терфенадин в каких лекарствах содержится

Терфенадин

Фармакологическое действие

Терфенадин — селективный конкурентный обратимый блокатор H₁-гистаминовых рецепторов II поколения, обладает противоаллергическим действием. Не проникает через гематоэнцефалический барьер и не оказывает влияния на центральную нервную систему. Оказывает слабое антихолинергическое и бронходилатирующее действие. Начало действия — 1–2 часа, максимум действия — 3–4 часа, продолжительность — 12 часов.

Фармакокинетика

Абсорбция — 70 % (не зависит от приёма пищи), биодоступность низкая (эффект «первого прохождения»). Метаболизируется в печени с образованием 2 метаболитов, один из которых обладает фармакологической активностью. Связь с белками плазмы — 97 % (активный метаболит — на 70 %). Время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) — 1 час при приёме 60 мг и составляет 1,5 мкг/л. Распределяется по всем органам и тканям: максимальные концентрации — в лёгких и печени, минимальные — в центральной нервной системе и крови. Период полувыведения (T_½ — 8,5 часа. Выводится через кишечник — 60 % (50 % — в виде активного метаболита, 2 % — в неизменённой форме), почками — 40 % (в виде метаболитов). При печёночной недостаточности скорость образования и клиренс активного метаболита снижаются.

Показания

Противопоказания

С осторожностью

Беременность и грудное вскармливание

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения терфенадина при беременности не проведено. Неизвестно, оказывает ли препарат немедленное или отсроченное неблагоприятное воздействие на плод. Исследования на животных не выявили признаков тератогенности.

Применение терфенадина у беременных женщин не рекомендуется, за исключением случаев крайней необходимости, когда потенциальна польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения терфенадина в период грудного вскармливания не проведено.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Способ применения и дозы

Внутрь взрослым и детям старше 12 лет — по 60 мг 2 раза/сут или по 120 мг 1 раз утром. Максимальная суточная доза для взрослых — 480 мг.

Детям от 6 до 12 лет — по 30 мг 2 раза/сут. С учётом массы тела максимальная суточная доза для детей — 2 мг/кг.

Побочные действия

Седативный эффект (более выражен при применении в высоких дозах), сухость слизистой оболочки полости рта, носа и горла, повышение аппетита и массы тела, нарушение функции желудочно-кишечного тракта, гастралгия, тошнота, тахикардия, при применении в высоких дозах — сонливость, разнообразные нарушения ритма (в том числе желудочковая аритмия по типу «пируэт»), сердцебиение, удлинение интервала QT, коллапс, остановка сердца.

Передозировка

Симптомы

Лечение

Промывание желудка, кардиоконтроль в течение 24 часов, симптоматическая и поддерживающая терапия.

Взаимодействие

Кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, метронидазол, миконазол, мибефрадил повышают концентрацию терфенадина в крови (вследствие снижения метаболизма).

Трициклические антидепрессанты, БМКК, цизаприд, дизопирамид, мапротилин, фенотиазины, пимозид, прокаинамид, хинидин, спарфлоксацин повышают риск развития аритмий (удлинение интервала Q-T).

Грейпфрутовый сок повышает концентрацию в плазме (удлинение интервала Q-T).

Препараты, угнетающие ЦНС, и этанол усиливают угнетающее действие на ЦНС.

Антихолинергические средства — усиление антихолинергических эффектов (вплоть до развития паралитической непроходимости кишечника).

