Smn1 smn2 обнаружен что значит

Генетическая диагностика спинальной мышечной атрофии (SMN1, SMN2)

Генетическое исследование генов SMN1, SMN2 используется для подтверждения диагноза спинальная мышечная атрофия (СМА), ассоциированная с SMN. Это тяжелое наследственное заболевание, причиной которого является мутация в гене выживаемости моторных нейронов SMN, ответственного за работу белка, передающего сигналы от специальных клеток-мотонейронов спинного мозга к мышцам. В результате мутации моторные нейроны разрушаются, что приводит к прогрессирующему параличу и атрофии мышц проксимального отдела – маленькие дети перестают держать голову, переворачиваться, ползать, сидеть и стоять (или даже не начинают). Постепенно нарушаются процессы глотания, сосания, вовлекаются дыхательные мышцы. При этом у ребёнка сохраняется чувствительность и интеллект.

С какой целью проводится генетическая диагностика спинальной мышечной атрофии?

Как трактовать результат исследования?

Результат интерпретируется специалистом совместно с результатами других исследованиями.

Референсные значения: мутация не обнаружена

Обнаружена гомозиготная делеция 7 экзона и/или 8 экзона SMN1– подтверждение диагноза СМА

Число копий гена SMN2 более 2 ассоциировано с более поздним дебютом СМА

Гетерозиготный тип означает носительство генетической мутации, пациент может передать мутированный ген детям.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Сдаётся венозная кровь в течение дня через 3 часа после приёма пищи, воду пить в обычном режиме.

Источник

Расшифровка анализа на мутации в генах CFTR, PAH, SMN1, GJB2

Несмотря на то, что анализ на распространённые генные изменения проводится комплексно, показатели оцениваются отдельно. Взаимосвязи между дефектами генов не существует, тем не менее положительный результат хотя бы по одному из них – повод для прогнозирования плохой наследственности для ребёнка или бесплодия.

Дефект CFTR-гена – наиболее частая причина мужского бесплодия, вызванного врождённым муковисцидозом. Анализ проводится по 25 видам наиболее распространённых мутаций.

Таблица ниже показывает варианты соединения генов.

Мужское бесплодие диагностируется не только при муковисцидозе, но и при скрытом носительстве. Если у обоих родителей обнаружен изменённый CFTR-ген, то ребёнок унаследует его с вероятностью 100%. Соединение мужских и женских клеток происходит по рецессивному типу, поэтому при наличии у одного из родителей более лёгкой формы, наследуется именно она.

Во время исследования оцениваются качественные показатели крови. Причём понятия «нормальный» и «патология» не применяются, поскольку исследуется полиморфизм гена – замена одного нуклеотида или изменение числа повторяющихся элементов ДНК.

Если количество аллелей (разновидностей гена) от 1% и более, результат положительный. Это означает, означает, что человек болеет определённой формой фенилкетонурии. Лабораторным путём определяется вероятность наследования заболевания. Соединение хромосом происходит по рецессивному типу, при этом прогнозировать развитие патологии у малыша можно только в том случае, если дефектный ген обнаружен у обоих родителей.

Патологией является дефект или отсутствие 7 экзона (фрагмента) в гене SMN1. Именно он отвечает за правильное формирование белка, необходимого для работы двигательных нейронов.

Прогноз при планировании беременности

Если мутация обнаружена у обоих родителей, риск СМА у ребёнка – 25%. При этом в зависимости от тяжести симптомов и времени проявления различают 4 формы спинальной амиотрофии: младенческую, промежуточную, ювенильную, взрослую.

Расшифровка результатов анализа на мутации GJB2-гена выполняется по стандартной схеме:

При соединении двух изменённых копий гена вероятность развития заболевания у ребёнка – 25%. Помимо нейросенсорной тугоухости наличие дефектов в генной структуре GJB2 позволяет прогнозировать и другие тяжёлые патологии: синдром Фовинкеля, Барта–Памфри, KID, кератодермию ладоней и стоп. Все они связаны с нарушением процесса ороговения в эпидермисе и всегда сочетаются с глухотой.

Перечисленные генные мутации относятся к аутосомно-рецессивным заболеваниям. Это значит, что «плохая» наследственность проявляется только при сочетании двух дефектных копий – от матери и от отца. Если патология обнаружена только у одного из родителей, риска для здоровья ребёнка нет.

Чтобы получить точную расшифровку анализа и рекомендации врача, обратитесь к специалистам Медицинского женского центра.

