тадалафил какой фирмы лучше
Сравнительная эффективность и безопасность приема Российского препарата «Тадалафил-СЗ»
Внимание!
Этот раздел сайта содержит профессиональную специализированную информацию.
Согласно действующему законодательству, материалы этого раздела могут быть доступны только для медицинских специалистов.
Вы являетесь дипломированным медицинским специалистом и согласны с данным утверждением?
Сравнительная эффективность и безопасность приема Российского препарата «Тадалафил-СЗ» и оригинального препарата «Сиалис»
Щеплев Петр Андреевич д.м.н. профессор, Главный уролог Московской области, президент Профессиональной ассоциации андрологов России
Ипатенков Виталий Васильевич к.м.н., врач уролог-андролог ГБУЗ “КДЦ №2 ДЗМ г.Москвы”
Наумов Никита Петрович врач уролог-андролог, главный уролог 2-го медицинского округа Московской области.
Эректильная дисфункция (ЭД) – это самый распространенный вид сексуальной дисфункции у мужчин. По данным авторов, до 20% мужчин имеют ЭД умеренной или тяжёлой степени выраженности, согласно прогнозам, ей будут страдать 322 миллиона мужчин к 2025 [1, 2]. В настоящее время, не доказано влияние ЭД на продолжительность жизни, но она может существенно ухудшать качество жизни как пациента, так и его полового партнера.
Согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов, первая линия терапии включает в себя ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (иФДЭ5) для перорального приёма [3]. На сегодняшний день в России доступны препараты включающих в себя, следующие действующие вещества: силденафил, тадалафил, варденафил и уденафил. По данным авторов тадалафил может начать действовать уже через 20 мин. Срок полувыведения тадалафила составляет 17,5 часов, это говорит о том, что он обладает длительным периодом действия в отношении ЭД. Именно, благодаря такому параметру, как высокая продолжительность действия Тадалафил имеет преимущество перед другими иФДЭ5 [4]. Согласно некоторым опросам, пациенты отмечали одинаковую эффективность при приеме различных иФДЭ5 но предпочитали, именно, тадалафил тем, что его удобно принимать, благодаря продолжительности действия [5]. В связи с тем, что в России появился аналог тадалафила – «Тадалафил-СЗ»(НАО «Северная звезда), нами было принято решение оценить эффективность, безопасность данного препарата и сравнить его с оригинальным препаратом, чему и посвящена наша научная работа.
ЦЕЛЬ исследования: сравнить эффективность и безопасность приема Российского препарата «Тадалафил-СЗ» и оригинального препарата «Сиалис»
Продолжительность исследования: 8 недель.
Клинический центр: Отбор пациентов на этапе первичного клинического скрининга осуществлялся в городских поликлиниках СВАО г. Москва ДЗМ (ГБУЗ ГП № 107 ДЗМ, ГП № 31), и в городской поликлинике г. Орехово-Зуево (ГБУЗ «Орехово-Зуевская ЦГБ» ПК №3)
1. Возраст старше 35 лет;
2. Эректильная дисфункция различного генеза;
3. Группа пациентов с низким и средним ССР;
1. ИБС, Острый инфаркт миокарда или ОНМК, инсульт менее 1 месяца.
2. ИБС, нестабильная стенокардия
3. ИБС, безболевая ишемия
4. ИБС, стенокардия напряжения стабильная ФК III
7. Повышенный уровень общего и свободного ПСА
8. Нарушения функции печени (уровень АСТ и /или АЛТ в два раза превышает верхнюю границу нормы, принятой в данном учреждении)
9. Нарушения функции почек (креатинин, мочевина в два раза превышает верхнюю границу нормы, принятой в данном учреждении)
10. Электролитные нарушения (гиперкалиемия)
11. Вторичная гипертензия
12. Аллергические реакции любой этиологии.
13. Наличие гиперчувствительности к препарату
14. Невозможность или отказ следовать протоколу исследования.
Материал и методы: В амбулаторно-поликлинических условиях обследовано 43 пациента с подтвержденным диагнозом эректильная дисфункция (ЭД). Возраст обследованных в анализируемой выборке находился в пределах от 35 до 63 лет и в среднем составил 53,58±7,3 лет. Сравнительная характеристика пациентов, принимавших участие в исследовании, представлена в таблице №1.
