В чем заключается разница между теоретической и практической медициной
В чем заключается разница между теоретической и практической медициной
Процесс развития человека сопровождается взаимодействием социальных и биологических факторов, поэтому необходимо изучать проблему нормы и патологии как особую форму адаптации человека. Человек, являясь существом биосоциальным, подвергается влиянию внешних факторов, поэтому невозможно найти постоянные критерии, которые позволили бы с достаточной степенью вероятности и точности определить различия между ними. Терминологическое описание понятий «норма» и «патология» позволяет оценить не только общее в этих понятиях, но и их различия, а это, в свою очередь, имеет немаловажное значение в практике врача.
Норма и патология – сопоставимые непротивопоставляемые категории. За этим выводом следуют серьезные следствия не просто для их понимания, но и овладения ими с разработкой и практическим внедрением наилучших из возможных стратегий помощи каждому нуждающемуся [9].
В этой связи, как отмечает философ В.П. Петленко, наиболее логичным можно считать определение патологии в отношении нормы, которая рассматривается как «интервал ограниченного функционирования, имеющий подвижные границы, в рамках которых сохраняется оптимальная связь со средой и согласованность всех функций организма». Следовательно, «норма» не является абсолютной величиной; она видоизменяется со сменой возраста, пола, окружающей среды. Таким образом, отклонения от нормы следует рассматривать как патологию, где граница между нормой и патологией весьма динамична и субъективна. Необходимо в каждом конкретном случае определить систему параметров оценки оптимального состояния человека, которые помогут выявить норму и патологию [5].
В современной медицине понимание нормы как среднестатистического варианта стало основным и широко распространенным. Понятие нормы тесно связано с категорией меры. Эти два понятия в медицинской практике часто оказываются синонимичными, хотя между ними можно обнаружить много различий. Если мера охватывает всякое единство количественных и качественных показателей объекта, то норма характеризует лишь определенное их единство [6, 7].
Так, здоровый и больной организмы обладают своей мерой; тем не менее, функционирование больного организма, его работа не является нормальной. Следовательно, понятие нормы лишь в некоторых случаях имеет идентичный смысл с категорией меры, в других случаях оказывается более частным понятием [2].
Нормой, как известно, называют среднеарифметическую величину, однако вариационный ряд, кроме среднеарифметической, характеризуется многими другими величинами, где норма включает в себя серию отклонений от этой величины в известном диапазоне. Нередко молодой неопытный хирург может ошибиться, приняв за патологию один из многообразных индивидуальных вариантов нормы. Примером могут служить разнообразные анатомические расположения червеобразного отростка в брюшной полости. И таких примеров в медицинской практике множество.
Многие ученые считают нормой средний, наиболее распространенный тип, полагая, что различные индивидуальные вариации только осложняют ее понимание и затрудняют работу по выработке стандартов, принятых в медицине [3].
Нормативы в науке зависят от уровня познания объективных норм, где нередко сознательно отвлекаются от существующего многообразия явлений и устанавливают определенную схему (классификацию), в известной мере, произвольно в целях регламентации чего-либо или для удобства! Даже стандартная схема операции в хирургии может рассматриваться как ее норматив, хотя реальная норма, с которой имеет дело хирург, не укладывается в рамки нормативов, приведенных в справочниках. На практике данные методических пособий очень необходимы в работе, но они должны преломляться сквозь призму индивидуального подхода к лечению и обследованию больного, что является аксиомой в медицине [1,8].
Понятие нормы широко распространено в социальных науках (моральные, социальные, юридические и др.), но оно, безусловно, имеет свою специфику. В социальных науках норму понимают как идеал. Если норма – это те массовые, установившиеся показатели, сложившиеся уже давно и бытующие в действительности, то идеал – новая, зарождающаяся высшая норма, которая еще совершенно отсутствует в действительности или существует в качестве единичного образца. Разумеется, нельзя в таких случаях проводить абсолютную грань между ними, поскольку идеал вызревает на реальной почве существующих противоречий и реализация идеала является превращением в норму. Мы живем во времена, когда идет интенсивная переоценка норм и нормативов, а до идеала еще пока далеко.
Процесс познания непрерывен: постоянно изменяется содержание понятия нормы; обогащаются, расширяются, уточняются данные о нормальной жизнедеятельности.
