тамсулозин какой фирмы лучше
Сравнительная экспертиза препаратов на основе Тамсулозина
Мировые показатели рынка генериков
Отсутствие затрат на синтез новых молекул и клинические исследования делают производство генериков привлекательным способом участия небольших компаний в фармацевтическом бизнесе. Несомненно, подавляющее большинство компаний строго следят за всеми этапами производства ЛС. Однако на лекарственном рынке России, по мнению Хосевой Е.Н. (Оптимизация системы контроля эффективности и безопасности воспроизведенных лекарственных средств отечественного производства, 2014г), циркулирует от 20 до 40% фальсификата, который чаще всего характеризуется недовложением активного вещества. Возможность свободного приобретения рецептурных препаратов в аптеке без назначения врача, а только по советам знакомых и родственников, делает вдвойне опасным применение лекарств для здоровья и жизни пациентов.
Генерик (дженерик), согласно определению ВОЗ, представляет собой воспроизведенный лекарственный препарат, который обладает доказанной терапевтической взаимозаменяемостью с воспроизводимым оригинальным препаратом (препаратом-брендом). Предполагается, что генерики должны выпускаться иным производителем, нежели оригинальный препарат, после истечения срока патентной защиты, иметь более низкую стоимость, обусловленную отсутствием затрат на разработку уникальной формулы, дорогостоящие клинические исследования, а в ряде случаев и на маркетинговое продвижение и рекламу. Врач должен назначать генерик препарата только, если он уверен в его полной фармацевтической, биологической и терапевтической эквивалентности оригиналу.
Препараты на основе тамсулозина: сравнительная экспертиза
В 2018 году группой ученых из Институтов неорганической химии им. А.В. Николаева СО РАН и молекулярной и клеточной биологии СО РАН Новосибирска, при участии исследователей из Новосибирского Государственного университета, было проведено химико-фармакологическое исследование препаратов на основе тамсулозина – оригинального тамсулозина и 7 генерических аналогов. Целью данной работы было проведение сравнительного исследования технологических и физико-химических характеристик препаратов на основе тамсулозина гидрохлорида, используемых в настоящее время в России, для выявления отличий, а также возможных нарушений технологии производства, т.е. соответствия препаратов оригинальной модели и выявление отклонений, потенциально приводящих к изменению терапевтических свойств препарата.
Для достижения поставленной цели была проведена сравнительная экспертиза технологических показателей капсул:
Исследовались общие характеристики таблеток, морфология пленочного покрытия и материала ядра таблеток, состояние и химический состав материала таблеток, поведение таблеток и их ядер в тестах распадаемости, изучение осадка морфологии и фазового состава осадков.
Исследуемые показатели
Модель доставки тамсулозина также складывается из 3х компонентов:
В связи с этим исследователи провели анализ следующих показателей:
Изменение параметров любого из компонентов данной сложной сбалансированной системы «действующее вещество – лекарственная форма» приведет к изменению всей модели и требует изменения дизайна остальных компонентов для сохранения аналогичных с оригинальными фармакокинетических свойств препарата.
Результаты исследований эквивалентности
Омник
Исследование оригинального препарата Омник выявило полное соответствие физико-химических свойств капсул заявленному дизайну и составу. Исследование профиля высвобождения продемонстрировало постепенное высвобождение в установленные нормативные сроки согласно стандартам.
Фокусин
Исследование дженерического препарата Фокусин не выявило выраженных отклонений физико-химических свойств и состава капсул. Однако при исследовании профиля высвобождения были установлены выраженные отклонения: за первые 2 часа высвобождается недостаточное количество тамсулозина, а за 12 часов – избыточное. Таким образом, нарушаются первые два условия терапевтического воздействия препарата.
Профлосин
Исследование дженерического препарата Профлосин выявило изменение распределение размера гранул по сравнению с оригинальным препаратом: широкое, неравномерно распределение гранул различного размера со снижением среднего количества гранул в капсуле. Профиль высвобождения не соответствовал нормативам и был схож с профилем препарата Фокусин: за первые 2 часа высвобождается недостаточное количество тамсулозина, а за 12 часов – избыточное. Таким образом, имеются отклонения в компоненте К2 модельного препарата и нарушаются первые два условия терапевтического воздействия препарата.
Тулозин и Омсулозин
Исследование дженерических препаратов Тулозин и Омсулозин выявило значительное снижение среднего количества гранул в капсулах (более, чем в 4 раза), а в случае Тулозина – неравномерное распределение по размерам. Профиль высвобождения для обоих препаратов значительно отличался от нормативного – за 8 часов происходило полное высвобождение тамсулозина. Таким образом, имеются отклонения в компоненте К2 модельного препарата и нарушаются первые два условия терапевтического воздействия препарата.
