для данной мутации характерно наличие гипертрофической кардиомиопатии (до 75% случаев в сравнении с 18% при синдроме Нунан с исключением мутации RAF1), низкорослости, множественных невусов, пятен «кофе с молоком», лентиго [44].
Мутации гена BRAF при синдроме Нунан скорее редки (менее 2%) и более характерны для КФКС, при котором их частота достигает 50-75% [32].
У индивидов с синдромом Нунан с данной мутацией к характерным симптомам относятся: отставание в физическом развитии (особенно рост) в неонатальном периоде, нарушения питания, мало- или средневыраженные когнитивные нарушения, гипотония. Множественные невусы и лентиго темного цвета также часты. Напротив, гипертрофическая кардиомиопатия более редка, чем при мутациях гена RAF1, а кожные и неврологические нарушения, кардиологические дефекты, которые характерны для КФКС, практически не встречаются [20].
SHOC2
MEK1 (и MEK2)
Недавно Y. Aoki и соавт. [25] выявили мутации в новом гене путем геномного секвенирования материала 17 из 180 пациентов с синдромом Нунан или подобными заболеваниями. Несмотря на широкий диапазон экспрессии гена как в эмбриональных тканях, так и в течение постнатального онтогенеза, его биологическая роль остается неясной. Мутации этого гена приводят к патологически пролонгированной активации сигналлинга по Ras/MAPK-пути. Прослеживается некоторая корреляция между гено- и фенотипом: клиническая картина напоминает синдром Нунан, но с более высокой частотой встречаемости гипертрофической кардиомиопатии (до 71%). Это делает клинические проявления при мутации RIT1 схожими с таковыми при мутации гена RAF1.
Ген NF1 кодирует белок нейрофибромин, который активирует ГТФазы (GTPasa-activating protein, RasGAP) и функционирует в качестве отрицательного регулятора Ras/MAPK-пути. Нейрофибромин катализует гидролиз активных Ras-белков (связанных с ГТФ), тем самым ингибируя их активность. Мутация в гене приводит к потери нейрофибромином его функции, неконтролируемой активации ГТФ-связанных Ras-белков, пролонгированной активации всего пути и усиленной экспрессии целевых генов. Мутация данного гена выявлена при НФ1 и ЮММЛ.
RASA1
Ген RASA1, также как NF1, кодирует белок, выполняющий функцию активатора ГТФазы. Как и нейрофибромин, белок RASA1 переводит активные ГТФ-связанные белки в их неактивную ГДФ-связанную форму и, таким образом, отрицательно регулирует передачу сигнала по Ras/MAPK-пути. Мутации в данном гене снижают интенсивность гидролиза ГТФ-связанных Ras-белков и приводят к продленному сигналлингу по Ras/MAPK-пути [2, 29]. Интересно, что мыши с нокаутированным геном RASA1 имеют множественные нарушения васкулярной сети. Причиной этого, возможно, является потеря клеткой способности к нормальной миграции и, соответственно, к нормальному ремоделированию капиллярной сети [29]. Мутации данного гена ассоциируются с проявлениями СМ-АВМ.
SPRED1
Расстройства аутистического спектра
Расстройства аутистического спектра (РАС) – это группа психических заболеваний, характеризующихся искажением процесса развития с дефицитом коммуникативных способностей, поведенческими и двигательными стереотипиями. Дебют происходит в младенческом и раннем детском возрасте. Симптомы – невозможность начинать и поддерживать межличностное взаимодействие, ограниченные интересы, повторяющиеся однообразные действия. Диагностика выполняется методом наблюдения и беседы. Лечебные мероприятия включают поведенческую терапию, специальное обучение, медикаментозную коррекцию поведенческих и кататонических расстройств.
МКБ-10
Общие сведения
Причины РАС
Факторы, способные спровоцировать расстройства аутистического спектра, подразделяются на генетические и средовые. В зависимости от семейного анамнеза, развитие аутистических расстройств на 64%-91% определяется наследственностью. Механизм передачи заболеваний от родителей к детям не выяснен, но установлено, что риск развития патологии наиболее высок у однояйцевых близнецов, чуть ниже у разнояйцевых и еще меньше у родных братьев и сестер. Большинство генов, ассоциированных с РАС, определяют функционирование нервной системы и активность белков, влияющих на воспроизведение генетической информации. К другим факторам, повышающим вероятность аутистических патологий, относят:
Патогенез
При рассмотрении патогенетических механизмов расстройства аутистического спектра разделяются на эндогенные и экзогенные (атипичные). К первой группе относится синдром Каннера и процессуальный аутизм шизофренического типа. Особенность этих заболеваний – асинхронный тип задержки развития, проявляющийся нарушением иерархии психических, речевых, моторных функций и эмоциональной зрелости. Наблюдается искажение естественного процесса вытеснения примитивных форм организации сложными. Другой механизм развития наблюдается при атипичном аутизме в рамках умственной отсталости и грубых речевых нарушений. Особенности дизонтогенеза близки к тяжелому умственному недоразвитию, специфичному для хромосомных и обменных патологий, признаков асинхронии нет.