Меры предосторожности

В период лечения необходимо воздерживаться от употребления этанола. Флакон суспензии перед употреблением необходимо встряхивать. Может оказывать влияние на результаты кожных проб с использованием аллергенов. Для облегчения сухости во рту рекомендуется использовать не содержащие сахара жевательную резинку или леденцы, лёд. Если сухость во рту сохраняется более 2 недель, необходима консультация терапевта или стоматолога.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Классификация

Фармакологическая группа

Коды МКБ 10

Категория при беременности по FDA

C ( риск не исключается )

Поделиться этой страницей

Подробнее по теме

Ознакомьтесь с дополнительной информацией о действующем веществе Терфенадин:

Источник

АНТИГИСТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ: от димедрола к телфасту

Исторически сложилось так, что под термином «антигистаминные препараты» понимают средства, блокирующие Н1-гистаминовые рецепторы, а лекарства, воздействующие на Н2-гистаминовые рецепторы (циметидин, ранитидин, фамотидин и др.), называют Н2-гистаминоблокат

Исторически сложилось так, что под термином «антигистаминные препараты» понимают средства, блокирующие Н1-гистаминовые рецепторы, а лекарства, воздействующие на Н2-гистаминовые рецепторы (циметидин, ранитидин, фамотидин и др.), называют Н2-гистаминоблокаторами. Первые используются для лечения аллергических заболеваний, вторые применяются в качестве антисекреторных средств.

Гистамин, этот важнейший медиатор различных физиологических и патологических процессов в организме, был химически синтезирован в 1907 году. Впоследствии его выделили из тканей животных и человека (Windaus A., Vogt W.). Еще позднее были определены его функции: желудочная секреция, нейромедиаторная функция в ЦНС, аллергические реакции, воспаление и др. Спустя почти 20 лет, в 1936 году, были созданы первые вещества, обладающие антигистаминной активностью (Bovet D., Staub A.). И уже в 60-е годы доказана гетерогенность рецепторов в организме к гистамину и выделены три их подтипа: Н1, Н2 и Н3, различающиеся по строению, локализации и физиологическим эффектам, возникающим при их активации и блокаде. С этого времени начинается активный период синтеза и клинического тестирования разнообразных антигистаминных препаратов.

Многочисленные исследования показали что гистамин, воздействуя на рецепторы респираторной системы, глаз и кожи, вызывает характерные симптомы аллергии, а антигистаминные препараты, селективно блокирующие Н1-тип рецепторов, способны их предотвращать и купировать.

Большинство используемых антигистаминных средств обладает рядом специфических фармакологических свойств, характеризующих их как отдельную группу. Сюда относятся следующие эффекты: противозудный, противоотечный, антиспастический, антихолинергический, антисеротониновый, седативный и местноанестезирующий, а также предупреждение гистамининдуцированного бронхоспазма. Некоторые из них обусловлены не гистаминовой блокадой, а особенностями структуры.

Антигистаминные препараты блокируют действие гистамина на Н1-рецепторы по механизму конкурентного ингибирования, причем их сродство к этим рецепторам значительно ниже, чем у гистамина. Поэтому данные лекарственные средства не способны вытеснить гистамин, связанный с рецептором, они только блокируют незанятые или высвобождаемые рецепторы. Соответственно, Н1-блокаторы наиболее эффективны для предупреждения аллергических реакций немедленного типа, а в случае развившейся реакции предупреждают выброс новых порций гистамина.

По своему химическому строению большинство из них относятся к растворимым в жирах аминам, которые обладают сходной структурой. Ядро (R1) представлено ароматической и/или гетероциклической группой и связано при помощи молекулы азота, кислорода или углерода (Х) с аминогруппой. Ядро определяет выраженность антигистаминной активности и некоторые из свойств вещества. Зная его состав, можно предсказать силу препарата и его эффекты, например способность проникать через гематоэнцефалический барьер.

Существует несколько классификаций антигистаминных препаратов, хотя ни одна из них не является общепринятой. Согласно одной из наиболее популярных классификаций, антигистаминные препараты по времени создания подразделяют на препараты первого и второго поколения. Препараты первого поколения принято также называть седативными (по доминирующему побочному эффекту) в отличие от неседативных препаратов второй генерации. В настоящее время принято выделять и третье поколение: к нему относятся принципиально новые средства — активные метаболиты, обнаруживающие, помимо наивысшей антигистаминной активности, отсутствие седативного эффекта и характерного для препаратов второго поколения кардиотоксического действия (см. таблицу).