Тамсулозин КАНОН
Исследование дженерического препарата Тамсулозин КАНОН выявило значительные изменения в составе, размерах и свойствах пеллетов. Замена инертной основы пеллетов с МКЦ на сахарозу привело к значительному изменению растворимости препаратов при низких значениях pH (отклонения в компоненте К3). Гранулы имеют неоднородное строение в направлении от центра к поверхности (отклонения в компоненте К3), их количество снижено (более, чем в 5 раз), а распределение по размерам имеет только 2 выраженных пика (отклонения в компоненте К2). Профиль высвобождения резко отличался от нормативного – за 4 часов происходило полное высвобождение тамсулозина. Таким образом, имеются отклонения в компонентах К2 и К3 модельного препарата и нарушаются первые два условия терапевтического воздействия препарата.
Тамсулозин (Вертекс)
Исследование дженерического препарата Тамсулозин (Вертекс) выявило значительные изменения в составе, размерах и свойствах пеллетов. Замена инертной основы пеллетов с МКЦ на сахарозу привело к значительному изменению растворимости препаратов при низких значениях pH (отклонения в компоненте К3). Количество гранул в капсулах резко снижено (более, чем в 7 раз) при узком распределении по размерам (отклонения в компоненте К2). Действующее вещество локализовано только в оболочке гранул (отклонения в компоненте К3). Изменена структура гранул – однородная плотная структура с наличием небольшого количества полостей (отклонения в компоненте К3). Исследования профиля высвобождения показало, что, хотя за первые 2 часа количество высвобождаемого тамсулозина находиться в пределах нормы, за 4 часа происходит полное высвобождение действующего вещества. Таким образом, имеются отклонения в компонентах К12 и К3 модельного препарата и нарушаются первые два условия терапевтического воздействия препарата.
Тамсулозин-OBL
Исследование дженерического препарата Тамсулозин-OBL выявило значительные изменения в составе, размерах и свойствах пеллетов. Замена инертной основы пеллетов с МКЦ на сахарозу привело к значительному изменению растворимости препаратов при низких значениях pH (отклонения в компоненте К3). Количество гранул в капсулах резко снижено (более, чем в 8 раз) при узком распределении по размерам (отклонения в компоненте К2). Действующее вещество локализовано только в оболочке гранул (отклонения в компоненте К3). Гранулы имеют неоднородное строение в направлении от центра к поверхности (отклонения в компоненте К3). Профиль высвобождения по 2 точкам из четырех не соответствовал нормативному. Кроме того, только для данного дженерического препарата было зафиксировано отклонения плоскости поляризации, что может свидетельствовать о нарушениях в энантиомерном составе препарата и требует дополнительного исследования. Таким образом, имеются отклонения в компонентах К2 и К3 модельного препарата, нарушаются первые два условия терапевтического воздействия препарата и есть основания предполагать возможные нарушения третьего условия терапевтического воздействия препарата.
Рис. 1. Сравнение профилей высвобождения препаратов Омник, Профлосин, Фокусин, полученных исследователями. Рекомендованные параметры высвобождения тамсулозина отмечены темно-синими штрихами.
Вывод
Сводные результаты исследования представлены в таб. 1.
Препараты Омник, Фокусин, Профлосин соответствуют заявленному дизайну изготовления.
Табл. 1. Сводная таблица результатов исследования
Для препаратов Тулозин и Омсулозин выявлено ярко выраженное снижение количества гранул, которое требует изменения ряда физико-химических параметров для достижения необходимого профиля высвобождения.
Для группы препаратов Тамсулозин КАНОН, Тамсулозин (Вертекс) и Тамсулозин-OBL произведено серьезное изменение строение и состава гранул, что является предпосылкой к серьезным нарушениям в профилях растворения.
Согласно полученным результатам, следует ожидать существенное снижение терапевтического эффекта у препаратов Тамсулозин КАНОН, Тамсулозин (Вертекс), Тулозин и Омсулозин.
Согласно полученным результатам терапевтический эффект от препаратов Фокусин, Профлосин не ясен, но в силу неэквивалентности профилей высвобождения требуемым стандартам, можно сделать заключение об отсутствии физико-химической, и, как следствие, терапевтической эквивалентности с оригинальным препаратом, соответствующим стандарту.
В случае исследованных дженериков тамсулозина исследователям не удалось обнаружить в научной литературе статей по разработке нового дизайна препарата с замедленным высвобождением ни для одного из них.