На этапе включения в исследование и через 8 недель лечения больным проводили обследование:
1. Изучение анамнеза. (MIEF, IPSS)
2. Физикальное обследование (деформация полового члена, заболевание простаты, признаки гипогонадизма, состояние сердечно-сосудистой (Score) и нервной системы)
3. Лабораторные (общий анализ крови, общий анализ мочи, липидограмма, глюкоза крови, общий и свободный тестостерон, анализ крови на ПСА, микроскопия секрета простаты, посев спермы на флору)
4. Специализированные диагностические тесты (оценка психического состояния, УЗИ простаты)
5. Анализ оценки пациентом и врачом эффективности терапии.
6. Оценка пациентом и врачом побочных действий препаратов.
7. Оценка приверженности к терапии.
На каждого пациента заполнялась соответствующая анкета.
Статистическую обработку данных осуществляли с помощью программ «Microsoft Ехсеl 7.0» и «Statistica for Windows 8.0».
Новое в лечении эректильной дисфункции
Проблема эректильной дисфункции (ЭД), которой традиционно занимались практически только урологи и сексопатологи, ныне привлекает внимание врачей других специальностей благодаря появлению новых возможностей консервативного лечения этого расстройства. В п
Проблема эректильной дисфункции (ЭД), которой традиционно занимались практически только урологи и сексопатологи, ныне привлекает внимание врачей других специальностей благодаря появлению новых возможностей консервативного лечения этого расстройства.
В первую очередь необходимо определить этиологию ЭД и, если возможно, вылечить само заболевание, а не только устранить его симптомы. Известно, что ЭД может быть вызвана различными факторами. На некоторые из этих факторов можно воздействовать: например, изменить образ жизни пациента, отменить некоторые назначаемые ему лекарственные препараты. Во многих случаях корректировка терапии, которую пациент получает по поводу заболевания внутренних органов, может помочь преодолеть негативные изменения в сексуальной сфере, наблюдающиеся при некоторых видах лечения. Например, при развитии ЭД у больных с артериальной гипертензией отменяют тиазидные диуретики и неселективные β-адреноблокаторы и отдают предпочтение антагонистам кальция, ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента и α-адреноблокаторам, которые в меньшей степени влияют на половую сферу (M. A. Khan et al., 2002; C. M. Ferrario, P. Levy, 2002); применение ингибиторов ангиотензиновых рецепторов может даже несколько повышать сексуальную активность у мужчин (R. Fogari, A. Zoppi, 2002).
Пациентам с андрогенной недостаточностью необходима консультация эндокринолога для решения вопроса о назначении заместительной гормональной терапии. Тестостерон обычно назначают в тех случаях, когда неэффективны другие методы и средства (в первую очередь ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа — ФДЭ-5). Заместительная гормональная терапия тестостероном противопоказана пациентам с симптомами заболевания предстательной железы и раком простаты в анамнезе.
Лечение собственно ЭД включает неинвазивные (медикаментозная терапия, применение вакуум-констрикторных устройств) и инвазивные методы (интракавернозные инъекции вазоактивных веществ, оперативное лечение). Преимущества и недостатки различных методов лечения ЭД представлены в таблице 1.
Медикаментозная терапия ЭД
Наиболее эффективным и удобным методом лечения как психогенной, так и органической ЭД считают применение ингибиторов ФДЭ-5. Появление на фармацевтическом рынке первого препарата из группы ингибиторов ФДЭ-5 — силденафила цитрата (виагры) — ознаменовало новую эпоху в лечении ЭД; относительно недавно к нему «присоединились» варденафил (левитра) и тадалафил (сиалис).
Все эти препараты обладают одинаковым механизмом действия. При сексуальной стимуляции вследствие активации нервной системы и высвобождения оксида азота в гладкомышечных клетках сосудов накапливается циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ). Именно он запускает каскад биохимических реакций, приводящих к возникновению и поддержанию эрекции. В норме концентрация цГМФ снижается при прекращении сексуальной стимуляции вследствие разрушения ФДЭ-5. При ЭД отмечается дефицит цГМФ, обусловленный различными патогенетическими факторами, и его разрушение ФДЭ-5 приводит к недостаточной эрекции или ее отсутствию. Ингибиторы ФДЭ-5 не оказывают прямого расслабляющего влияния на кавернозные тела, но усиливают релаксирующий эффект оксида азота путем ингибирования ФДЭ-5 и повышения концентрации цГМФ при сексуальном возбуждении.