Источник

Smn1 smn2 обнаружен что значит

Определение хромосомных мутаций в генах SMN1 и SMN2, являющихся причиной развития спинальной мышечной атрофии. В состав исследования входит исследование экзонов (участков) 7 и 8 гена SMN1 и определение количества копий гена SMN2.

Спинальная мышечная атрофия, SMN ген (ген выживаемости моторных нейронов), генетическое обследование.

Синонимы английские

Spinal Muscular Atrophy, gene SMN (survival motor neuron gene), genetic research.

Локализация гена на хромосоме

Общая информация об исследовании

Спинальная мышечная атрофия является нервно-мышечным заболеванием, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Вследствие генетических изменений происходит разрушение двигательных нейронов, что ведет к ослаблению функции скелетных мышц, а впоследствии к их полной атрофии. Чаще всего патологический процесс происходит в мышцах нижних конечностей, головы, шеи. Различаются несколько типов спинальной мышечной атрофии в зависимости от возраста, в котором началось заболевание, и степени тяжести клинических проявлений.

Причиной возникновения спинальной мышечной атрофии является генетическая мутация. Ген SMN (survival of motor neuron protein) отвечает за развитие и функционирование белка двигательных нейронов спинного мозга. Существуют два подвида гена SMN: SMN1 и SMN2. Особо важным участком гена SMN1 является экзон 7, кодирующий информацию о белке, который входит в состав моторных нейронов. Также за данный белок отвечает экзон 8 гена SMN1. Различные нарушения в этих фрагментах ведут к изменению структуры белка и могут привести к развитию спинальной мышечной атрофии. Ген SMN2 практически идентичен гену SMN1, они отличаются лишь определенным нуклеотидом, который расположен в 7-м экзоне. Если происходит изменение в данном участке гена SMN2, то это также приводит к синтезу функционально дефектного белка. В то же время с гена SMN2 возможен синтез частично правильно работающего белка, что делает возможным сохранение некоторой функции двигательных нейронов. Поэтому количество копий гена SMN2 может влиять на степень клинических проявлений заболевания – если количество этих копий достаточно, то возможно более легкое течение заболевания.

Генетическая диагностика осложнена очень высокой степенью схожести (до 99%) генов SMN1 и SMN2. Наиболее значимую роль играет тщательное изучение экзона 7 и 8 гена SMN1, а также количества копий гена SMN2 (т.к. в них есть участки, отвечающие за возможность синтеза функционально полноценного белка). Для диагностики может быть использована полимеразная цепная реакция (ПЦР), которая позволяет получить большое количество копий нужного гена с помощью специальных реактивов. После получения нужного количества копий гена путем последовательного проведения сложных реакций выявляют правильность последовательности нуклеотидов в интересующем участке ДНК гена (для гена SMN1 это экзоны 7 и 8). Вследствие этого можно обнаружить точечные мутации или делецию (отсутствие) в тех или иных участках хромосом. Также оценивается ген SMN2 путем подсчета количества его копий, т.к. это имеет большое значение для прогноза степени тяжести клинических проявлений.

После проведения данных реакций и оценки наличия генетических мутаций можно делать выводы о наличии или отсутствии спинальной мышечной атрофии или предпосылок к ее развитию. При гомозиготном типе наследования генетические мутации обнаруживаются в обеих хромосомах, несущих ген спинальной мышечной атрофии (по одной от каждого из родителей), и тогда заболевание диагностируется. При гетерозиготном типе наследования мутация определяется только на одной хромосоме, что не проявляется заболеванием, но означает носительство генетической мутации и может вести к развитию патологии у детей данного лица.

Для чего используется исследование?

Когда назначается исследование?

Что означают результаты?

Обнаружено 2 копии 7 экзона
гена SMN1

Обнаружено 2 копии 8 экзона
гена SMN1

Определение количества копий гена SMN2

Если мутация определяется в обеих копиях гена (т.е. в обеих хромосомах), то это ведет к развитию спинальной мышечной атрофии.

Обнаружение нарушения в одной хромосоме свидетельствует о носительстве, заболевание при этом не возникает, но у двух носителей существует риск рождения детей с патологией.

Отсутствие мутации в обеих копиях гена свидетельствует об отсутствии риска развития спинальной мышечной атрофии и у самого человека, и у детей.

Кто назначает исследование?

Невролог, врач-генетик, врач-репродуктолог.