Материал подготовлен научным редактором Uroweb.ru
В.А. Шадеркиной
1. Хосева Е.Н. Оптимизация системы контроля эффективности и безопасности воспроизведенных лекарственных средств отечественного производства. Авт. докт. диссерт. Москва, 2014. (про фальсификат)
Главное меню
Главное меню
Химико-фармацевтическое исследование оригинальных и воспроизведенных препаратов тамсулозина DOI: 10.29188/2222-8543-2019-11-1-32-42
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) является одним из наиболее распространенных заболеваний у мужчин трудоспособного и репродуктивного возраста. Клиническая картина ДГПЖ может быть очень разнообразной, начиная от бессимптомного протекания и заканчивая выраженным нарушением качества жизни. Хотя выраженные клинические проявления обнаруживаются только у 14% мужчин до 40 лет, с возрастом распространенность ДГПЖ резко возрастает [1]. Для многих больных основными объективными проявлениями болезни являются нарушения мочеиспускания – учащение и затруднение, появление императивных позывов и чувство неполного опорожнения мочевого пузыря [2]. Боль и симптомы ирритативного или затрудненного мочеиспускания могут быть обусловлены обструкцией нижних мочевыводящих путей, вызванной, в свою очередь, дисфункцией шейки мочевого пузыря, сфинктера, стриктурой уретры или дисфункциональным мочеиспусканием с высоким уретральным давлением [3]. Таким образом, некоторые формы заболевания связаны с первичным нарушением функции симпатической нервной системы и гиперактивностью альфа-1-адренорецепторов. Турбулентное мочеиспускание с высоким внутриуретральным давлением вызывает рефлюкс мочи в протоки и дольки предстательной железы, который может стимулировать стерильную воспалительную реакцию [4].
Лекарственные средства на основе α1-адреноблокаторов в настоящее активно используются как препараты первого выбора при лечении симптомов со стороны нижних мочевыводящих путей (СНМП). Блокада α1а-адренорецепторов приводит к расслаблению гладкомышечных клеток стромы предстательной железы, что приводит к уменьшению симптомов обструкции. Тамсулозин блокирует α1a- и α1d-адренорецепторы, что позволяет ему эффективно бороться со всеми СНМП, при этом сосудистые осложнения возникают редко в связи с малым влиянием на α1b-адренорецепторы. В настоящее время в России активно применяются более девяти Тамсулозин содержащих препаратов [5], выпускаемых различными производителями. Однако комплексное терапевтическое действие Тамсулозина может быть эффективным только при достижении необходимой концентрации действующего вещества в крови и ее удерживании в течение заданного времени. Одним из ключевых факторов, обеспечивающим необходимую концентрацию препарата, является механизм контролируемого высвобождения. В связи с чем, целью нашей работы было проведение сравнительного исследования физико-химических и фармацевтико-технологических характеристик оригинальных и воспроизведенных препаратов тамсулозина.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Объектами исследования являлись оригинальные и воспроизведенные препараты тамсулозина выпускаемые в виде капсул («Омник», «Профлосин», «Фокусин», «Тамсулозин-OBL», «Тамсулозин (Вертекс)», «Тамсулозин Канон», «Омсулозин», «Тулозин») и таблеток («Омник Окас», «Тамсулозин Ретард»).
Изучение физико-химических характеристик включало исследование гранулометрического состава содержимого капсул методом оптической микроскопии, исследование морфологии пленочного покрытия /материала ядер таблеток и содержимого капсул методом сканирующей электронной микроскопии, исследование фазового состава пленочных оболочек, материала ядер таблеток и содержимого капсул методами порошковой рентгеновской дифракции и рамановской спектроскопии [6].
Анализ фармацевтико-технологических характеристик
Исследование включало анализ внешнего вида таблеток и капсул, определение средней массы и отклонений в массе таблеток и содержимого капсул (ГФXIIIОФС.1.4.2.0009.15), прочность на раздавливание (ГФ XIII ОФС.1.4.2.0009.15), распадаемость таблеток и капсул (ГФ XIII ОФС.1.4.2.0013.15), изучение динамики растворения.
Метод сканирующей электронной микроскопии
Метод сканирующей электронной микроскопии (СЭМ) позволяет одновременно исследовать размеры и форму частиц, распределение частиц по размерам, а также получить изображение объекта в широком диапазоне увеличений.
Электронные микрофотографии образцов были получены с использованием настольного сканирующего электронного микроскопа TM-1000 (Hitachi). Для получения проводящей поверхности проводили напыление Au (толщина слоя 8 нм) в вакууме с использованием комплекса для напыления на препараты токопроводящих пленок (JFC1600 Auto Fine Coater, Jeol).
Метод рамановской спектроскопии
Рамановская спектроскопия – неконтактный и неразрушающий метод анализа, позволяющий сохранить исследуемый образец для повторного многократного анализа с целью подтверждения результата. Для проведения анализа требуется минимальное количество материала, поскольку зондирующее излучение фокусируется в пятно диаметром около 2 мкм. Именно рамановская спектроскопия стала стандартным методом идентификации контрафактных лекарственных средств. В США она успешно применяется для контроля процесса производства фармацевтических препаратов в соответствии с требованиями управления по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) [6].
Раман-спектры регистрировались на спектрометре LabRAM HR Evolution (Horiba, Франция) оборудованном многоканальным CCDдетектором, охлаждаемым жидким азотом. Спектры возбуждались линией 514 нм Ar+-лазера мощностью около 1 мвт на поверхности образца. Спектры получены в геометрии обратного рассеяния с использованием микроскопа и диаметром пятна лазерного света на поверхности образца около 2 мкм. Спектральное разрешение спектрометра устанавливалось 3,0 см-1.
Порошковая рентгеновская дифракция
Метод порошковой рентгеновской дифракции используется для идентификации различных фаз в их смеси на основе анализа дифракционной картины образца.