Кроме того, по химическому строению (в зависимости от Х-связи) антигистаминные препараты подразделяют на несколько групп (этаноламины, этилендиамины, алкиламины, производные альфакарболина, хинуклидина, фенотиазина, пиперазина и пиперидина).

Антигистаминные препараты первого поколения (седативные). Все они хорошо растворяются в жирах и, помимо Н1-гистаминовых, блокируют также холинергические, мускариновые и серотониновые рецепторы. Являясь конкурентными блокаторами, они обратимо связываются с Н1-рецепторами, что обусловливает использование довольно высоких доз. Для них наиболее характерны следующие фармакологические свойства.

Более того, многие качества, о которых шла речь, позволили занять «старым» антигистаминным средствам свою нишу в области лечения некоторых патологий (мигрень, нарушения сна, экстрапирамидные расстройства, тревога, укачивание и др.), не связанных с аллергией. Немало антигистаминных препаратов первого поколения входит в состав комбинированных препаратов, применяющихся при простуде, как успокаивающие, снотворные и другие компоненты.

Наиболее часто используются хлоропирамин, дифенгидрамин, клемастин, ципрогептадин, прометазин, фенкарол и гидроксизин.

Хлоропирамин (супрастин) — один из самых широко применяемых седативных антигистаминных препаратов. Обладает значительной антигистаминной активностью, периферическим антихолинергическим и умеренным спазмолитическим действием. Эффективен в большинстве случаев для лечения сезонного и круглогодичного аллергического риноконъюнктивита, отека Квинке, крапивницы, атопического дерматита, экземы, зуда различной этиологии; в парентеральной форме — для лечения острых аллергических состояний, требующих неотложной помощи. Предусматривает широкий диапазон используемых терапевтических доз. Не накапливается в сыворотке крови, поэтому не вызывает передозировку при длительном применении. Для супрастина характерно быстрое наступление эффекта и кратковременность (в том числе и побочного) действия. При этом хлоропирамин может комбинироваться с неседативными Н1-блокаторами с целью увеличения продолжительности противоаллергического действия. Супрастин в настоящее время является одним из самых продаваемых антигистаминных препаратов в России. Это объективно связано с доказанной высокой эффективностью, управляемостью его клинического эффекта, наличием различных лекарственных форм, в том числе и инъекционных, и невысокой стоимостью.

Дифенгидрамин, наиболее известный в нашей стране под названием димедрол, — один из первых синтезированных Н1-блокаторов. Он обладает достаточно высокой антигистаминной активностью и снижает выраженность аллергических и псевдоаллергических реакций. За счет существенного холинолитического эффекта имеет противокашлевое, противорвотное действие и в то же время вызывает сухость слизистых, задержку мочеиспускания. Вследствие липофильности димедрол дает выраженную седатацию и может использоваться как снотворное. Оказывает значительный местноанестезирующий эффект, вследствие чего иногда применяется как альтернатива при непереносимости новокаина и лидокаина. Димедрол представлен в различных лекарственных формах, в том числе и для парентерального применения, что определило его широкое использование в неотложной терапии. Однако значительный спектр побочных эффектов, непредсказуемость последствий и воздействия на ЦНС требуют повышенного внимания при его применении и по возможности использования альтернативных средств.

Клемастин (тавегил) — высокоэффективный антигистаминный препарат, сходный по действию с дифенгидрамином. Обладает высокой антихолинергической активностью, однако в меньшей степени проникает через гематоэнцефалический барьер. Также существует в инъекционной форме, которая может использоваться как дополнительное средство при анафилактическом шоке и ангионевротическом отеке, для профилактики и лечения аллергических и псевдоаллергических реакций. Однако известна гиперчувствительность к клемастину и другим антигистаминным средствам, обладающим сходной с ним химической структурой.

Ципрогептадин (перитол) наряду с антигистаминным обладает значительным антисеротониновым действием. В связи с этим он в основном используется при некоторых формах мигрени, демпинг-синдроме, как средство, повышающее аппетит, при анорексии различного генеза. Является препаратом выбора при холодовой крапивнице.