Ведутся исследования патогенеза аутистических заболеваний с позиций нейроморфологии, нейрофизиологии и биохимии мозга. Онтогенез ЦНС включает несколько критических периодов, в которые происходят структурные и функциональные качественные изменения, обеспечивающие становление более сложных функций. Пик преобразований приходится на младенчество и раннее детство: с рождения до года, с 1 до 3 лет, с 3 и до 6 лет. Увеличивается число нейронов в каждой области, возрастает количество аутоантител к фактору роста нервов, определенным образом изменяются параметры ЭЭГ-активности, усиливается лизис нейронов зрительной коры. Развитие РАС происходит при воздействии неблагоприятных эндо- и экзогенных факторов в критические периоды. Предположительно, существует один из трех механизмов патогенеза: выпадение значимых нейронных популяций, остановка нейроонтогенеза или инактивация запасных клеток молодых областей мозга.
Классификация
В МКБ-10 РАС включают восемь нозологических единиц: пять из них признаются как аутистические всеми специалистами, по поводу других трех, наиболее редких, ведутся дискуссии. В основе классификации лежат особенности этиопатогенетических механизмов и клинической картины. Выделены следующие виды расстройств:
Симптомы РАС
Пациенты с расстройствами аутистического спектра испытывают трудности коммуникации. Они не способны инициировать и продолжать диалог, сближаться с людьми, сочувствовать, сопереживать, делиться эмоциями, вовлекать окружающих в свои идеи. В тяжелых случаях ответ на попытки окружающих установить контакт полностью отсутствует. Особенности мышления определяют проблемы в понимании чувственного и ролевого подтекста взаимоотношений. Дети не заводят друзей, отказываются от игр либо участвуют, не вовлекаясь в игровые взаимодействия, не используя воображение. Относительно сохранна функция общения при синдроме Аспергера, но конкретность мышления больных, непонимание мимики и интонаций осложняет установление дружеских отношений, а у взрослых людей – любовно-романтических.
Другой характерный симптом большинства РАС – отклонения невербального коммуникативного поведения. Пациенты избегают визуального контакта, не используют язык тела и речевую интонацию, имеют проблемы с пониманием и применением невербальных средств общения. В процессе специального обучения они могут выучить небольшое количество функциональных жестов, но их разнообразие гораздо меньше, чем у других людей, а спонтанность использования отсутствует. Тяжелые формы расстройств сопровождаются полным отсутствием зрительных контактов, жестов, мимических выражений.
Интересы пациентов ограниченны и ригидны. Нередко присутствует патологическая привязанность к предметам – к игрушкам или экземплярам коллекции, к личной посуде, мебели, одежде. Зачастую существует патологическая реакция на поступающие чувственные сигналы – свет, звук, прикосновение, изменение температуры. Парадоксальность ответа заключается в том, что неприятные воздействия, например, болевые, могут восприниматься спокойно, а нейтральные – шепот, шум, сумеречное освещение – вызывают неприятные ощущения.
Стереотипии проявляются в простых действиях, речи и сложных поступках. Дети бегают по кругу, стучат игрушками о твердые поверхности, выстраивают их в строгом порядке. Взрослые совершают ритуалы, бывают патологически педантичны в отношении расположения вещей в комнате, испытывают потребность в неизменности и постоянстве (расположение вещей, режим дня, маршрут прогулок, строгое меню). Вербальные стереотипии представлены словесными и фразовыми эхолалиями – бессмысленным многократным повторением слов, последних слогов, окончаний фраз.
Многие пациенты имеют интеллектуальные расстройства и речевые нарушения. Часто обнаруживаются нарушения в двигательной сфере – шаткая или угловатая походка, ходьба на цыпочках, дискоординация. При тяжелой симптоматике присутствуют самопровреждения стереотипного характера. Взрослые, подростки склонны к депрессии, тревоге. При различных формах расстройств возможно кататаноподобное поведение. В наиболее тяжелом варианте кататония проявляется как полное отсутствие движений и речи, длительная сохранность поз и восковая гибкость (каталепсия).
Осложнения
Больным необходимы специальные развивающие мероприятия и реабилитация. Без них существенно ухудшается качество жизни: пациенты не овладевают школьной программой (обычной или коррекционной), не взаимодействуют с другими людьми, не умеют использовать простую систему жестов или других вспомогательных техник общения, например, карточек ПЕКС (PECS). В результате и взрослые, и дети нуждаются в постоянном уходе и поддержке, самостоятельно не справляются даже с повседневными ритуалами самообслуживания. Нелеченая неврологическая симптоматика, включающая кактатонические приступы, плохо координированную походку, самоповреждающие стереотипные движения, приводит к различного рода травмам. Согласно статистике, физические повреждения получают 20-40% больных, большинство из которых имеют показатель IQ ниже 50.