ФДЭ-5 локализуется преимущественно в кавернозной ткани, хотя обнаруживается также в гладкой мускулатуре сосудов других органов, легких, почках, кардиальном отделе желудка, тромбоцитах. Распределение ФДЭ-5 в организме достаточно индивидуально, поэтому некоторые пациенты отмечают те или иные нежелательные эффекты, общие для препаратов этой группы и связанные с блокадой этого фермента. К таким нежелательным явлениям относятся головная боль, приливы, диспепсия (по типу рефлюкса) и заложенность носа. Блокада других изоформ ФДЭ — всего их известно 11 (табл. 2), — как правило, клинически не значима и не сопровождается какими-либо серьезными нежелательными эффектами, поскольку все ингибиторы ФДЭ-5 высокоселективны и эффект их действия обратим.
По сравнению с другими препаратами этой группы, тадалафил в меньшей степени блокирует ФДЭ-6 (табл. 3). Блокада этой изоформы ФДЭ обусловливает преходящие нарушения цветового зрения, соответственно при ее использовании имеется минимальный риск нарушений цветовосприятия. С другой стороны, тадалафил, по сравнению с силденафилом и варденафилом, менее селективен в отношении ФДЭ-11, однако ее блокада не сопровождается какими-либо зарегистрированными клиническими эффектами. Этот изоэнзим ФДЭ обнару жен в ткани яичек, однако, как показали исследования W. J. Hellstrom и соавторов (2002), ежедневный прием тадалафила в дозе 10 или 20 мг в сутки в течение 6 мес не оказывает отрицательного влияния на сперматогенез.
 |
| Относительная селективность ингибиторов ФДЭ-5 |
Фармакокинетика силденафила, тадалафила и варденафила существенно различается (табл. 4). Все три препарата быстро всасываются из желудочно-кишечного тракта.
Биодоступность представляет собой выраженную в процентах часть свободного лекарственного вещества в плазме крови после его энтерального введения. При этом она определяется потерями вещества при его всасывании из пищеварительного тракта и при первом прохождении через печеночный барьер. Биодоступность силденафила составляет 40%, варденафила — 15%. Биодоступность тадалафила (85%) вычислена косвенным путем, так как активное вещество не растворяется в воде и не может вводиться внутривенно.
Одновременный прием жирной пищи уменьшает и задерживает всасывание силденафила. Скорость и полнота всасывания варденафила также зависят от жирности пищи: если содержание жиров превышает 57%, эти показатели уменьшаются, а если не превышает 30% — не изменяются. Скорость и степень всасывания тадалафила не зависят от приема пищи.
Время достижения максимальной концентрации лекарственного вещества отражает скорость его всасывания и наступления терапевтического эффекта. Пиковый уровень концентрации препарата в плазме достигается в среднем через 1 ч после приема силденафила и варденафила. Максимальная концентрация тадалафила в плазме наблюдается в среднем через 2 ч после приема препарата. Клинический эффект препаратов зависит также от минимальной терапевтической концентрации и начинает проявляться задолго до достижения максимальной концентрации. В ряде клинических исследований показано, что у большинства пациентов терапевтический эффект ингибиторов ФДЭ-5 проявляется уже к 30-й минуте после их приема.
После однократного перорального приема 100 мг силденафила максимальная концентрация препарата в плазме крови достигает 450 нг/мл; 20 мг варденафила — около 20,9 нг/мл; 20 мг тадалафила — 378 нг/мл. Этот параметр имеет значение при сравнении различных форм одного и того же препарата: например, максимальная концентрация может оказаться ниже, чем минимальная эффективная концентрация, при которой данное вещество оказывает терапевтическое действие. Разные препараты имеют различные терапевтические концентрации, поэтому в данном случае сравнение этого показателя неинформативно.
Период полувыведения (Т1/2) — время, за которое концентрация препарата в крови уменьшается наполовину от ее начальной (максимальной) величины, — составляет для силденафила и варденафила 4 ч, для тадалафила — 17,5 ч. Практически это означает, что по продолжительности действия тадалафил существенно превосходит другие ингибиторы ФДЭ-5. Равновесная концентрация тадалафила достигается на 5-й день при ежедневном приеме и превышает первоначальную в 1,6 раза, поэтому препарат не обладает способностью к кумуляции. Предположение о возможности кумуляции тадалафила при достаточно частом и регулярном его приеме не подтверждается и клиническими данными, при этом имеются свидетельства хорошей переносимости препарата мужчинами, принимавшими тадалафил в течение 2 лет (F. Montorsi et al., 2004).