Прометазин (пипольфен) — выраженное воздействие на ЦНС определило его применение при синдроме Меньера, хорее, энцефалите, морской и воздушной болезни, как противорвотное средство. В анестезиологии прометазин используется как компонент литических смесей для потенцирования наркоза.

Квифенадин (фенкарол) — обладает меньшей антигистаминной активностью, чем дифенгидрамин, однако характеризуется и меньшим проникновением через гематоэнцефалический барьер, что определяет более низкую выраженность его седативных свойств. Кроме того, фенкарол не только блокирует гистаминовые Н1-рецепторы, но и снижает содержание гистамина в тканях. Может использоваться при развитии толерантности к другим седативным антигистаминным препаратам.

Гидроксизин (атаракс) — несмотря на имеющуюся антигистаминную активность, как противоаллергическое средство не используется. Применяется как анксиолитическое, седативное, миорелаксирующее и противозудное средство.

Таким образом, антигистаминные средства первого поколения, влияющие как на Н1-, так и на другие рецепторы (серотониновые, центральные и периферические холинорецепторы, a-адренорецепторы), обладают различными эффектами, что определило их применение при множестве состояний. Но выраженность побочных действий не позволяет рассматривать их как препараты первого выбора при лечении аллергических заболеваний. Опыт, накопленный при их применении, позволил разработать препараты однонаправленного действия — второе поколение антигистаминных средств.

Антигистаминные препараты второго поколения (неседативные). В отличие от предыдущего поколения они почти не обладают седативным и холинолитическим эффектами, а отличаются избирательностью действия на Н1-рецепторы. Однако для них в разной степени отмечен кардиотоксический эффект.

Наиболее общими для них являются следующие свойства.

Ниже представлены антигистаминные средства второй генерации с наиболее характерными для них свойствами.

Терфенадин — первый антигистаминный препарат, лишенный угнетающего действия на ЦНС. Его создание в 1977 году явилось результатом исследования как типов гистаминовых рецепторов, так и особенностей структуры и действия имеющихся Н1-блокаторов, и положило начало разработке новой генерации антигистаминных препаратов. В настоящее время терфенадин используется все реже, что связано с выявленной у него повышенной способностью вызвать фатальные аритмии, ассоциированные с удлинением интервала QT (torsade de pointes).

Астемизол — один из самых длительно действующих препаратов группы (период полувыведения его активного метаболита до 20 суток). Ему свойственно необратимое связывание с Н1-рецепторами. Практически не оказывает седативного действия, не взаимодействует с алкоголем. Поскольку астемизол оказывает отсроченное воздействие на течение заболевания, при остром процессе его применение нецелесообразно, однако может быть оправданно при хронических аллергических заболеваниях. Так как препарат обладает свойством кумулироваться в организме, возрастает риск развития серьезных нарушений сердечного ритма, иногда фатальных. В связи с этими опасными побочными явлениями продажа астемизола в США и некоторых других странах приостановлена.

Акривастин (семпрекс) — препарат с высокой антигистаминной активностью при минимально выраженном седативном и антихолинергическом действии. Особенностью его фармакокинетики является низкий уровень метаболизма и отсутствие кумуляции. Акривастин предпочтителен в тех случаях, когда нет необходимости постоянного противоаллергического лечения ввиду быстрого достижения эффекта и краткосрочного действия, что позволяет использовать гибкий режим дозирования.

Диметенден (фенистил) — наиболее близок к антигистаминным препаратам первого поколения, однако отличается от них значительно меньшей выраженностью седативного и мускаринового эффекта, более высокой противоаллергической активностью и длительностью действия.

Лоратадин (кларитин) — один из самых покупаемых препаратов второго поколения, что вполне обьяснимо и логично. Его антигистаминная активность выше, чем у астемизола и терфенадина, вследствие большей прочности связывания с периферическими Н1-рецепторами. Препарат лишен седативного эффекта и не потенцирует действие алкоголя. Кроме того, лоратадин практически не взаимодействует с другими лекарственными средствами и не обладает кардиотоксическим действием.