Образец (пленочная оболочка/ ядро таблетки; содержимое капсул) тщательно растирали в агатовой ступке и помещали в кювету дифрактометра Bruker D8 Advance (λ = 1.5406 Å). Порошковые дифрактограммы были записаны в режиме 2Θ сканирования в интервале 3-60 градусов с шагом 0,01 градуса при комнатной температуре (+20°C).
Отсутствие связанных асбестов в тальке было показано согласно ГФ XIII ФС.2.2.0017.15 «Тальк» (присутствие амфиболов определяют по наличию на дифрактограмме пиков в диапазоне 2θ: 10,5±0,1°, а присутствие серпентинов – по наличию пиков в диапазонах 2θ: 12,1±0,1, 24,3 ±0,1°).
Изучение динамики растворения
Тест «растворение» проводили по фармакопее США (USP, Tamsulosin Hydrochloride Capsules, 2016, test 7) в аппарате «лопастная мешалка» (Varian 705 DS, США) со специальным проволочным приспособлением, препятствующим всплыванию капсул. Количество тамсулозина, перешедшего в среду растворения, определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии («МилиХром А-02», ЗАО «Эконова»).
РЕЗУЛЬТАТЫ
На предварительном этапе исследования было проведено сравнение составов лекарственных препаратов тамсулозина, выпускаемых в виде таблеток с контролируемым высвобождением и капсул с модифицированным высвобождением.
Согласно инструкции к препарату [5], основой таблеток «Омник Окас» являются полиэтиленгликоли. В технологии производства твердых лекарственных форм (в данном случае, таблеток), они относятся к классу «связующих» вспомогательных веществ для таблетирования [7]. Так же их используют как пластификаторы, препятствующие разрушению, и как солюбилизаторы – вспомогательные вещества для улучшения абсорбции активной основы при грануляции плавлением. Следует отметить, что для распадающихся в желудке таблеток с увеличением содержания связующих веществ ухудшается распадаемость таблеток и скорость высвобождения лекарственного вещества [7]. Таким образом, в случае таблеток препарата «Омник Окас» (таблетки с контролируемым высвобождением), на основании указанных выше данных следует ожидать некоторых особенностей. Во-первых, значительного превышения прочности таблеток (минимум 3-4-х) относительно рекомендованных минимальных значений (ГФ XIII ОФС.1.4.2.0011.15). Во-вторых, вследствие достаточно высоких температур плавления (65- 72°С для полимеров с молекулярной массой >2000) и отсутствия разрыхляющих вспомогательных веществ в рецептуре таблетки (в данном случае в них нет необходимости), все рекомендованные времена в тестах распадаемости (ГФ XIII ОФС.1.4.2.0013.15) будут существенно превышены. В-третьих, само поведение таблеток в тесте будет отличаться от поведения желудочно-растворимых таблеток («набухание/образование геля /расширение/растворение» вместо распада таблетки и последующего растворения).
Основой таблеток «Тамсулозин Ретард» являются гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза, ГПМЦ) и микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ). МКЦ широко используется в производстве твердых лекарственных форм в основном в качестве наполнителя, также проявляющего связующие и улучшающие скольжение свойства [8]. ГПМЦ, в зависимости от сорта, может использоваться как компонент пленочного покрытия, связующий агент, дизинтегратор, а также как гидрофильный матричный агент. Основным преимуществом матричных таблеток с использованием ГПМЦ является легкость управления профилем растворения с помощью выбора специфического сорта с определенной вязкостью, изменения содержания ГПМЦ в таблетке и размера (и прочности) таблетки.
Пленочное покрытие таблеток обоих препаратов относится к типу желудочно-растворимого, и используется в большей степени для улучшения потребительских качеств таблетки.
Таким образом, полная замена основы таблетки в препарате «Тамсулозин Ретард» по сравнению с «Омник Окас», в принципе, не является препятствием для создания дженерика со сходным профилем высвобождения, вследствие возможности варьирования достаточно большого количества параметров как самой таблетки (размер/форма/прочность), так и состава таблеточной массы. Однако в связи с меньшей массой таблетки, с меньшей массой твердой дисперсной системы на базе ГПМЦ (являющейся основой матрикса таблетки), и с большей массовой долей тамсулозина («Омник Окас»: 0,1607 % (400 мкг/248,85 мг); «Тамсулозин Ретард»: 0,3125% (400 мкг/128 мг)) можно предположить, что величины прочности таблеток будут сильно превышены относительно не только рекомендованных минимальных значений, но и относительно таблеток препарата «Омник Окас».