Ингибиторы ФДЭ-5 метаболизируются с участием системы цитохрома P450, выделение их происходит главным образом через печень.
Прямых сравнительных исследований эффективности и безопасности ингибиторов ФДЭ-5 не проводилось, однако ввиду схожести механизма действия вышеуказанных новых препаратов с силденафилом сравнение их клинической эффективности при лечении ЭД вообще не имеет смысла. Потенция не является относительной с клинической точки зрения, так как она служит формой оценки эффективной концентрации препарата. Проще говоря, клинический эквивалент дозы и конечный результат соответствуют друг другу.
Результаты различных исследований достаточно трудно сопоставлять ввиду различий в популяции пациентов, а также принимая во внимание критерии включения и методы статистического анализа.
В условиях in vitro варденафил продемонстрировал наибольшую тропность к ФДЭ-5 по сравнению с силденафилом и тадалафилом, т. е. его концентрация, необходимая для эффективной блокады ФДЭ-5, была минимальной. Однако с учетом его низкой биодоступности и разницы в дозах, применяемых в клинической практике, терапевтический эффект варденафила in vivo сопоставим c другими ингибиторами ФДЭ-5. Согласно данным, полученным в ходе регистрации препаратов в Европе (табл. 5), доля успешных попыток полового акта составила 66% на фоне терапии силденафилом в дозе 50–100 мг, 65% — варденафилом в дозе 20 мг и 75% — тадалафилом в дозе 20 мг. В сравнимых исследованиях улучшение способности достигать эрекцию на фоне терапии силденафилом отметили 84% больных (I. Goldstein et al., 1998), варденафилом — 80% (H. Porst et al., 2001), тадалафилом — 81% (H. Padma-Nathan et al., 2001).
Принципиально ингибиторы ФДЭ-5 различаются по продолжительности клинического эффекта: в отношении силденафила и варденафила она составляет около 5 ч, тадалафила — 36 ч. Отдельные исследования показали, что при определенных условиях длительность клинического эффекта силденафила и варденафила может превышать 4–5 ч, в то время как у тадалафила он стабильно продолжительный в широкой популяции. Препараты непродолжительного действия следует использовать незадолго до полового акта; возникающая при этом зависимость интимной близости от времени действия препарата может приводить к психологическому дискомфорту. После приема тадалафила пациенты могут выбрать наиболее подходящий момент для интимной близости в течение 1,5 сут. При достаточно высокой сексуальной активности очевидным представляется и фармакоэкономический эффект: при примерно одинаковой стоимости трех препаратов по соотношению цена/время действия применение тадалафила оказывается более выгодным.
Активность препаратов in vitro значительно различается в зависимости от лаборатории, проводившей анализ, и от того, использовался ли в ходе сравнения оригинальный препарат либо он был синтезирован (выделен) в лабораторных условиях. На клиническую эффективность влияют ряд параметров, таких, как биодоступность, скорость элиминации, связывание с белками крови и т. д., поэтому терапевтический эффект может не соответствовать ожиданиям, основанным на высокой активности in vitro. В связи с этим во время клинических исследований оптимальная с точки зрения эффективности и безопасности доза подбирается опытным путем. Принятые режимы дозирования препаратов приведены в таблице 6.
Профиль безопасности трех ингибиторов ФДЭ-5 также довольно схож (табл. 7). Силденафил и варденафил по сравнению с тадалафилом несколько чаще вызывают приливы и нарушения зрения, но реже — диспепсию (дискомфорт в эпигастрии) и миалгии.
 |
| Нежелательные эффекты ингибиторов ФДЭ-5 (в %) по данным регистрации препаратов в Европе (EU Summary of Product Characteristics) |
Как уже отмечалось выше, большинство нежелательных эффектов этих препаратов, за исключением нарушения зрения, обусловлены блокадой ФДЭ-5. Длительный период полувыведения тадалафила приводит к более высокой частоте миалгии, которая обычно возникает в покое, в вечерние или ночные часы и обусловлена депонированием крови в мышцах. Подобные эффекты были выявлены также в ходе клинических исследований других ингибиторов ФДЭ-5 — при использовании их в более высоких дозах или с более высокой частотой. Нежелательные явления ингибиторов всех ФДЭ-5, как правило, непродолжительные и имеют тенденцию к спонтанной регрессии. Их продолжительность, как правило, меньше, чем длительность терапевтического действия препаратов вследствие более низкой концентрации ФДЭ-5 в некавернозной ткани и быстрой адаптации организма к второстепенному эффекту. Продолжительность побочных эффектов совпадает с продолжительностью терапевтического действия исключительно редко.