Большие затруднения возникают при раскрытии нормы и аномалий. Противоречивость нормы связана системной подчиненностью живых клеток организма (органы, ткани и т.д.), что является нормальным для одной формы организации, а для другой аномальным. Трудность раскрытия понятия нормы еще обусловлена сложностью изучения их взаимоотношений в различных системах. Если норму ограничить строго, то не охватываются противоречивые процессы, которые в одних случаях входят в норму, а в других – переходят в зону аномалии. Кроме того, трудно строго определить норму, так как она лабильна по времени и специфична для различных периодов развития (онтогенеза). В медицине все более осознается объективно-диалектическая природа связи нормы и патологии для воспроизведения и оценки нормальных и аномальных процессов. От клинициста требуется осознанное применение диалектики.
Понятие нормы может быть раскрыто лишь как процесс, как развивающееся понятие вместе с развитием медицинской науки, так как оно не поддается раз и навсегда однозначной трактовке.
В медицине давно утвердилась тенденция в комплексном изучении человека с помощью разноплановых методов из многих наук. И этот путь единственный в осознании теории о норме, а значит и в разработке самого понятия нормы. Следовательно, чтобы определить нормальное состояние и развитие человека, необходимо выявить общие закономерности нормального развития живой системы.
Медицина тесно связана со всеми системами биологических знаний. Биологическое состояние организма оказывает влияние на личность, ее социальные позиции и ролевые функции. Норма и болезнь – всегда есть суть биологического состояния человека [7, 8]. Личность в определенной степени, как правило, претерпевает перестройку вследствие болезни, а болезнь организма детерминирует всегда перестройку личности. Противоположностью нормы является патология, а для клиницистов важна динамика этого перехода. Основная задача нормологии и патологии заключается в исследовании динамики перехода, их единства, в определенном отношении тождество, идентичность и в то же время различие, противоположность, качественное своеобразие.
Кроме существующих объективных трудностей познания, переходов есть и терминологические разногласия, отсутствие четких методологических критериев их различия. Норма и патология – непосредственный переход друг в друга. В теории патологического механизма заболевания или выздоровления имеется наличие диалектических переходов нормы в патологию и наоборот. Методологической основой правильного понимания взаимного перехода является положение о тождестве противоположностей. «Диалектика есть учение о том, как могут быть и как бывают (становятся) тождественными противоположности, – при каких условиях они бывают тождественны, превращаясь друг в друга», – писал В.И. Ленин [4]. Очевидно, и норма, и патология как процессы, как состояния объективно имеют степени различия, ступени развития.
Таким образом, в истории медицины тесно переплетаются проблемы нормы и патологии. Норма рассматривается как некое гармоничное целостное единство организма; патология – как результат дисгармонии, нарушение этой целостности. Причины гармонии и дисгармонии самые различные: как материалистические, так и противоположные им. Но всегда прослеживается связь общемедицинских взглядов на норму и болезнь с философскими взглядами.
Эпигенетика: теоретические аспекты и практическое значение
В данной статье освещаются современные представления о эпигенетике как новой науке, механизмах эпигенетической регуляции и ее нарушениях, приводящих к развитию заболеваний.
This article highlights the modern views on epigenetics as a new science, the mechanisms of epigenetic regulation and their disorders, leading to the development of diseases.
Эпигенетика — сравнительно недавнее направление биологической науки и пока не так широко известно, как генетика. Под ней понимают раздел генетики, который изучает наследуемые изменения активности генов во время развития организма или деления клеток.
Эпигенетические изменения не сопровождаются перестановкой последовательности нуклеотидов в дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК).
В организме существуют различные регуляторные элементы в самом геноме, которые контролируют работу генов, в том числе в зависимости от внутренних и внешних факторов. Долгое время эпигенетику не признавали, т. к. было мало информации о природе эпигенетических сигналов и механизмах их реализации.
Структура генома человека
В 2002 г. в результате многолетних усилий большого числа ученых разных стран закончена расшифровка строения наследственного аппарата человека, который заключен в главной молекуле ДНК. Это одно из выдающихся достижений биологии начала ХХI века.