Сравнение инструкций к препаратам тамсулозина, выпускаемых в форме капсул [5], показал, что все они относятся к типу капсул с модифицированным высвобождением (имеют в составе оболочки или содержимого специальные вспомогательные вещества, предназначенные для изменения скорости или места высвобождения действующих веществ). Классификация по составу основы содержимого капсул (пеллеты/гранулы), выбранных для исследования препаратов дает, возможность разделить их на две группы:
Несмотря на то, что для всех препаратов основой (носителем) содержащей тамсулозин твердой дисперсной системы [9] являются сополимеры метакриловой кислоты (МАК) и этилакрилата (полиметилметакрилаты (ПММА)), распределение этого компонента между ядром и оболочкой в явном виде указано только для препаратов: «Фокусин» (ядро и оболочка), «ТамсулозинOBL» (только оболочка), «Тамсулозин (Вертекс)» (только оболочка), «Омсулозин» (ядро и оболочка). Помимо использования как компонента оболочек таблеток, ПММА может применяться и в качестве матрицы для создания лекарственных форм, обеспечивающих замедленное высвобождение действующего вещества в организме человека, тем самым продлевая его терапевтический эффект.
Таким образом, уже на основании рассмотренных данных можно сделать следующие предположения:
Результаты проведенных экспериментов показали, что по показателям подлинности, средней массы и отклонений в массе таблеток / содержимого капсул, различий между всеми исследованными препаратами выявлено не было. Для всех исследованных препаратов не было зафиксировано наличия примесей кристаллических фаз, не соответствующих заявленному составу. Для препаратов, содержащих тальк в составе оболочки таблеток («Тамсулозин Ретард») / оболочки (либо пеллеты и оболочки) содержимого капсул препаратов «Омник» (производства ЗАО «ОРТАТ» и ЗАО «ЗиОЗдоровье»), «Профлосин», «Фокусин», «Тамсулозин-OBL», «Тамсулозин Канон», «Омсулозин» и «Тулозин», было показано отсутствие связанных асбестов.
Разрушающая сила для таблеток препаратов «Омник Окас» (122±10 Н) и «Тамсулозин Ретард» (143±17 Н) превышает минимальное рекомендованное значение (30 Н) для таблеток данных диаметров (Ø9, Ø7). Вычисленные на основании полученных данных величины прочности таблеток [10, 11] значительно превышают как рекомендованные(0,5 МПа) для данных диаметров («Омник Окас»: в 4 раза (2,0 МПа); «Тамсулозин Ретард»: в 9 раз (4,54 МПа)), так и прочности представленных на российском рынке таблеток некоторых препаратов близкого размера. Вследствие отсутствия полимеров с рН-зависимым высвобождением в рецептурах таблеток, использование подобной твердой дисперсной системы тамсулозина на основе «пластификаторов» («Омник Окас»), либо гипромеллозы («Тамсулозин Ретард») дает возможность модифицировать (пролонгировать) высвобождение тамсулозина только за счет отсутствия «разрыхляющих» вспомогательных веществ и создания таблеток высокой прочности, что должно изменять характер растворения таблеток (медленное «набухание» с последующим медленным растворением вместо быстрого распада таблеток).
Наибольшее значение прочности (среднее значение 22±4 Н) зафиксировано для содержимого капсул препарата «Омсулозин», что может быть связано с наибольшим (среди всех исследованных препаратов) содержанием полимерной основы (сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата, 28,7 масс. %) и наименьшим содержанием МКЦ. Наименьшие значения прочности (средние значения: 6 Н и менее) содержимого капсул зафиксированы для препаратов, содержащих сахарозу в качестве основного (или единственного) компонента «инертных пеллет».
Экспериментами по определению времени распадаемости было показано, что таблетки препаратов «Омник Окас» и «Тамсулозин Ретард» полностью растворяются через 12 часов после начала эксперимента (через 10 часов после замены среды растворения). Оболочки капсул всех препаратов не имеют желудочно-резистентного покрытия. Пролонгированное высвобождение тамсулозина в этом случае достигается наличием полимерного носителя с рН-зависимой растворимостью, входящего в состав самих пеллет, либо их оболочек.
Результаты гранулометрического анализа содержимого капсул представлены на рисунке 1. Для группы препаратов с использованием сахарозы в качестве инертной основы («Тамсулозин-OBL», «Тамсулозин (Вертекс)», «Тамсулозин Канон») характерно довольно узкое распределение гранул/пеллет по размерам (размеры 900-1200 мкм). В то же время для препаратов с использованием МКЦ в качестве инертной основы пеллет («Омник», «Профлосин», «Фокусин», «Омсулозин», «Тулозин») характерно наличие большего числа пеллет меньшего размера и, как следствие, более широкое распределение по размерам. Данные изменения могут быть связаны с технологическими затруднениями, возникающими на одном или нескольких этапах при использовании пеллет из сахарозы меньшего размера: а) при гранулировании либо подсушивании (разрушение/пыление); б) нанесении покрытия (пыление/слипание частиц).
Рис. 1. Гранулометрический состав содержимого капсул исследуемых препаратов
Изменение распределения частиц содержимого капсул по размерам (например, со среднего размера 600 мкм до 1100 мкм) даже при сохранении рецептуры (для любого из препаратов) повлечет за собой изменение профиля высвобождения (снижение) вследствие:
Таким образом, уже только изменение гранулометрического состава повлечет за собой необходимость корректировки рецептуры для обеспечения заданного профиля высвобождения. Полное же изменение списка используемых вспомогательных веществ повлечет за собой необходимость решения многопараметрической задачи подбора носителей и порядка их смешивания, растворителей для увлажнения, физико-химических характеристик комбинации сополимеров (сюда же включаем необходимость определения соотношения сополимеров), размера и прочности инертных гранул (при их использовании), состава и физико-химических характеристик оболочки.