С точки зрения гемодинамики по действию ингибиторы ФДЭ-5 напоминают нитраты (кстати, силденафил изначально разрабатывался именно для лечения стенокардии). Поскольку оксид азота участвует в регулировании уровня артериального давления, ингибиторы ФДЭ-5 обладают небольшим гипотензивным эффектом, который может потенцироваться при одновременном приеме с нитратами и приводить к значительному снижению уровня АД. Именно поэтому основным противопоказанием к применению ингибиторов ФДЭ-5 считают одновременный прием органических нитратов: согласно существующим рекомендациям, их можно использовать не ранее, чем через 24 ч после приема коротко действующих ингибиторов ФДЭ-5, и не ранее, чем через 48 ч после приема тадалафила. Если у пациента есть необходимость в периодическом приеме нитратов, то выбирать наиболее безопасный из трех ингибиторов ФДЭ-5 не приходится, так как приступ стенокардии может возникнуть в любое время после применения этих лекарств или непосредственно во время полового акта. Вообще считается, что нитраты не улучшают прогноз у больных ИБС, поэтому в большинстве случаев их прием можно прекратить или, при необходимости, заменить данные средства на другие препараты, обладающие схожим механизмом действия. После прекращения приема нитратов в случае, если не возникло клинических осложнений, пациент может начать терапию ингибиторами ФДЭ-5 без угрозы для здоровья и жизни.
При использовании ингибиторов ФДЭ-5 следует также учитывать потенциальный риск развития осложнений, затрагивающих сферу сексуальной активности, в течение 90 дней после перенесенного инфаркта миокарда, при нестабильной стенокардии или стенокардии, возникающей во время полового акта, при развившейся в течение последних 6 мес сердечной недостаточности II функционального класса и выше по NYHA, при неконтролируемых нарушениях сердечного ритма, артериальной гипотензии (АД
Д. Ю. Пушкарь, доктор медицинских наук, профессор
А. В. Верткин, доктор медицинских наук, профессор
А. С. Сегал, доктор медицинских наук, профессор
А. В. Тополянский, кандидат медицинских наук, доцент
П. Б. Носовицкий, кандидат медицинских наук
Е. В. Кривцова
МГМСУ, ННПОСМП, Москва
Применение тадалафила по требованию при эректильной дисфункции у особых категорий пациентов
1 ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздрава России; Россия, 117997 Москва, ул. Академика Опарина, 4;
2 ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России; Россия, 119991 Москва, ул. Большая Пироговская, 2, стр. 4;
3 ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России; Россия, 410012 Саратов, ул. Большая Казачья, 112 Контакты: Тарас Валерьевич Шатылко shatylko@sar-urology.ru
Введение
Эректильная дисфункция (ЭД) – один из наиболее частых и широко обсуждаемых видов сексуальной дисфункции у мужчин. Во всем мире 5–20 % мужчин имеют ЭД умеренной или тяжелой степени [1]. Распространенность ЭД постоянно возрастает, и к 2025 г., согласно прогнозам, эти расстройством будут страдать 322 млн мужчин [2]. Несмотря на то что ЭД как таковая не влияет на продолжительность жизни, она существенно ухудшает качество жизни не только самого пациента, но и его партнерши.
В настоящее время существует несколько стратегий лечения ЭД, в которых задействованы неинвазивные и инвазивные методы. Согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов (European Association of Urology), 1-я линия терапии включает пероральный прием ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа (ИФДЭ-5) [3]. С точки зрения химии молекулы ИФДЭ-5 по структуре похожи на циклический гуанозина монофосфат. Поэтому они могут конкурентно связываться с фосфодиэстеразой и подавлять гидролиз гуанозина монофосфата, что облегчает развитие эрекции [4]. В настоящее время предложено большое количество препаратов класса ИФДЭ-5, хотя не все из них на данный момент прошли клинические испытания и одобрены соответствующими регулирующими органами. Так, в России доступны препараты на основе одного из 4 действующих веществ: силденафила, тадалафила, варденафила и уденафила. Их эффективность и безопасность сопоставимы, в структуре нежелательных явлений на фоне приема отмечаются некоторые непринципиальные различия [5–7].