ДНК, в которой находится вся наследственная информация о данном организме, называется геномом. Гены — это отдельные участки, занимающие очень небольшую часть генома, но при этом составляют его основу. Каждый ген отвечает за передачу в организме человека данных о строении рибонуклеиновой кислоты (РНК) и белка. Структуры, которые передают наследственную информацию, называют кодирующими последовательностями. В результате проекта «Геном» были получены данные, согласно которым геном человека оценивался в более чем 30 000 генов. В настоящее время, в связи с появлением новых результатов масс-спектрометрии, геном предположительно насчитывает около 19 000 генов [1].
Генетическая информация каждого человека содержится в ядре клетки и расположена в особых структурах, получивших название хромосомы. Каждая соматическая клетка содержит два полных набора (диплоидный) хромосом. В каждом единичном наборе (гаплоидном) присутствует 23 хромосомы — 22 обычные (аутосомы) и по одной половой хромосоме — Х или Y.
Молекулы ДНК, содержащиеся во всех хромосомах каждой клетки человека, представляют собой две полимерные цепи, закрученные в правильную двойную спираль.
Обе цепи удерживают друг друга четырьмя основаниями: аденин (А), цитозин (Ц), гуанин (Г) и тиамин (Т). Причем основание А на одной цепочке может соединиться только с основанием Т на другой цепочке и аналогично основание Г может соединяться с основанием Ц. Это называется принципом спаривания оснований. При других вариантах спаривание нарушает всю целостность ДНК.
ДНК существует в виде тесного комплекса со специализированными белками, и вместе они составляют хроматин.
Гистоны — это нуклеопротеины, основная составляющая хроматина. Им свойственно образование новых веществ путем присоединения двух структурных элементов в комплекс (димер), что является особенностью для последующей эпигенетической модификации и регуляции.
ДНК, хранящая генетическую информацию, при каждом клеточном делении самовоспроизводится (удваивается), т. е. снимает с самой себя точные копии (репликация). Во время клеточного деления связи между двумя цепями двойной спирали ДНК разрушаются и нити спирали разделяются. Затем на каждой из них строится дочерняя цепь ДНК. В результате молекула ДНК удваивается, образуются дочерние клетки.
ДНК служит матрицей, на которой происходит синтез разных РНК (транскрипция). Этот процесс (репликация и транскрипция) осуществляется в ядрах клеток, а начинается он с области гена, называемой промотором, на котором связываются белковые комплексы, копирующие ДНК для формирования матричной РНК (мРНК).
В свою очередь последняя служит не только носителем ДНК-информации, но и переносчиком этой информации для синтеза белковых молекул на рибосомах (процесс трансляции).
В настоящее время известно, что зоны гена человека, кодирующие белки (экзоны), занимают лишь 1,5% генома [2]. Большая часть генома не имеет отношения к генам и инертна в плане передачи информации. Выявленные зоны гена, не кодирующие белки, называются интронами.
Первая копия мРНК, полученная с ДНК, содержит в себе весь набор экзонов и интронов. После этого специализированные белковые комплексы удаляют все последовательности интронов и соединяют друг с другом экзоны. Этот процесс редактирования называется сплайсингом.
Эпигенетика объясняет один из механизмов, с помощью которого клетка способна контролировать синтез производимого ею белка, определяя в первую очередь, сколько копий мРНК можно получить с ДНК.
Итак, геном — это не застывшая часть ДНК, а динамическая структура, хранилище информации, которую нельзя свести к одним генам.
Развитие и функционирование отдельных клеток и организма в целом не запрограммированы автоматически в одном геноме, но зависят от множества различных внутренних и внешних факторов. По мере накопления знаний выясняется, что в самом геноме существуют множественные регуляторные элементы, которые контролируют работу генов. Сейчас это находит подтверждение во множестве экспериментальных исследований на животных [3].
При делении во время митоза дочерние клетки могут наследовать от родительских не только прямую генетическую информацию в виде новой копии всех генов, но и определенный уровень их активности. Такой тип наследования генетической информации получил название эпигенетического наследования.
Эпигенетические механизмы регуляции генов
Предметом эпигенетики является изучение наследования активности генов, не связанной с изменением первичной структуры входящей в их состав ДНК. Эпигенетические изменения направлены на адаптацию организма к изменяющимся условиям его существования.