Нижеследующие антигистаминные средства относятся к препаратам местного действия и предназначены для купирования локальных проявлений аллергии.

Левокабастин (гистимет) используется в виде глазных капель для лечения гистаминозависимого аллергического конъюнктивита или в виде спрея при аллергическом рините. При местном применении в системный кровоток попадает в незначительном количестве и не оказывает нежелательных воздействий на центральную нервную и сердечно-сосудистую системы.

Азеластин (аллергодил) — высокоэффективное средство для лечения аллергического ринита и коньюнктивита. Применяемый в виде назального спрея и глазных капель, азеластин практически лишен системного действия.

Другое топическое антигистаминное средство — бамипин (совентол) в виде геля предназначен для использования при аллергических поражениях кожи, сопровождающихся зудом, при укусах насекомых, ожогах медуз, обморожениях, солнечных ожогах, а также термических ожогах легкой степени.

Антигистаминные препараты третьего поколения (метаболиты). Их принципиальное отличие в том что они являются активными метаболитами антигистаминных препаратов предыдущего поколения. Их главной особенностью является неспособность влиять на интервал QT. В настоящее время представлены двумя препаратами — цетиризином и фексофенадином.

Цетиризин (зиртек) — высокоселективный антагонист периферических Н1-рецепторов. Является активным метаболитом гидроксизина, обладающим гораздо менее выраженным седативным действием. Цетиризин почти не метаболизируется в организме, и скорость его выведения зависит от функции почек. Характерной его особенностью является высокая способность проникновения в кожу и, соответственно, эффективность при кожных проявлениях аллергии. Цетиризин ни в эксперименте, ни в клинике не показал какого-либо аритмогенного влияния на сердце, что предопределило область практического использования препаратов-метаболитов и определило создание нового средства — фексофенадина.

Фексофенадин (телфаст) представляет собой активный метаболит терфенадина. Фексофенадин не подвергается в организме превращениям и его кинетика не меняется при нарушении функции печени и почек. Он не вступает ни в какие лекарственные взаимодействия, не оказывает седативного действия и не влияет на психомоторную деятельность. В связи с этим препарат разрешен к применению лицам, деятельность которых требует повышенного внимания. Исследование влияния фексофенадина на величину QT показало как в эксперименте, так и в клинике полное отсутствие кардиотропного действия при использовании высоких доз и при длительном приеме. Наряду с максимальной безопасностью данное средство демонстрирует способность купировать симптомы при лечении сезонного аллергического ринита и хронической идиопатической крапивницы. Таким образом, особенности фармакокинетики, профиль безопасности и высокая клиническая эффективность делают фексофенадин наиболее перспективным из антигистаминных препаратов в настоящее время.

Итак, в арсенале врача имеется достаточное количество антигистаминных препаратов с различными свойствами. При этом необходимо помнить, что они обеспечивают лишь симптоматическое облегчение при аллергии. Кроме того, в зависимости от конкретной ситуации можно использовать как различные препараты, так и многообразные их формы. Для врача также важно помнить о безопасности антигистаминных средств.

Источник

Терфенадин в каких лекарствах содержится

К неседативным Н1-антагонистам относятся терфенадин (Seldane), астемизол (Hismanal), лоратидин (Claritin) и акривастин (в сочетании с псевдоэфедрином — DuAct). Терфенадин и астемизол утверждены для распространения в США.

При передозировке этих лекарств, химически близких к трициклическим антидепрессантам, возможны опасные для жизни желудочковые аритмии, включая пируэтную тахикардию. Лечение симптоматическое и поддерживающее; полезен бывает сульфат магния с последующим искусственным ускорением сердечного ритма.

Индуцированная Н1-антагонистами пируэтная тахикардия обычно связана с повышенной концентрацией лекарств. У нее 3 главные причины: их умышленная передозировка (900—3360 мг), ослабление метаболизации при больной печени (цирроз из-за злоупотребления алкоголем) и взаимодействие лекарственных средств.