Источник

Smn1 smn2 обнаружен что значит

Одним из наиболее частых аутосомно-рецессивных заболеваний является спинальная мышечная атрофия (СМА).
Спинальная мышечная атрофия – наследственное нервно-мышечное заболевание, причиной которого является постепенное и необратимое нарушение функций двигательных нейронов спинного мозга, приводящее к симметричному ослабеванию, а затем атрофии мышц. Хотя это заболевание относится к редким (орфанным), оно является вторым (после муковисцидоза) по распространенности из наследственных среди коренных европейцев и населения Северной Америки европейского происхождения.

Различают четыре типа СМА, в зависимости от возраста манифестации и степени проявления симптомов:

СМА 1 типа (младенческая форма), или болезнь Верднига-Гоффмана – самая ранняя и тяжелая форма заболевания. Обычный возраст начала 0-6 месяцев. Чаще всего дети с такой формой заболевания не доживают до 2-х лет.
СМА 2 типа (промежуточная форма), или болезнь Дубовица – возраст проявления этой формы заболевания 6-18 месяцев. Дети с таким типом СМА могут сидеть без поддержки, но не могут вставать и ходить. Тяжесть заболевания и прогноз зависит от скорости вовлечения в болезнь мышц, отвечающих за дыхание.
СМА 3 типа (ювенильная форма), болезнь Кюгельберга-Веландер – проявляется в возрасте старше 18 месяцев. Дети с этой формой СМА способны сравнительно длительное время ходить самостоятельно, слабость и атрофия мышц прогрессируют медленно.
СМА 4 типа (взрослая форма) — самая легкая форма заболевания, обычно проявляющаяся на втором или третьем десятилетии жизни симптомами, аналогичными ювенильной форме. Как правило, не приводит к снижению продолжительности жизни пациента.

Генетической причиной СМА являются мутации в гене SMN1. Ген SMN1 кодирует белок, необходимый для работы двигательных нейронов. Важной частью этого белка является фрагмент, информация о котором содержится в 7 экзоне (определенной части) гена SMN1. Любая мутация, которая приводит к отсутствию этого фрагмента в белке или же значительно нарушает строение белка, может привести к развитию заболевания. Полное отсутствие 7 экзона (делеция) является самой частой причиной СМА. Если на обеих хромосомах в гене SMN1 есть нарушения в 7 экзоне, то нормальный белок не будет формироваться, а отсутствие нормально функционирующего белка вызывает СМА.

Информация о количестве копий генов SMN1 и SMN2 позволяет диагностировать заболевание и оценить риск рождения в семье ребенка с диагнозом СМА. Если оба родителя являются носителями мутации в гене SMN1, вероятность рождения ребенка с СМА равна 25%. Однако обычными методами невозможно уточнить количество копий генов SMN1 и SMN2.

Правильная молекулярная диагностика носительства СМА и самого заболевания осложнена схожестью генов SMN1 и SMN2. Для диагностики необходимо использовать методы, позволяющие различить эти гены по немногим отличающимся точкам. Так как ключевую роль играет именно экзон 7, необходимо использовать метод, который позволяет определить количество его копий в гене SMN1.

Сегодня единственным методом точного определения количества копий каждого гена является анализ методом MLPA (мультиплексная амплификация лигазно- связанных проб). В результате анализа лаборатория получает заключение о количестве 7 и 8 экзонов генов SMN1 и SMN2. Все остальные методы позволяют выявить наличие/отсутствие указанных экзонов генов, но не определить количество копий каждого. Хотя у большинства пациентов со СМА выявляются делеции 7 и 8 экзона в гене SMN1, для молекулярного подтверждения диагноза ориентируются только на данные по количеству копий 7 экзона.

Методов эффективного лечения СМА не существует. В настоящее время 2 фармакологические компании разработали генно-терапевтические препараты для лечения СМА. Препарат SPINRAZA (Biogen) разрешен к использованию в ЕС, однако стоимость такого лечения очень высока. Препарат AVXS-101 (AveXis) находится на стадии клинических испытаний и когда он будет доступен для лечения детей со СМА неизвестно. Сейчас доступна только поддерживающая терапия, в зависимости от тяжести заболевания.

Поэтому так важно иметь возможность снизить риск рождения больного ребенка в семье. Для этого необходимо проводить генотипирование будущих родителей, которое позволит оценить риск для потомства. В случае выявления статуса носительства мутаций в гене SMN1 обоими родителями, им может быть рекомендована пренатальная или преимплантационная генетическая диагностика СМА.