Впервые термин «эпигенетика» предложил английский генетик Waddington в 1942 г. Разница между генетическими и эпигенетическими механизмами наследования заключается в стабильности и воспроизводимости эффектов [4].
Генетические признаки фиксируются неограниченное число, пока в гене не возникает мутация. Эпигенетические модификации обычно отображаются в клетках в пределах жизни одного поколения организма. Когда данные изменения передаются следующим поколениям, то они могут воспроизводиться в 3–4 генерациях, а затем, если стимулирующий фактор пропадает, эти преобразования исчезают.
Молекулярная основа эпигенетики характеризуется модификацией генетического аппарата, т. е. активации и репрессии генов, не затрагивающих первичную последовательность нуклеотидов ДНК.
Эпигенетическая регуляция генов осуществляется на уровне траскрипции (время и характер транскрипции гена), при отборе зрелых мРНК для транспорта их в цитоплазму, при селекции мРНК в цитоплазме для трансляции на рибосомах, дестабилизации определенных типов мРНК в цитоплазме, избирательной активации, инактивации молекул белков после их синтеза.
Совокупность эпигенетических маркеров представляет собой эпигеном. Эпигенетические преобразования могут влиять на фенотип.
Эпигенетика играет важную роль в функционировании здоровых клеток, обеспечивая активацию и репрессию генов, в контроле транспозонов, т. е. участков ДНК, способных перемещаться внутри генома, а также в обмене генетического материала в хромосомах [5].
Эпигенетические механизмы участвуют в геномном импритинге (отпечаток) — процессе, при котором экспрессия определенных генов осуществляется в зависимости от того, от какого родителя поступили аллели. Импритинг реализуется через процесс метилирования ДНК в промоторах, в результате чего транскрипция гена блокируется.
Эпигенетические механизмы обеспечивают запуск процессов в хроматине через модификации гистонов и метилирование ДНК. За последние два десятилетия существенно изменились представления о механизмах регуляции транскрипции эукариот. Классическая модель предполагала, что уровень экспрессии определяется транскрипционными факторами, связывающимися с регуляторными областями гена, которые инициируют синтез матричной РНК. Гистонам и негистоновым белкам отводилась роль пассивной упаковочной структуры для обеспечения компактной укладки ДНК в ядре.
В последующих исследованиях была показана роль гистонов в регуляции трансляции. Был обнаружен так называемый гистоновый код, т. е. модификация гистонов, неодинаковая в разных районах генома. Видоизмененные гистоновые коды могут приводить к активизации и репрессии генов [6].
Модификациям подвергаются различные части структуры генома. К концевым остаткам могут присоединяться метильные, ацетильные, фосфатные группы и более крупные белковые молекулы.
Все модификации являются обратимыми и для каждой существуют ферменты, которые ее устанавливают или удаляют.
Метилирование ДНК
У млекопитающих метилирование ДНК (эпигенетический механизм) было изучено раньше других. Показано, что он коррелирует с репрессией генов. Экспериментальные данные показывают, что метилирование ДНК является защитным механизмом, подавляющим значительную часть генома чужеродной природы (вирусы и др.).
Метилирование ДНК в клетке контролирует все генетические процессы: репликацию, репарацию, рекомбинацию, транскрипцию, инактивацию Х-хромосомы. Метильные группы нарушают ДНК-белковое взаимодействие, препятствуя связыванию транскрипционных факторов. Метилирование ДНК влияет на структуру хроматина, блокирует транскрипционные репрессоры [7].
Действительно, повышение уровня метилирования ДНК коррелирует с относительным увеличением содержания некодирующей и повторяющейся ДНК в геномах высших эукариот. Экспериментальные данные показывают, что это происходит потому, что метилирование ДНК служит главным образом как защитный механизм, чтобы подавлять значительную часть генома чужеродного происхождения (реплицированные перемещающиеся элементы, вирусные последовательности, другие повторяющиеся последовательности).
Профиль метилирования — активирование или угнетение — меняется в зависимости от средовых факторов. Влияние метилирования ДНК на структуру хроматина имеет большое значение для развития и функционирования здорового организма, чтобы подавлять значительную часть генома чужеродного происхождения, т. е. реплицированные перемещающиеся элементы, вирусные и другие повторяющиеся последовательности.