Таким образом, на основании результатов экспериментов по определению гранулометрического состава, по определению прочности содержимого каспул и анализа составов пеллет исследованных препаратов, в случае препарата «Тамсулозин (Вертекс)» следует ожидать значительных различий в количестве высвободившегося тамсулозина на первой контрольной точке после смены буфера (2 часа в фосфатном буфере) (существенное превышение либо практически полное высвобождение).
Исследование с использованием метода сканирующей электронной микроскопии показало, что ядра таблеток препарата «Тамсулозин Ретард» отличаются от ядер таблеток «Омник Окас» практически плоскими поверхностями сколов и отсутствием межзерновых трещин, что свидетельствует о применении существенно больших усилий прессования и подтверждается большими, чем для таблеток «Омник Окас», значениями прочности таблеток.
Исследование содержимого капсул показало, что гранулы/пеллеты всех исследованных препаратов имеют пленочную оболочку, даже в случаях, когда это явно не указано в инструкциях к препаратам. Наименьшую толщину пленочной оболочки имеют гранулы препарата «Омник» (производства ЗАО «ОРТАТ» и ЗАО «ЗиО-Здоровье») (
3 мкм) и пеллеты препарата «Тулозин» (5 мкм). Наибольшую толщину пленочного покрытия (до 50 мкм) имеют пеллеты препарата «Тамсулозин-OBL» (рис. 2).
Рис. 2. Характерные микрофотографии содержимого капсул препаратов «Омник» (ЗАО «ОРТАТ») (А), «Омник» (ЗАО «ЗиО-Здоровье») (Б), «Профлосин» (В), «Фокусин» (Г), «Омсулозин» (Д), «Тулозин» (Е), «Тамсулозин-OBL» (Ж), «Тамсулозин (Вертекс)» (З), «Тамсулозин Канон» (И). Масштабный отрезок 50 мкм
Анализ внутреннего строения гранул/пеллет позволяет разделить препараты на 3 группы (рис. 2):
Основой инертных пеллет групп 2 и 3, согласно инструкциям к препаратам, является сахароза. Вероятно, причиной неоднородного строения является меньшее количество увлажняющего агента (вода) при изготовлении инертных пеллет в случае препаратов «Тамсулозин-OBL», «Тамсулозин Канон». С использованием метода рамановской спектроскопии было проведено исследование неоднородности строения гранул/пеллет в направлении от центра к поверхности препаратов «Тамсулозин-OBL» и «Тамсулозин Канон», которое показало, что наблюдавшиеся на снимках СЭМ сферизованные кристаллы относятся к фазам сахарозы и крахмала, входящих в состав «инертных пеллет» этих препаратов. Материал пеллет препарата «Тамсулозин (Вертекс)» был идентифицирован как сахароза.
Испытание «Растворение» предназначено для определения количества действующего вещества, которое в условиях, указанных в фармакопейной статье или нормативной документации, за определенный промежуток времени должно высвобождаться в среду растворения из твердой дозированной лекарственной формы. Испытание «Растворение» проводится при контроле качества лекарственной формы для подтверждения постоянства ее свойств и надлежащих условий производственного процесса
По результатам теста «Растворение» препараты «Профлосин» и «Фокусин» имеют сходные профили высвобождения и достоверно отличаются от препарата «Омник» (рис. 3). Так, на основании низких значений высвобождения тамсулозина в первой контрольной точке («Профлосин»: 1,4%, коэффициент вариабельности 50%; «Фокусин»: 0,7%; коэффициент вариабельности 57%), можно предположить более позднее начало действия этих препаратов. Кроме того, быстрое высвобождение при смене среды растворения (содержимое капсулы попадает в отделы ЖКТ с высокими рН (кишечник)) и резкий рост концентрации тамсулозина (десятки раз по сравнению с 2,8-кратным в случае «Омник») увеличивает вероятность побочных эффектов (токсического действия) вследствие возможного превышения минимальной токсической концентрации [7].
Для препаратов «Омсулозин» и «Тулозин» также характерны низкие величины высвобождения тамсулозина на первой контрольной точке («Омсулозин»: 5,3 %, коэффициент вариабельности 19%; «Тулозин»: 7,2%, коэффициент вариабельности 7%), укладывающиеся, тем не менее, в рекомендованный (USP) диапазон величины высвобождения для первой контрольной точки (5÷25 %).