Метаанализ, выполненный L. Chen и соавт. в 2015 г., показал, что силденафил характеризуется наивысшей эффективностью и наибольшей частотой нежелательных явлений, а тадалафил – средней эффективностью и минимальной частотой нежелательных явлений [8]. Тем не менее эти данные требуют пересмотра, так как в метаанализ входили все работы по этим препаратам. B. Gong и соавт. провели более строгий с точки зрения статистики метаанализ с включением только тех исследований, в которых проводилось прямое сравнение силденафила и тадалафила [9]. Оказалось, что их эффективность примерно одинакова, но пациенты и их партнеры предпочитают именно тадалафил из-за удобства приема.
Вероятно, благодаря этим качествам уже в ближайшем будущем именно тадалафил сможет занять нишу основного ИФДЭ-5 для терапии ЭД. Препараты на его основе вышли на рынок в 2003 г.
Тем не менее было бы неправильным считать, что какой-либо один препарат может одинаково хорошо подойти всем пациентам с ЭД, особенно если учесть полиэтиологичность и гетерогенность данного синдрома. Данная статья посвящена вопросам применения тадалафила у особых категорий пациентов с ЭД.
Тадалафил у пациентов с метаболическим синдромом
Существует несколько различных определений метаболического синдрома, но все они включают 4 признака: абдоминальное ожирение, артериальную гипертензию, дислипидемию и нарушения углеводного обмена. При отсутствии терапии и коррекции образа жизни нарушение толерантности к глюкозе может перейти в сахарный диабет II типа. Лечение ЭД у пациентов с сахарным диабетом – непростая задача вследствие сочетания васкулогенного и нейрогенного компонентов патогенеза ЭД, а также необходимости учета сопутствующих кардиоваскулярных рисков и взаимодействия назначаемых препаратов с гипогликемическими средствами. Несмотря на это, у больных с сахарным диабетом терапия тадалафилом по требованию оказывалась эффективной. Отметим, что влияние на симптомы со стороны нижних мочевыводящих путей (СНМП) у этих пациентов было более выраженным при ежедневном приеме 5 мг тадалафила, хотя рассмотрение этого вопроса не является целью данной статьи. Любопытно, что тадалафил также улучшал эякуляторную функцию у больных с сахарным диабетом [11]. Существуют указания на то, что тадалафил уменьшал соотношение жировой и мышечной ткани и окружность талии у мужчин; предположительно, это происходит вследствие улучшения секреции инсулина, увеличения количества рецепторов к андрогенам и торможения ароматизации тестостерона. Кроме того, с помощью аппарата Endo-Pat2000 подтверждено улучшение эндотелиальной функции [12]. Молекулярно-клеточное исследование E.Maneschi и соавт. продемонстрировало, что тадалафил влиял на дифференциацию преадипоцитов и способствовал формированию здорового их фенотипа, усиливая экспрессию генов, характерных для бурой жировой ткани, улучшая структуру митохондрий и нормализуя чувствительность к инсулину на животных моделях [13].
Кроме того, метаболический синдром может быть ассоциирован с гипогонадизмом. Значительное снижение уровня тестостерона в сыворотке крови способно ослабить либидо, и это оказывается дополнительным патогенетическим фактором в развитии ЭД при метаболическом синдроме. Существует гипотеза, согласно которой регулярный ритм половой жизни позволяет нормализовать уровень эндогенного тестостерона. В исследовании L. Ozcan и соавт. длительное применение тадалафила повышало уровень тестостерона у больных с ЭД и метаболическим синдромом без заместительной гормональной терапии [14]. L. Maresca и соавт. показали, что прием тадалафила и регулярные физические упражнения усиливали эффект друг друга у больных с ЭД и метаболическим синдромом [15].