Повышенный уровень терфенадина, астемизола или его метаболита деметиластемизола, вызванный их передозировкой или нарушением метаболизации, блокирует трансмембранный ток калия по механизму, сходному с наблюдаемым при индуцируемой хинидином аритмии. Это замедляет реполяризацию, вызывая характерное удлинение интервала Q—T и морфологические изменения комплеса TU, что и соответствует пируэтной тахикардии.

а) Структура и классификация. Структурные формулы терфенадина, астемизола, лоратидина и акривастина приведены на рисунке ниже. Терфенадин структурно близок к галоперидолу. Считается, что бутаноловая часть его молекулы обусловливает отсутствие депрессивного действия этого Н1-антагониста на центральную нервную систему. Антигистаминные свойства, скорее всего, связаны с а-дифенил-4-пиперидинметаноловой частью. Молекулярная масса равна 471,7.

Молекула астимизола включает в себя пиперидин-2-аминобензимидазольную группировку, необходимую для антигистаминной активности. Молекулярная масса этого Н1-антагониста равна 458,6.

Лоратидин также содержит пиперидиновое кольцо и структурно близок к ацетадину (Optimin) и циклогепта-дину (Periactin). Кроме того, он химически сходен с имипрамином (Tofranil), нортриптилином (Pamelor) и доксепином (Jinequane). Его молекулярная масса составляет 392,9.

Акривастин представляет собой лишенный боковой цепочки метаболит трипролидина (Actidil) с молекулярной массой 348,4.

б) Применение. Терфенадин, астемизол, лоратидин и акривастин применяются для систематического лечения аллергического ринита, хронического ринита и хронической крапивницы.

в) Лекарственные формы. В США терфенадин (Seldane) применяют в форме таблеток по 60 мг. Это средство (60 мг) выпускается также в сочетании с псевдоэфедрином (10 мг в таблетках с прессованной оболочкой для немедленного высвобождения или 100 мг в таблетках пролонгированного действия) (Seldane-D). В Великобритании терфенадин представлен как таблетками по 60 мг, так и суспензией (6 мг/мл).

Астемизол в США выпускается в форме белых таблеток с насечками по 10 мг (Hismanal). В Великобритании существуют не только такие его таблетки, но и суспензия с фруктовым ароматом (1 и 2 мг/мл).

г) Источник. Эти антагонисты Н1-рецепторов представляют собой синтетические вещества.

bid — 2 раза в день; tid — 3 раза в день; qid — 4 раза в день; В — взрослые; Д — дети.
* Детская доза предназначена для пациентов с массой тела не более 40 кг.
** Таблетка этого размера соответствует препарату с пролонгированным действием.
*** Для таблеток пролонгированного действия.
**** Не утвержден для применения в США.

д) Терапевтическая доза:

— Астемизол. У детей, принимающих внутрь более 10 мг (1 таблетка) в сутки, возможны удлинение интервала Q—T, желудочковые аритмии, серьезные лекарственные реакции и летальный исход.

— Терфенадин. Терфенадин считается новым антигистаминным средством без седативных и антихолинергических свойств. Его терапевтическая доза для детей 3—6 лет составляет 15 мг 2 раза в день, а 7 лет и старше (в Европе и Канаде) — 30 мг 2 раза в день. Терфенадин — единственное средство этой группы, которое разрешено назначать взрослым в США.

е) Токсичная доза. У пациента, принимавшего 60 мг терфенадина 2 раза в день с кетоконазолом, развилась тяжелая пируэтная тахикардия, но он выжил. У больного в возрасте 26 лет после перорального приема 900—1200 мг терфенадина наблюдалась такая же картина. Это средство в дозе 360 мг/сут может вызывать удлинение интервала Q—T. У детей, получивших 60—600 мг терфенадина, наблюдались повышенная утомляемость, приливы, сонливость и тахикардия.