Метилирование ДНК происходит путем обратимой химической реакции азотистого основания — цитозина, в результате чего метильная группа СН3 присоединяется к углероду с образованием метилцитозина. Этот процесс катализируется ферментами ДНК-метилтрансферазами. Для метилирования цитозина необходим гуанин, в результате образуется два нуклеотида, разделенные фосфатом (СрG).
Скопление неактивных последовательностей СрG называется островками СрG. Последние представлены в геноме неравномерно [8]. Большинство из них выявляются в промоторах генов. Метилирование ДНК происходит в промоторах генов, в транскрибируемых участках, а также в межгенных пространствах.
Гиперметилированные островки вызывают инактивацию гена, что нарушает взаимодействие регуляторных белков с промоторами.
Метилирование ДНК оказывает огромное влияние на экспрессию генов и, в конечном счете, на функцию клеток, тканей и организма в целом. Установлена прямая зависимость между высоким уровнем метилирования ДНК и количеством репрессированных генов.
Удаление метильных групп из ДНК в результате отсутствия метилазной активности (пассивное деметилирование) реализуется после репликации ДНК. При активном деметилировании участвует ферментативная система, превращающая 5-метилцитозин в цитозин независимо от репликации. Профиль метилирования меняется в зависимости от средовых факторов, в которых находится клетка.
Утрата способности поддерживать метилирование ДНК может приводить к иммунодефициту, злокачественным опухолям и другим заболеваниям [9].
Долгое время механизм и ферменты, вовлеченные в процесс активного деметилирования ДНК, оставались неизвестными.
Ацетилирование гистонов
Существует большое число посттрансляционных модификаций гистонов, которые формируют хроматин. В 1960-е годы Винсент Олфри идентифицировал ацетилирование и фосфорилирование гистонов из многих эукариот [8].
Ферменты ацетилирования и деацетилирования (ацетилтрансферазы) гистонов играют роль в ходе транскрипции. Эти ферменты катализируют ацетилирование локальных гистонов. Деацетилазы гистонов репрессируют транскрипцию.
Эффект ацетилирования это ослабление связи между ДНК и гистонами из-за изменения заряда, в результате чего хроматин становится доступным для факторов транскрипции.
Ацетилирование представляет собой присоединение химической ацетил-группы (аминокислоты лизин) на свободный участок гистона. Как и метилирование ДНК, ацетилирование лизина представляет собой эпигенетический механизм для изменения экспрессии генов, не влияющих на исходную последовательность генов. Шаблон, по которому происходят модификации ядерных белков, стали называть гистоновым кодом.
Гистоновые модификации принципиально отличаются от метилирования ДНК. Метилирование ДНК представляет собой очень стабильное эпигенетическое вмешательство, которое чаще закрепляется в большинстве случаев.
Подавляющее большинство гистоновых модификаций более вариативно. Они влияют на регуляцию экспрессии генов, поддержание структуры хроматина, дифференциацию клеток, канцерогенез, развитие генетических заболеваний, старение, репарацию ДНК, репликацию, трансляцию. Если гистоновые модификации идут на пользу клетки, то они могут продолжаться довольно долго [8].
Одним из механизмов взаимодействия между цитоплазмой и ядром является фосфорилирование и/или дефосфорилирование транскрипционных факторов. Гистоны были одними из первых белков, фосфорилирование которых было обнаружено. Это осуществляется с помощью протеинкиназ.
Под контролем фосфорилируемых транскрипционных факторов находятся гены, в том числе гены, регулирующие пролиферацию клеток. При подобных модификациях в молекулах хромосомных белков происходят структурные изменения, которые приводят к функциональным изменениям хроматина.
Помимо описанных выше посттрансляционных модификаций гистонов имеются более крупные белки, такие как убиквитин, SUMO и др., которые могут присоединяться с помощью ковалентной связи к боковым аминогруппам белка-мишени, оказывая воздействие на их активность.