Источник

Модифицирующие факторы при СМА

В статье рассказывается о генетических причинах СМА и факторах, влияющих на тяжесть этого заболевания.

Все эти клинические формы заболевания связаны с мутациями в одном и том же гене SMN1. Более того, в 95% случаев это всегда одна и та же мутация – это делеция выпадение участка хромосомы экзона участка ДНК 7 гена SMN1. В оставшихся пяти и менее процентов случаев сочетание делеции на одной хромосоме и малой мутации в гене SMN1 на другой хромосоме, либо две малых мутации.

Но несмотря на то, что генетические причины СМА едины и связаны с геном SMN1 мы видим большое количество вариабельности в том, как течет заболевание и многообразие форм, как функционально, так и по времени проявления симптомов. Что влияет на такую разницу проявлений этого генетического заболевания, т.е. является модифицирующими болезнь факторами — вместе с Викторией Владимировне Забненковой, кандидатом медцицнских наук, старшим научным сотрудником лаборатории ДНК-диагностики ФГБНУ МГНЦ — мы пытаемся разобраться в этой статье.

Что такое модификаторы СМА?

Для каждого пациента со СМА есть факторы, определяющие различие в возрасте манифестации начала проявления и тяжести течения отдельных типов СМА. Их называют модификаторами заболевания.

Представьте себе паровозик с вагонами, который работает как от заправленного двигателя (угля), так и от дополнительного топлива. Например, угля. В нормальном состоянии он может ездить самостоятельно без дополнительного топлива, и ему неважно, какие вагончики к нему прицепили.

Если же паровозик «болеет» СМА, то его двигатель уже отказал, и поэтому для продолжения поездки крайне важно, сколько и какое альтернативное топливо у паровоза с собой в вагончиках.

Модификаторы бывают с положительным эффектом и практически компенсируют отсутствие работы «двигателя», а точнее его пустые баки. Поэтому очень важно понимать, сколько такого альтернативного топлива у паровозика с собой в вагончиках. От этого зависит как долго и как далеко проедет паровозик.

Есть модификаторы с отрицательным эффектом. Они тормозят наш паровозик. И, к сожалению, есть и такие случаи как, например, одновременное отсутствие генов SMN1 и гена SMN2, которые приводят к тому, что наш паровозик так никогда и не выйдет с завода.

Модификаторы СМА можно разделить на две большие группы: факторы, влияющие на уровень белка SMN, и не влияющие на уровень белка SMN.

Зачем нужен ген SMN2?

Почему же тогда ген SMN2 является главным модификатором заболевания, если в 90% случаев белок получается таким плохим, нехорошим и нерабочим?

Дело в том, что в 10% случаев с гена SMN2 все же продуцируется полноценный, полноразмерный, функциональный белок. Но десяти процентов не достаточно для нормального функционирования двигательных нейронов. «Паровозику», о котором говорится выше, не хватает топлива, и он почти никуда не едет.

На эту тему проведено много исследований, в России также изучали зависимость между числом копий гена SMN2 и тяжестью течения заболевания.

Ученые заметили такую тенденцию:

Пациент со CMA1 как правило имеет две копии гена SMN2

CMA2 — три копии гена SMN2

СМА3 – три-четыре копии гена SMN2

Вот только это не абсолютная зависимость У пациента со СМА1 можно встретить четыре копии, со СМА 3 – две копии.

Почему же нельзя говорить об абсолютной зависимости тяжести СМА от числа копий гена SMN2 и его модифицирующих изменений в последовательности?

Очень велик соблазн спрогнозировать зависимость типа: две копии – это первый тип, три копии – это второй, но как три копии второго типа СМА отличить от трех копий третьего типа СМА?

Мы не всегда можем провести анализ и уточнить, есть ли у пациента изменения в нуклеотидной последовательности, которые приводят ко включению 7-го экзона.

Именно поэтому важно учитывать и принимать во внимание, что существуют и другие факторы, оказывающие влияние на течение заболевания.

Факторы, связанные с построением белка

Речь идет о разных белках. Варьирование количества определенного белка в одну и в другую сторону может приводить как к увеличению включения экзона 7 в транскрипт, так и к исключению, т.е. оказывать как положительный так и отрицательный модифицирующий эффект. Факторы, связанные с построением белка, могут увеличивать уровень белка SMN.