Один пациент принял внутрь 3360 мг терфенадина, 7 г цефалексина и 1200 мг ибупрофена; через 15 ч у него развилась пируэтная тахикардия. Дозы ниже 170 мг, по-видимому, не токсичны для маленьких детей. Хорошо переносилась также доза 160 мг лоратидина.

ж) Летальная доза. Летальная доза неседативных антигистаминных средств не установлена.

— Всасывание. Токсикокинетические параметры неседативных антагонистов Н1-рецепторов приведены в таблице ниже. Все эти вещества хорошо всасываются. Терфенадин и астемизол в значительной степени связываются с белками.

Терфенадин. После приема внутрь 60 мг 2 раза в сутки сывороточный уровень терфенадина составляет 10 нг/мл, а его основного метаболита — от 215 до 250 нг/мл. Средняя максимальная концентрация лекарства в крови после приема одной дозы 120 мг — 501 нг/мл; она наблюдается через 2,3 ч.

Астемизол. Средняя равновесная концентрация в сыворотке астемизола вместе с его гидроксилированными метаболитами составляет 3,8 нг/мл у подростков и 2,72— 3,63 нг/мл у взрослых после приема 10 мг/сут. С белками связывается 97 % этих веществ. Объем распределения равен 250 л/кг.

Лоратидин. Через 1 — 1,5 ч после приема капсул массой 10, 20 и 40 мг наблюдается пиковый плазменный уровень 5, 11 и 26 нг/мл соответственно. С белками плазмы связывается 97—99 % лоратидина.

— Распределение. Акривастин. Объем распределения акривастина равен 0,64 л/кг.

Терфенадин. Ни исходное лекарство, ни его метаболиты не проникают через гематоэнцефалический барьер. Объем распределения не установлен.

— Выведение. Терфенадин. Более 99 % всосавшейся дозы метаболизируется в печени цитохромом Р4503А4 до двух метаболитов — аналогичной исходному лекарству карбоновой кислоты (с некоторой антигистаминной активностью) и производного пиперидинкарбинола (лишенного антигистаминной активности). Период полураспределения (альфа-фазы) составляет 3—4 ч, а полувыведения (бета-фазы) — 20,3 ч. Выведение осуществляется с калом (60 %) и мочой.

Астемизол. Астемизол интенсивно метаболизируется путем ароматического гидроксилирования, окислительного деалкилирования и глюкуронидирования. Активным метаболитом является деметиластемизол. Кажущийся период полужизни астемизола — примерно 20—60 ч, а его метаболита — 18—20 сут. При передозировке период полувыведения из сыворотки составил 13,5 сут.

Лоратидин. Лоратидин интенсивно метаболизируется в печени до производного со слабой активностью. Период полувыведения варьирует от 7,8 до 15 ч.

Акривастин. Период полужизни близок к 1,7 ч. Общий клиренс составляет 4,4 мл/мин на 1 кг. Средние пиковые концентрации в плазме равны 7 мкг/л (для исходного лекарства) и 179 мкг/л (для метаболитов); они достигаются примерно через 1,4 ч после приема внутрь однократной дозы 4 мг (капсулы) или 17 мг (раствор). Приблизительно 15—17 % дозы обнаруживается в моче.

— Взаимодействие лекарственных средств. Симптоматически опасные для жизни желудочковые аритмии наблюдались при одновременном применении терфенадина (Seldane) или астемизола с противогрибковым средством кетоконазолом (Nizoral). Кетоконазол способен вызвать удлинение интервала Q—T у здоровых людей как сам по себе, так и в сочетании с терфенадином. Кетоконазол и итраконазол ингибируют метаболизацию терфенадина, снижая клиренс его самого и его активного метаболита.

Такой же эффект может дать любое средство, ингибирующее печеночную систему цитохрома Р450, в частности эритромицин, ципрофлоксацин, циметидин или дисульфирам.

При нарушенной функции печени, приеме кетоконазола, тролеандомицина или антибиотиков-макролидов, включая эритромицин, или при состояниях, способных привести к удлинению интервала Q—Т (например, гипокалиемии, врожденном QT-синдроме, действии прокаинамида, хинидина, дизопирамида), рекомендуемые дозы терфенадина и астемизола могут вызвать удлинение интервала Q—T, пируэтную тахикардию и/или желудочковую тахикардию, чреватые остановкой сердца и смертью.