Таким образом, только препараты «Омник», «Омсулозин» и «Тулозин» успешно проходят тест растворения и соответствуют рекомендованным (USP) значениям высвобождения активного ингредиента
В работе [12], посвященной разработке прецизионного экспресс метода определения высвобождения тамсулозина с использованием ВЭЖХ, было показано полное отсутствие высвобождения тамсулозина из оригинального препарата «Omnic» даже при выдерживании в течение 12 часов в кислой среде (pH=1,2). Этим авторы работы [12] объясняют длительный период достижения максимальной концентрации тамсулозина в плазме крови (tmax
6 часов, здоровые добровольцы) при его быстрой адсорбции из ЖКТ, о чем сообщалось в обзоре C.I. Dunn с соавт. [13]. Следует отметить, что все дженериковые аналоги препарата «Омник» с преимущественным использованием МКЦ в качестве инертной основы имеют сходные с «ранним» препаратом «Omnic» профили высвобождения (рис. 3) [12]. Мы предлагаем этому следующее объяснение: накопленные за первые 10 лет применения оригинального препарата данные (эффективность, фармакокинетические параметры, наличие и частота побочных эффектов, так же как и корреляции между этими параметрами) привели к необходимости изменения профиля высвобождения тамсулозина из содержимого капсул «Омник». Следует отметить простоту и изящность решения поставленной задачи: в данном случае профиль высвобождения однозначно задается изменением соотношения «нейтральной» и «анионной» форм используемых сополимеров [14,15]. Для подтверждения данной гипотезы необходимо сравнить полученный в данной работе профиль высвобождения тамсулозина из капсул препарата «Омник» (РФ), с профилями высвобождения тамсулозина из капсул препаратов «Flomax®» или «Omnic®» (ЕС / США).
Параметры высвобождения тамсулозина из капсул препаратов с преимущественным использованием сахарозы в качестве инертной основы («Тамсулозин-OBL», «Тамсулозин (Вертекс)», «Тамсулозин Канон») не соответствуют рекомендованным (USP) значениям высвобождения активного ингредиента (рис. 4). Таким образом, все препараты этой группы не проходят тест растворения.
Рис. 3. Сравнение профилей высвобождения тамсулозина из капсул препаратов с преимущественным использованием МКЦ в качестве инертной основы, полученных в данной работе, с данными, полученными для препарата «Omnic» [12]. Рекомендованные параметры высвобождения тамсулозина (согласно USP) отмечены темно-синими штрихами
Рис. 4. Сравнение профилей высвобождения тамсулозина из капсул группы препаратов, с использованием сахарозы в качестве инертной основы, с препаратом «Омник», и с данными, полученными для препарата «Omnic» [12]. Рекомендованные параметры высвобождения тамсулозина (согласно USP) отмечены темно-синими штрихами
Например, высвобождение тамсулозина на первой контрольной точке через 2 ч от начала испытания соответствует рекомендованному только для капсул препарата «Тамсулозин (Вертекс)» (24,3%; рекомендованный диапазон: 5÷25 %). В случае препаратов «ТамсулозинOBL» и «Тамсулозин Канон» значения высвобождения тамсулозина на первой контрольной точке существенно ниже (
1 %) и выше (44%) рекомендованных. Для препарата «Тамсулозин-OBL» высвобождение тамсулозина во второй контрольной точке существенно превышает рекомендованное (рис. 4). Для препаратов «Тамсулозин (Вертекс)» и «Тамсулозин Канон» полное высвобождение тамсулозина было зафиксировано уже во второй контрольной точке (2 ч после замены среды на pH=7,4; рекомендовано: 44÷66%): 111,0 и 100,7%, соответственно. Одним из объяснений превышения измеренной величины высвобождения тамсулозина над заявленной дозировкой для препарата «Тамсулозин (Вертекс)» может быть очень малое количество основы содержащей тамсулозин твердой дисперсной системы (практически в 10 раз меньше относительно препарата «Омник»). В таком случае изменение массы сополимера на 1 мг приведет к относительной ошибке в 2,3% для препарата «Омник» и 21% – для «Тамсулозин (Вертекс)». В случае препарата «Тамсулозин Канон» было дополнительно определено высвобождение тамсулозина через 1 час после замены среды на pH=7,4: величина высвобождения (86,9%) также оказалась на уровне рекомендованной величины высвобождения в третьей контрольной точке (10 ч после замены среды на pH=7,4; рекомендовано: не менее 80%). Вследствие быстрого высвобождения тамсулозина, мы предполагаем, во-первых, увеличение вероятности побочных эффектов вследствие резкого роста концентрации тамсулозина в плазме крови пациентов за счет быстрого высвобождения при смене среды растворения (содержимое капсулы попадает в отделы ЖКТ с высокими рН (кишечник)), а во-вторых, наименьшую эффективность препаратов «Тамсулозин (Вертекс)» и «Тамсулозин Канон» среди исследованных в данной работе препаратов вследствие возможного быстрого выведения тамсулозина.