Тадалафил у пациентов с хроническим простатитом или доброкачественной гиперплазией предстательной железы
В 2007 г. S.J. Grimsley и соавт. предположили, что ИФДЭ-5 могут опосредовать расслабление гладкой мускулатуры протоков предстательной железы, облегчая отток их содержимого, в том числе того, которое исходно попало в ацинусы из-за уретрально-простатического рефлюкса [16]. M. Kurita и соавт. установили, что ИФДЭ-5, в частности тадалафил, ослабляют хроническую тазовую боль [17]. Клинически эти результаты были подтверждены в работе Y. Nishino и соавт., которые обследовали пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), сочетавшейся с синдромом хронической тазовой боли [18]. Тем не менее вышеописанные эффекты от приема тадалафила пока не получили широкого подтверждения и требуют дальнейшего изучения [19]. П.В. Глыбочко и соавт. продемонстрировали, что ИФДЭ-5 усиливают кровоток не только в артериях полового члена, но и в предстательной железе [20]. Это направление считается особенно перспективным, так как хронический простатит может опосредованно вызывать развитие различных сексуальных дисфункций [21].
Мы не будем касаться вопроса о ежедневном приеме тадалафила при СНМП, ассоциированных с ДГПЖ, так как считаем, что этот вопрос заслуживает отдельного всестороннего обсуждения. Тем не менее известно, что некоторые мужчины с аденомой предстательной железы могут получить положительный клинический эффект и от приема ИФДЭ-5 по требованию [22]. В частности, это касается пациентов с высоким риском прогрессирования ДГПЖ, которым назначают ингибиторы 5-альфа-редуктазы (финастерид и дутастерид). Это препараты, позволяющие уменьшить объем предстательной железы при длительном приеме и снизить риск развития острой задержки мочеиспускания у пожилых мужчин. Механизм действия этих препаратов заключается в торможении превращения тестостерона в активный метаболит дигидротестостерон. Именно влиянием на метаболизм тестостерона часто объясняют характерные нежелательные явления на фоне приема финастерида и дутастерида – появление персистирующей ЭД, снижение либидо и нарушение эякуляции. В нескольких исследованиях подтверждено, что тадалафил при приеме по требованию в дозе 20 мг эффективен в отношении ЭД у пациентов, принимающих дутастерид [23, 24].
Данные о влиянии на эрекцию другого класса препаратов, активно применяющихся при ДГПЖ, а именно селективных альфа-1а-адреноблокаторов (тамсулозина и силодозина), противоречивы. Существует спорное мнение, что они оказывают слабое положительное влияние на эректильную функцию. Во всяком случае, убедительных данных об отрицательном воздействии тамсулозина и силодозина на эректильную функцию нет. Следовательно, встает вопрос об их совместимости с ИФДЭ-5, поскольку оба класса препаратов в той или иной степени влияют на тонус стенок сосудов. Исследования подтвердили безопасность и хорошую переносимость комбинированной терапии СНМП тамсулозином и тадалафилом, при применении которой не повышался риск ортостатического коллапса [25, 26]. Безопасность и эффективность сочетания тадалафила с силодозином также доказаны [27].
Тадалафил при нейрогенной эректильной дисфункции
Нейрогенная ЭД – наиболее трудно поддающаяся консервативному лечению форма ЭД. Причина в том, что ИФДЭ-5, входящие в 1-ю линию терапии, вызывают расслабление гладкой мускулатуры кавернозных тел в результате накопления циклического гуанозина монофосфата, образовавшегося благодаря действию оксида азота (NO). Если высвобождения оксида азота из нитрергических синапсов парасимпатических нервных волокон не происходит, то ИФДЭ-5 по сути не имеют точки приложения и заведомо неэффективны. Поэтому при грубых вариантах нейрогенной ЭД единственным эффективным методом консервативного лечения остаются интракавернозные инъекции [1]. Тем не менее при хотя бы частичном сохранении иннервации пениса ИФДЭ-5 обладают определенной эффективностью, что можно объяснить их способностью к биохимической амплификации слабого NOсигнала и активацией эндотелиальной NO-синтазы. Так, силденафил, тадалафил и варденафил эффективны у части пациентов с травматическим повреждением спинного мозга [28], применение других ИФДЭ-5 у этой категории больных не изучено.