Астемизол противопоказан при дисфункции печени или электролитном дисбалансе, в частности гипокалиемии и гипомагниемии, а также при пероральном приеме диуретиков, потенциально индуцирующих электролитные аномалии. Хроническая астемизоловая терапия в сочетании с пропоксифеном может привести к существенному удлинению интервала Q—T и опасным для жизни желудочковым аритмиям, хотя уровень этого Н1-антагониста и будет соответствовать терапевтическому диапазону.

и) Беременность и лактация. Терфенадин и астемизол отнесены к категории С средств для беременных (риск отсутствует). Однако контролируемых клинических испытаний, касающихся применения терфенадина, астемизола, лоратидина и акривастина беременными и кормящими женщинами, не проводилось. Лоратидин экскретируется в грудное молоко.

к) Механизм действия. Эти антигистаминные средства полностью блокируют Н1- и Н3-рецепторы. В таблице ниже сопоставлены фармакологические характеристики классических и неседативных антигистаминных средств. Терфенадин (Seldane) и астемизол (Hismanal) продаются в США.

Терфенадин. Терфенадин представляет собой избирательный антагонист Н1-рецепторов, не проявляющий заметного антихолинергического, альфа- и бета-адренергического и антисеротонинового действия. Он связывается главным образом не с центральными, а с периферическими Н1-рецепторами.

Астемизол. Астемизол — это долгодействуюший избирательный антагонист Н1-рецепторов без выраженного действия на центральную и вегетативную нервную систему. Он блокирует в основном периферические рецепторы, связывая их на 3 сут. Впрочем, слабое действие отмечается и на уровне мозжечка. Астемизол плохо проникает в центральную нервную систему, что, возможно, объясняет отсутствие у него седативных свойств.

Лоратидин. Лоратидин — это избирательный антагонист периферических Н,-рецепторов, не оказывающий заметного действия на центральную и вегетативную нервную систему.

Акривастин. Акривастин представляет собой мощный конкурентный антагонист Н1-рецепторов. По силе и продолжительности действия он сходен с трипролидином.

Антагонисты Н1-рецепторов (например, астемизол) структурно близки к трициклическим антидепрессантам, известным своей способностью провоцировать пируэтную тахикардию. Стимуляция гистаминовых рецепторов (Н1 и Н2) миокарда повышает уровень циклического АМФ путем активации аденилатциклазы и фосфорилазы, что дает положительные инотропный и хронотропный эффекты.

Рецепторы типа Н3 локализованы не только в центральной нервной системе, но и в периферических тканях, где они выполняют тормозную функцию. Вероятно, их следует добавить к списку пресинаптических рецепторов, которые регулируют процессы нервного проведения в желудочно-кишечном тракте. Могут ли иметь клиническое значение агонисты и антагонисты Н3-рецепторов, пока не ясно.

Структура гистамина и типичных антагонистов Н1-рецепторов.
Для практических целей Н1-антагонисты сейчас часто делят на средства первого поколения с относительно выраженным седативным действием и средства второго поколения, у которого это действие заметно слабее.
Последняя группа включает большинство Н1-антагонистов, появившихся после 1981 г., из которых лучше всего известны терфенадин, астемизол, лоратадин и цетиризин.
Некоторые Н1-антагонисты второго поколения трудно отнести к какому-либо традиционному классу — алкиламинам (пример — хлорфенирамин),
этаноламинам (пример—дифенгидрамин), пиперазинам (пример — гидроксизин), пиперидинам, этилендиаминам и фенотиазинам. Например, хотя терфенадин,
астемизол, лоратадин, кетотифен и левокабастин содержат в своих молекулах пиперидиновое кольцо, их нельзя объединить в одну группу химических соединений.
Цетиризин, кетотифен и азеластин не утверждены для использования в США.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Источник