ОБСУЖДЕНИЕ
В основе клинической эффективности действующего вещества тамсулозин гидрохлорид лежит его способность селективно блокировать постсинаптические α1-адренорецепторы гладких мышц предстательной железы, шейки мочевого пузыря, простатической части уретры [16,17]. Это взаимодействие снижает тонус гладких мышц, что облегчает отток мочи и одновременно уменьшает симптомы обструкции и раздражения, связанные с ДГПЖ. Воздействие приводит к облегчению мочеиспускания, снижению болевого синдрома, устранению никтурии и, как следствие, улучшению качества сна и повышению качества жизни пациента [18]. Значительно меньше выражена у тамсулозина способность блокировать α1b-адренорецепторы гладких мышц сосудов. Поэтому действие на системное артериальное давление (АД) при поддержании в крови нормативной концентрации незначительно, что особенно важно для пациентов пожилого возраста. Внезапное резкое снижение артериального давления не только приводит к повышению нагрузки на сердечно-сосудистую систему, но и вызывает резкую слабость, вплоть до обморока, что для возрастных пациентов означает риск травмы или перелома [19].
Выраженный терапевтический эффект проявляется приблизительно через 2 недели от начала лечения при ежедневном применении, т.е. прием препарата имеет накопительный эффект. Однако, терапевтическое воздействие тамсулозина с учетом накопительного эффекта возможно только при соблюдении трех условий:
При нарушении любого из данных условий, препарат в лучшем случае не сможет оказывать полноценного терапевтического воздействия, а в худшем – его прием приведет к возникновению серьезных неблагоприятных последствий для организма. Например, использование субстанции сильденфила цитрата ненадлежащего качества (вредные примеси) может существенно увеличить риск возникновения серьезных побочных эффектов [21]. Известны также примеры рацемических препаратов, в которых один из стереоизомеров обладал сильным токсическим эффектом, что приводило к трагическим случаям. Например, R-талидомид является мощным транквилизатором, в то время как S-талидомид обладает тератогенным действием и представляет наибольшую опасность на ранних стадиях беременности [22]. Вероятность появления ребенка с физическими деформациями появляется после приема всего одной таблетки талидомида в этот промежуток времени (т.н. «Талидомидная катастрофа», 1960-е годы).
Замедленное высвобождение действующего вещества в ЖКТ обеспечивается в случае тамсулозина специально созданной для данного действующего вещества лекарственной формой. Замена любого из компонентов данной сложной сбалансированной твердой дисперсной системы «действующее вещество – полимерные носители – другие вспомогательные вещества» приведет к изменению всей модели и потребует не только корректировки остальных параметров для сохранения аналогичных с оригинальным препаратом фармакокинетических свойств, но и проверки устойчивости вновь созданной композиции в течение всего срока хранения в условиях переменной температуры/влажности и т.д. Ранее на примере такролимуса, широко используемого иммунодепрессанта, применяемого при пересадке органов, было показано, что кристаллизация из аморфного состояния происходит чаще в случае дженериков, содержащих действующее вещество в виде физической смеси с полимерами, а не в виде твердой дисперсной системы [23]. С увеличением степени кристалличности критически уменьшается растворимость [24], что может привести к резкому падению эффективности при использовании первоначальных доз без мониторинга концентрации такролимуса в крови и, таким образом, к отторжению пересаженного органа.
Разработка нового дизайна препарата возможна, однако является сложной многопараметрической задачей. Как правило, исходя из зарубежного опыта разработки сложных моделей препаратов, это требует большого количества времени, средств, фармакологических и клинических исследований [25,26]. В результате успешных разработок высокотехнологичных препаратов научные результаты подобной работы являются самодостаточными для публикации и принимаются высокорейтинговыми журналами 28). В случае исследованных дженериков тамсулозина нам не удалось обнаружить в научной литературе статей по разработке нового дизайна препарата с замедленным высвобождением ни для одного из них. Надежным способом, позволяющим подтвердить эффективность «измененной» лекарственной формы, являются клинические исследования. Однако для регистрации дженериков они не являются обязательными. Можно предположить, что в отсутствии обязательных процедур контроля, рынок РФ получает препараты, произведенные по наиболее дешевому дизайну.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В отличие от препаратов с преимущественным использованием МКЦ в качестве инертной основы(все препараты зарубежного производства), для которых характерны подобные ранней версии препарата «Omnic» [12] профили высвобождения (пролонгированное высвобождение), все препараты с использованием сахарозы в качестве инертной основы (производство локализовано в РФ) имеют статистически различимые профили высвобождения, не эквивалентные ни ранней версии препарата «Omnic», ни препарату «Омник», производство которого локализовано в РФ. Таким образом, вопрос о том, являются ли воспроизведенные препараты«Тамсулозин-OBL», «Тамсулозин (Вертекс)», «Тамсулозин Канон» фармацевтически и терапевтически эквивалентными оригинальному является актуальными открытым.Согласно полученным результатам следует ожидать существенного снижения фармакологической эффективности, и, как следствие, терапевтического потенциала этих препаратов и для доказательства их безопасности и эффективности необходимо проведение дополнительных исследований (напр., сравнительные фармакокинетические исследования с привлечением здоровых добровольцев).
Авторы выражают благодарность д.х.н. Б.А. Колесову за запись КР-спектров.