Голодание. Гипоксия и стресс, как факторы для пациентов со СМА

При исследованиях на мышах со СМА удалось доказать, что дополнительное хорошее питание увеличивает выживаемость таких мышек. При гипоксии и оксидативном стрессе снижается уровень полноразмерного белка SMN, белок становится нестабилен. А дыхательная поддержка улучшает симптоматику заболевания.

Эндоцитоз и СМА. Факторы, влияющие на жизнь клеток

Вторая большая группа модифицирующих факторов действует на различных этапах патогенетических звеньев развития СМА, которые на сегодняшний день до конца не изучены.

Есть три фактора, которые на сегодня более перспективны с терапевтической точки зрения.

Роль белков как факторов течения СМА

При анализе пациентов выявили сорокакратное увеличение экспрессии данного белка. Пластин 3 – это F-актин-связывающий белок и играет важную роль в строении цитоскелета это клеточный каркас или скелет, находящийся в цитоплазме живой клетки и везикулярного транспорта мембранные белки, переносящие материал из клетки во внеклеточную среду (экзоцитоз) или внутрь клетки (эндоцитоз)

При исследовании таких больных не выявилось ожидаемого увеличения экспрессии пластина 3, однако, обнаружили четырех-пятикратное снижение экспрессии процесс, в ходе которого наследственная информация от гена (последовательности нуклеотидов ДНК) преобразуется в функциональный продукт — РНК или белок нейрокальцина дельта.

Это кальций-связывающий белок, специфичный для нервной ткани. В норме при высвобождении содержимого везикул увеличивается ток кальция, и нейрокальцин дельта взаимодействует с кальцием, и не взаимодействует с белком клатрином, который формирует везикулы.

При этом эндоцитоз работает нормально. Наши «пузырики» образуются, и процесс идет как в здоровом организме.

При СМА в клетках снижен ток кальция, и поэтому нейрокальцин дельта начинает блокировать не только кальций, но и белок клатрин.

Calcineurin like EF-hand protein 1 — кальций-связывающий белок. Он взаимодействует с мощным модификатором СМА пластином 3. CHP1 экспрессируется повсеместно, но особенно в нейрональных тканях, а также в СМА-опосредованных областях – это тела мотонейронов, конусы роста, нервно-мышечные соединения.

На различных моделях СМА показано, что снижение экспрессии белка как и в случае с нейрокальцином дельта, приводит к сохранению тел мотонейронов, развитию аксонов, формированию нормальных зрелых нервно-мышечных соединений и не повреждению мышечной ткани. Кроме того, белок СHP1 способствует улучшению медленного эндоцитоза.

Подведем итоги. Основной модифицирующий фактор при СМА – ген SMN2, но нельзя забывать о том, что существует огромное множество других факторов, влияющих на формирование клинических проявлений заболевания. Они действуют на совершенно разных этапах: на этапе формирования белка, на патогенетических звеньях заболевания, могут работать как отдельно, так и комплексно с белком SMN.

Изучение и поиск новых модифицирующих факторов важен нам не только для того, чтобы понять патогенез механизм зарождения и развития болезни и отдельных её проявлений заболевания, но и для поиска новых терапевтических средств для лечения СМА, поэтому основной фактор для определения типа СМА у конкретного пациента – клиническое обследование.

Статья подготовлена по материалам доклада Забненковой Виктории Владимировны — кандидата медицинских наук, старшего научного сотрудника лаборатории ДНК-диагностики ФГБНУ МГНЦ, «Модифицирующие факторы при СМА»

Данный материал носит исключительно информационный характер и не может служить рекламой. Рекомендации относительно индивидуального применения любого лекарственного препарата или назначения лечения следует получать у вашего лечащего врача.

Если вы хотите получить ответ на свой вопрос или комментарий, пожалуйста, оставьте свой адрес электронной почты в поле вверху. Обратите внимание, что ваш комментарий или вопрос не будет размещен на сайте, а попадет к сотрудникам фонда на почту. Но мы обязательно вам ответим.

Другие статьи в разделе

Существуют различные методы диагностики спинальной мышечной атрофии и тяжести протекания заболевания у конкретного пациента. В статье дается оценка самым распространенным способам оценить состояние человека и уточнить тип СМА.

Диагностика СМА

В статье собраны вопросы родителей детей со СМА, связанные с диагностикой, причинами и степенью тяжести заболевания. На них отвечают врач-генетик Наталья Ветрова и врач-невролог Анна Кокорина.

Генетика СМА. Ответы на вопросы

В статье рассказывается о генетических причинах СМА и факторах, влияющих на тяжесть этого заболевания.

Источник