Эпигенетические изменения могут передаваться по наследству (трансгенеративная эпигенетическая наследственность). Однако в отличие от генетической информации, эпигенетические изменения могут воспроизводиться в 3–4 поколениях, а при отсутствии фактора, стимулирующего эти изменения, исчезают. Передача эпигенетической информации происходит в процессе мейоза (деления ядра клетки с уменьшением числа хромосом вдвое) или митоза (деления клеток).
Модификации гистонов играют фундаментальную роль в нормальных процессах и при заболеваниях.
Регуляторные РНК
Молекулы РНК выполняют в клетке множество функций. Одной из них является регуляция экспрессии генов. За эту функцию отвечают регуляторные РНК, к которым относятся антисмысловые РНК (aRNA), микроРНК (miRNA) и малые интерферирующие РНК (siRNA)
Механизм действия разных регуляторных РНК схож и заключается в подавлении экспрессии генов, реализующейся путем комплементарного присоединения регуляторной РНК к мРНК, с образованием двухцепочечной молекулы (дцРНК). Само по себе образование дцРНК приводит к нарушению связывания мРНК с рибосомой или другими регуляторными факторами, подавляя трансляцию. Также после образования дуплекса возможно проявление феномена РНК-интерференции — фермент Dicer, обнаружив в клетке двухцепочечную РНК, «разрезает» ее на фрагменты. Одна из цепей такого фрагмента (siRNA) связывается комплексом белков RISC (RNA-induced silencing complex) [10].
В результате деятельности RISC одноцепочечный фрагмент РНК соединяется с комплементарной последовательностью молекулы мРНК и вызывает разрезание мРНК белком семейства Argonaute. Данные события приводят к подавлению экспрессии соответствующего гена.
Физиологические функции регуляторных РНК разнообразны — они выступают основными небелковыми регуляторами онтогенеза, дополняют «классическую» схему регуляции генов.
Геномный импритинг
Человек обладает двумя копиями каждого гена, один из которых унаследован от матери, другой от отца. Обе копии каждого гена имеют возможность быть активной в любой клетке. Геномный импритинг это эпигенетически избирательная экспрессия только одного из аллельных генов, наследуемых от родителей. Геномный импритинг затрагивает и мужское и женское потомство. Так, импритингованный ген, активный на материнской хромосоме, будет активным на материнской хромосоме и «молчащим» на отцовской у всех детей мужского и женского пола. Гены, подверженные геномному импритингу, в основном кодируют факторы, регулирующие эмбриональный и неонатальный рост [11].
Импритинг представляет сложную систему, которая может ломаться. Импритинг наблюдается у многих больных с хромосомными делециями (утраты части хромосом). Известны заболевания, которые у человека возникают в связи с нарушением функционирования механизма импритинга.
Прионы
В последние десятилетие внимание привлечено к прионам, белкам, которые могут вызывать наследуемые фенотипические изменения, не изменяя нуклеотидной последовательности ДНК. У млекопитающих прионный белок расположен на поверхности клеток. При определенных условиях нормальная форма прионов может изменяться, что модулирует активность этого белка.
Викнер выразил уверенность в том, что этот класс белков является одним из многих, которые составляют новую группу эпигенетических механизмов, требующих дальнейшего изучения. Он может находиться в нормальном состоянии, а в измененном состоянии прионные белки могут распространяться, т. е. стать инфекционными [12].
Первоначально прионы были открыты как инфекционные агенты нового типа, но сейчас считают, что они представляют собой феномен общебиологический и являются носителями информации нового типа, хранимой в конформации белка. Феномен прионов лежит в основе эпигенетической наследственности и регуляции экспрессии генов на посттрансляционном уровне.
Эпигенетика в практической медицине
Эпигенетические модификации контролируют все стадии развития и функциональную активность клеток. Нарушение механизмов эпигенетической регуляции напрямую или косвенно связано с множеством заболеваний.
К заболеваниям с эпигенетической этиологией относят болезни импринтинга, которые в свою очередь делятся на генные и хромосомные, всего в настоящее время насчитывают 24 нозологии.