Очень сложен патогенез ЭД и сопутствующих сексуальных нарушений при рассеянном склерозе [29]. Эффективность тадалафила при рассеянном склерозе продемонстрирована в нескольких исследованиях. G. Lombardi и соавт. сообщили о хороших результатах применения тадалафила по требованию в дозе 10мг умужчин с ЭД и рассеянным склерозом [30]. У 1 пациента на фоне терапии возникла головная боль, у 1 – тахикардия; это ожидаемые побочные эффекты, которые наблюдаются и у лиц без неврологических заболеваний.
Ни одного случая автономной дисрегуляции достоверно зафиксировано не было. В исследовании D. Francomano и соавт. подтверждено влияние тадалафила не только на эрекцию, но и на выраженность СНМП, которые часто встречаются у пациентов с рассеянным склерозом [31]. В этом исследовании также обнаружено изменение соотношения уровней тестостерона и эстрадиола в сыворотке крови под действием тадалафила.
Может быть эффективным применение ИФДЭ-5 у пациентов с ЭД на фоне болезни Паркинсона. У пациентов с другими патологиями центральной нервной системы применение ИФДЭ-5 ограничено из-за возможного снижения либидо, развития эндокринных нарушений при поражении гипоталамо-гипофизарной области и потенциального влияния препаратов на неврологический статус [32].
Применение тадалафила с целью регуляции репродуктивной функции
Одним из дискуссионных является вопрос о том, насколько оправданно назначение ИФДЭ-5 мужчинам с ЭД, стремящимся зачать ребенка. С одной стороны, эрекция – важнейший компонент копулятивного цикла, и без нее естественное зачатие практически невозможно. С другой стороны, некоторые специалисты высказывают мнение о потенциальной тестикулярной и сперматологической токсичности ИФДЭ-5.
Известно, что неспецифические ингибиторы ФДЭ, такие как кофеин, пентоксифиллин и теофиллин, стимулируют подвижность сперматозоидов in vitro. Более того, пентоксифиллин широко применяется с этой целью в рамках вспомогательных репродуктивных технологий. Влияние этих соединений на фертильность мужчин in vivo не доказано [33].
В исследовании Y. Yang и соавт. оценивалось влияние тадалафила на подвижность сперматозоидов и акросомальную реакцию [34]. Ни in vitro, ни in vivo тадалафил не подавлял подвижность гамет и не повышал частоту преждевременной активации акросомы. Однако в данной работе оценивался только ближайший период после введения тадалафила в среду или после его орального приема, а потому ее результаты не позволяют исключить позднюю кумулятивную токсичность.
Предпринимались попытки доказать положительное влияние ИФДЭ-5 на сперматогенез. Так, в исследовании А. Corvasce и соавт. на фоне 12-недельного приема тадалафила существенно улучшились показатели спермограммы у пациентов с психогенной ЭД [35], в том числе у них увеличился объем эякулята. Данный факт свидетельствует о том, что положительное влияние на параметры спермограммы могло быть вызвано преимущественно нормализацией эякуляции. Как известно, фосфодиэстераза 5-го типа экспрессируется во всех мышечных тканях мужского репродуктивного тракта, а значит, влияние на уровень этого фермента позволяет фармакологически регулировать эякуляторную функцию [33].
Заключение
Эффективность тадалафила зависит от этиологии ЭД, наличия сопутствующих заболеваний и характера проводимой терапии. Тадалафил может применяться у мужчин с сахарным диабетом и метаболическим синдромом, поскольку показал свою эффективность у этих групп пациентов с ЭД. Тадалафил отлично сочетается с типичными препаратами, применяющимися при ДГПЖ. Тадалафил эффективен в ряде случаев при нейрогенной ЭД, хотя и с некоторыми ограничениями; наиболее перспективно его применение при травме спинного мозга и рассеянном склерозе. Убедительных данных, свидетельствующих об отрицательном влиянии тадалафила на фертильность, не опубликовано, хотя делать вывод о его положительном воздействии на сперматогенез и подвижность сперматозоидов тоже преждевременно.
Несомненно, самым большим потенциалом среди всех существующих на рынке ИФДЭ-5 обладает тадалафил в дозировке 5 мг для ежедневного приема, который сделал возможными пенильную реабилитацию после лечения рака предстательной железы и однокомпонентную терапию ЭД и СНМП. Тем не менее прием тадалафила по требованию допустим и удобен для многих мужчин, страдающих ЭД.
Литература
Статья опубликована в журнале «Андрология и генитальная хирургия» выпуск №4 2018, стр. 15-20