Диагностика
Диагноз выставляется врачом-психиатром на основе данных клинического обследования. Обычно бывает достаточно провести наблюдение за поведением и эмоциональными реакциями ребенка, оценить его способность поддерживать контакт, опросить родителей, выявив жалобы и семейный анамнез. Для получения более точной и полной информации используются специальные методики, например, вопросник социальной коммуникации, скрининговый тест на аутизм у детей (М-ЧАТ), алгоритм наблюдения для диагностики аутизма (ADOS).
Дополнительно назначается консультация и осмотр неврологом, психологическое тестирование, нацеленное на измерение интеллекта, уровня развития социальных, когнитивных и языковых навыков. Дифференциальная диагностика включает различение РАС с селективным мутизмом, речевыми расстройствами и социальными расстройствами коммуникации, олигофренией без аутистической симптоматики, СДВГ, стереотипными повторяющимися движениями и шизофренией. Для постановки диагноза расстройства аутистического спектра должен быть выявлен ряд критериев:
Лечение РАС
Терапия расстройств аутистического спектра всегда мультидисциплинарна, включает психолого-педагогическое сопровождение ребенка/взрослого и членов семьи, медикаментозное купирование острой симптоматики, общеукрепляющие и реабилитационные мероприятия. Основная цель лечения – сформировать навыки, необходимые для комфортного общения, самостоятельного функционирования в быту и привычном микросоциальном окружении – в семье, учебном классе. Так как РАС разнообразны по клиническим проявлениям, план терапевтических мероприятий составляется индивидуально. Он может состоять из нескольких компонентов:
Прогноз и профилактика
Прогностически наиболее благоприятными являются формы РАС, не сопровождающиеся умственной отсталостью и тяжелыми речевыми нарушениями. Пациенты этих групп при интенсивной медико-психолого-педагогической поддержке преодолевают большинство симптомов заболевания, относительно успешно адаптируются в обществе, осваивают профессию и занимаются трудовой деятельностью. В этом плане наибольший процент положительного исхода определяется у больных с синдромом Аспергера. Профилактика аутистических расстройств не разработана, потому что ведущую этиологическую роль играет генетический фактор, а экзогенные причины предположительны. Детям из групп риска рекомендуется проходить скрининг задержек развития в 9 и 18 месяцев, в 2 и 2,5 года.
Ras синдром что это
Предлагаю вашему вниманию первую статью по тематике расстройств аутического спектра (РАС) у детей. Именно такая расшифровка диагноза РАС. Впереди еще целая серия статей, включая воспитание детей с подобным диагнозом в ДОУ, их сопровождение, обучение, развитие, а также образовательные программы.
Расстройства аутического спектра подразумевают нарушения развития центральной нервной системы, причем, диагноз имеет достаточно заметные проявления уже в раннем возрасте, поэтому его постановка не составляет труда. Причины заболевания пока не выяснены, поэтому невозможно с точностью сказать, что привело к его развитию.
По предположениям ученых природа подобных расстройств может скрываться в генетических особенностях, а также возникнуть вследствие неблагоприятных факторов, которые влияли на ребенка во время беременности матери.
Часто признаки заболевания можно выявить еще до возраста 1 года, но не всегда они могут на 100% свидетельствовать о заболевании РАС. Однако уже после года при наблюдении определенных симптомов родители должны насторожиться: отсутствие контакта с людьми, боязнь шумных электроприборов, проблемы со сном, нейтральное отношение к матери, когда малыш ей не улыбается, монотонные движение, отсутствие навыков самообслуживания.
Такие дети живут в своем особенном мире, и им в нем достаточно комфортно. Педагогам же предстоит хорошо подготовиться, чтобы наладить контакт с детьми и найти к ним правильный подход. Для повышения уровня своей квалификации рекомендую принять участие в следующих оффлайн-вебинарах:
Особенности развития детей в дошкольном возрасте
Диагноз РАС у ребенка в дошкольном возрасте — это повод повышенного внимания к нему.
Прежде всего, такие малыши необщительны. Они не присоединяются к играм других и не впускают сверстников в свои игры.
Предпочитают монотонные игры, например, переливание воды или пересыпание песка, в то время как сюжетно-ролевые игры у них не приняты.
Дети практически не реагируют на маму, на других родных и близких.
Что касается речи, то она начинается появляться в период между 1-3 годами, причем, речь не полноценная, а фразовая, чаще всего повторение фраз других людей, что происходит непроизвольно.
Моторика может быть как прекрасно развита, так и могут наблюдаться отклонения. Часто они неправильно оценивают расстояние до предметов, могут ходить на цыпочках, наблюдаются трудности при езде на велосипеде.
Длительное разглядывание одного предмета, расстройства в тех ситуациях, когда вещи переставлены местами и не находятся на привычных местах,
Память развита хорошо, но понимание смысла сказок может отсутствовать. При этом уровень развития интеллекта может быть достаточно высоким, но не всегда. Во время обучения наблюдается нарушение концентрации внимания.
Вот я и познакомила вас с тем, что нужно знать на первое время.