При болезнях генного импринтинга наблюдается моноаллельная экспрессия в локусах хромосом одного из родителей. Причиной являются точечные мутации в генах, дифференцированно экспрессирующихся в зависимости от материнского и отцовского происхождения и приводящих к специфическому метилированию цитозиновых оснований в молекуле ДНК. К ним относят: синдром Прадера–Вилли (делеция в отцовской хромосоме 15) — проявляется черепно-лицевым дисморфизмом, низким ростом, ожирением, мышечной гипотонией, гипогонадизмом, гипопигментацией и задержкой умственного развития; синдром Ангельмана (делеция критического района, находящегося в 15-й материнской хромосоме), основными признаками которого являются микробрахицефалия, увеличенная нижняя челюсть, выступающий язык, макростомия, редкие зубы, гипопигментация; синдром Беквитта–Видемана (нарушение метилирования в коротком плече 11-й хромосомы), проявляющийся классической триадой, включающей макросомию, омфалоцеле макроглоссию и др. [13].
К числу важнейших факторов, влияющих на эпигеном, относятся питание, физическая активность, токсины, вирусы, ионизирующая радиация и др. Особенно чувствительным периодом к изменению эпигенома является внутриутробный период (особенно охватывающий два месяца после зачатия) и первые три месяца после рождения. В период раннего эмбриогенеза геном удаляет большую часть эпигенетических модификаций, полученных от предыдущих поколений. Но процесс репрограммирования продолжается в течение всей жизни [14].
К заболеваниям, где нарушение генной регуляции является частью патогенеза, можно отнести некоторые виды опухолей, сахарный диабет, ожирение, бронхиальную астму, различные дегенеративные и другие болезни [15, 16].
Эпигоном при раке характеризуется глобальными изменениями в метилировании ДНК, модификации гистонов, а также изменением профиля экспрессии хроматин-модифицирующих ферментов.
Опухолевые процессы характеризуются инактивацией посредством гиперметилирования ключевых генов-супрессоров и посредством гипометилирования активацией целого ряда онкогенов, факторов роста (IGF2, TGF) и мобильных повторяющихся элементов, расположенных в районах гетерохроматина [17].
Так, в 19% случаев гипернефроидные опухоли почки ДНК островков СрG была гиперметилированной, а при раке груди и немелкоклеточной карциноме легких выявлена взаимосвязь между уровнями гистонового ацетилирования и экспрессией супрессора новообразований — чем ниже уровни ацетилирования, тем слабее экспрессия гена.
В настоящее время уже разработаны и внедрены в практику противоопухолевые лекарственные препараты, основанные на подавлении активности ДНК-метилтрансфераз, что приводит к снижению метилирования ДНК, активации генов-супрессоров опухолевого роста и замедлению пролиферации опухолевых клеток. Так, для лечения миелодиспластического синдрома в комплексной терапии применяют препараты децитабин (Decitabine) и азацитидин (Azacitidine) [18]. С 2015 г. для лечения множественной миеломы в сочетании с классической химиотерапией применяют панобиностат (Panibinostat), являющийся ингибитором гистоновой деацитилазы [19]. Данные препараты по данным клинических исследований оказывают выраженный положительный эффект на уровень выживаемости и качество жизни пациентов.
Изменения экспрессии тех или иных генов могут происходить и в результате действия на клетку факторов внешней среды. В развитии сахарного диабета 2-го типа и ожирения играет роль так называемая «гипотеза экономного фенотипа», согласно которой недостаток питательных веществ в процессе эмбрионального развития приводит к развитию патологического фенотипа [20]. На моделях животных был выявлен участок ДНК (локус Pdx1), в котором под влиянием недостаточности питания снижался уровень ацетилирования гистонов, при этом наблюдались замедление деления и нарушения дифференцировки B-клеток островков Лангерганса и развития состояния, схожего с сахарным диабетом 2-го типа [21].
Активно развиваются и диагностические возможности эпигенетики. Появляются новые технологии, способные анализировать эпигенетические изменения (уровень метилирования ДНК, экспрессию микроРНК, посттрансляционные модификации гистонов и др.), такие как иммунопреципитация хроматина (CHIP), проточная цитометрия и лазерное сканирование, что дает основания полагать, что в ближайшее время будут выявлены биомаркеры для изучения нейродегенеративных заболеваний, редких, многофакторных болезней и злокачественных новообразований и внедрены в качестве методов лабораторной диагностики [22].
Итак, в настоящее время эпигенетика бурно развивается. С ней связывают прогресс в биологии и медицине.
Литература
ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва