Адренолейкодистрофия что это такое
Публикации в СМИ
Адренолейкодистрофия
Адренолейкодистрофия — сфинголипидоз, характеризующийся сочетанием лейкодистрофии и болезни Аддисона. Поражает преимущественно мальчиков (частота 1:20 000 рождений). Проявляется в возрасте 5–12 лет и заканчивается фатально. Адреномиелоневропатия — более мягкая форма — проявляется в возрасте 15–30 лет.
Клиническая картина. Гиперпигментация кожи, гипогонадизм, спастическая параплегия, атаксия, нарушения речи и отставание в умственном развитии, повышение содержания длинноцепочечных жирных кислот в плазме крови.
Диагностика. Изменения белого вещества при адренолейкодистрофии хорошо выявляются при КТ и МРТ.
Лечение • Заместительная терапия гормонами • Диетотерапия: достаточное количество белков, жиров, углеводов и витаминов, особенно С и В1 (отвар шиповника, чёрная смородина, дрожжи); поваренная соль в повышенном количестве (20 г/сут); соли калия уменьшают до 1,5–2 г/сут.
Синонимы • Зимерлинга–Кройтцфельдта болезнь • Меланодермическая лейкодистрофия • Шильдера бронзовая болезнь
МКБ-10 • E75 Нарушения обмена сфинголипидов и другие болезни накопления липидов • E71.3 Нарушение обмена жирных кислот
Код вставки на сайт
Адренолейкодистрофия
Адренолейкодистрофия — сфинголипидоз, характеризующийся сочетанием лейкодистрофии и болезни Аддисона. Поражает преимущественно мальчиков (частота 1:20 000 рождений). Проявляется в возрасте 5–12 лет и заканчивается фатально. Адреномиелоневропатия — более мягкая форма — проявляется в возрасте 15–30 лет.
Клиническая картина. Гиперпигментация кожи, гипогонадизм, спастическая параплегия, атаксия, нарушения речи и отставание в умственном развитии, повышение содержания длинноцепочечных жирных кислот в плазме крови.
Диагностика. Изменения белого вещества при адренолейкодистрофии хорошо выявляются при КТ и МРТ.
Лечение • Заместительная терапия гормонами • Диетотерапия: достаточное количество белков, жиров, углеводов и витаминов, особенно С и В1 (отвар шиповника, чёрная смородина, дрожжи); поваренная соль в повышенном количестве (20 г/сут); соли калия уменьшают до 1,5–2 г/сут.
Синонимы • Зимерлинга–Кройтцфельдта болезнь • Меланодермическая лейкодистрофия • Шильдера бронзовая болезнь
МКБ-10 • E75 Нарушения обмена сфинголипидов и другие болезни накопления липидов • E71.3 Нарушение обмена жирных кислот
Адренолейкодистрофия что это такое
Адренолейкодистрофия (АЛД) представляет собой группу дегенеративных заболеваний ЦНС, которые часто ассоциируются с надпочечниковой недостаточностью и передаются по Х-сцепленному рецессивному типу. Классическая адренолейкодистрофия (АЛД) дебютирует в возрасте 5-15 лет в виде снижения школьной успеваемости, поведенческих изменений и расстройства походки.
Адренолейкодистрофия (АЛД) вызвана мутацией в гене ABCD 1 на хромосоме Xq28, кодирующем синтез пероксисомного переносчика, который участвует в транспорте жирных кислот с очень длинной цепью внутрь пероксисомы. Заболеваемость адренолейкодистрофией (АЛД) составляет примерно 1:20 000 мальчиков. На ранних стадиях характерны генерализованные судороги.
Признаки поражения пирамидных путей включают спастический тетрапарез и контрактуры, появляется атаксия, выражены нарушения глотания вследствие псевдобульбарного паралича — эти симптомы преобладают в конечных стадиях заболевания.
Снижение функции надпочечников наблюдается примерно в 50 % случаях; надпочечниковая недостаточность с патологической пигментацией кожи (смуглый, коричневатый оттенок кожи без воздействия солнца) может предшествовать дебюту неврологической симптоматики. На КТ и МРТ перивентрикулярная демиелинизация, начинаясь с задних отделов, постепенно распространяется в белом веществе в передние отделы больших полушарий.
Адреномиелоневропатия начинается с медленно прогрессирующего спастического парапареза, недержания мочи и импотенции на 3-4-м десятилетии жизни, хотя признаки надпочечниковой недостаточности возможны с детского возраста. Описаны случаи типичной адренолейкодистрофии (АЛД) в семьях, в которых у пробанда была диагностирована адреномиелоневропатия.
Одна из сложностей диагностики Х-адренолейкодистрофии (АЛД) состоит в том, что у пациентов из одной семьи нередко наблюдается различное клиническое течение заболевания. Например, у мальчика диагностирована адренолейкодистрофия (АЛД) с тяжелым течением и летальным исходом в возрасте 10 лет, у брата этого пациента отмечалась адреномиелоневропатия с поздним дебютом, у третьего брата симптомы болезни отсутствовали. Генетическое консультирование в семьях, в которых выявлены мальчики на пресимптомной стадии заболевания, затруднено, так как отсутствуют надежные методы прогнозирования клинического течения заболевания.
Неонатальная адренолейкодистрофия (АЛД) характеризуется выраженной гипотонией, тяжелой задержкой психомоторного развития и ранним дебютом судорог. Тип наследования — аутосомно-рецессивный. Отсутствие зрительной фиксации обусловлено атрофией зрительных нервов. Тесты, определяющие функцию надпочечников, без нарушений, однако при посмертном патоморфологическом исследовании находят атрофию надпочечников. Коррекция надпочечниковой недостаточности для предотвращения прогрессирования неврологических нарушений неэффективна.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
— Вернуться в оглавление раздела «неврология»
Адренолейкодистрофия
Тип наследственного заболевания, при котором повреждается мембрана (миелиновая оболочка), изолирующая нервные клетки мозга. При АЛД организм не может расщеплять насыщенные жирные кислоты с очень длинной углеродной цепью (ОДЦЖК), накапливая их в мозге, органах нервной системы и надпочечниках.
Формы Х-сцепленной АЛД
Наиболее распространенным типом АЛД является Х-сцепленная АЛД, характеризующаяся генетическим дефектом Х-хромосомы. Чаще диагностируется у мужчин.
Причины
АДЛ наследственное заболевание, основной причиной которого является нарушение обмена жирных кислот, вследствие чего происходит генетическая мутация.
Факторы риска
Симптомы
Поскольку заболевание является наследственным, диагноз может быть предсказан задолго до начала проявления симптомов. При дебюте АМН различают следующие симптомы:
Осложнения
Зависят от формы заболевания. При церебральных формах прогноз обычно неблагоприятный; в случае развития АМН продолжительность жизни очень широко варьируется.
Диагностика
Проводится на основании клинической картины после осмотра врача и сбора анамнеза. Также при постановке диагноза бывают информативны следующие исследования:
Лечение
Возможные методы лечения:
Основные рекомендации
Недавние клинические исследования показали, что у мальчиков на ранней стадии церебральной формы АЛД положительный результат лечения дала генная терапия, как альтернатива трансплантации стволовых клеток. Ранние результаты генной терапии являются многообещающими.
Адренолейкодистрофия – это наследственная патология из группы пероксисомных болезней, связанная с накоплением в организме жирных кислот с очень длинной углеродной цепью. Заболеванию свойственен клинический полиморфизм – различные формы характеризуются поражением мозговой ткани и надпочечников, проявляясь сочетанием неврологических расстройств (сенсомоторных, эмоционально-когнитивных, поведенческих) и гипокортицизма. Диагностируют патологию по клиническим данным, подтверждая биохимическими, молекулярно-генетическими тестами, МРТ и КТ мозга. Комплексное лечение предполагает диету, фармакотерапию, трансплантацию гемопоэтических клеток.
МКБ-10
Общие сведения
Адренолейкодистофия (болезнь Зиммерлинга-Крейтцфельдта, Аддисона-Шильдера) была впервые описана немецкими невропатологами Эрнстом Зиммерлингом и Гансом-Герхардом Крейтцфельдтом в 1923 году. Является не настолько редким заболеванием, как считалось ранее – встречается повсеместно, превосходя по распространенности другие пероксисомные болезни. По данным различных исследований, частота данного варианта лейкодистрофии варьируется от 1:100000 до 1:15000, патология затрагивает представителей всех возрастных групп (детей, подростков, взрослых). Обычно болеют лица мужского пола, женщины являются носителями мутантного гена, но при гетерозиготном генотипе в 20% случаев симптомы обнаруживаются и у них.
Причины адренолейкодистофии
Возникновение патологии связано с мутациями гена ABCD1, занимающего терминальный участок длинного плеча X-хромосомы (локус Xq28). Он кодирует синтез трансмембранного белка-переносчика, называемого адренолейкодистофическим протеином (ALDP). Последний находится на специфических клеточных органеллах, участвующих в реакциях окисления – пероксисомах, отвечая за транспортировку и дальнейшее расщепление очень длинноцепочечных жирных кислот (ОДЦЖК).
Структурный дефект пероксисомного транспортного белка делает его функционально неспособным, что ведет к накоплению в тканях токсических соединений. Уже идентифицировано более 2600 мутаций ABCD1, связанных с заменой нуклеотидов ДНК, потерей локусов, и многие из них вызывают структурные изменения ALDP. Адренолейкодистофии развиваются при наличии в генотипе лишь одного рецессивного гена (у мужчин-гемизигот) или двух его разновидностей (у женщин-гетерозигот).
Патогенез
Из-за структурной аномалии белка-переносчика страдает транспорт ОДЦЖК внутрь пероксисом, где они должны подвергаться β-окислению. В норме насыщенные жирные кислоты с длинной цепью присутствуют в липидах нервной ткани (цереброзидах, сульфатидах), эритроцитах, но при адренолейкодистрофии их содержание может возрастать в тысячу раз. Обычные эфиры холестерина заменяются аномальными с длиной цепи в 24–30 и более атомов углерода. Когда их концентрация в оболочке нервных волокон достигает 10%, миелин дестабилизируется и разрушается.
Накопление ацил-КоА-производных жирных кислот нарушает физико-химические свойства клеточных мембран: повышается проницаемость митохондрий, возрастает концентрация цитозольного кальция. В свою очередь, это приводит к атрофии нейроэндокринной ткани надпочечников. Важным механизмом демиелинизации считают активацию нейроглиальных структур, стимуляцию воспалительных процессов с участием цитокинов (фактора некроза опухолей).
Гистологические изменения при церебральных вариантах адренолейкодистофии характеризуются резким снижением содержания миелина, периваскулярной лимфоцитарно-макрофагальной инфильтрацией. В основном демиелинизирующий процесс начинается с мозолистого тела, постепенно переходя на белое вещество затылочно-теменных областей. Реже наблюдается вовлечение лобных долей, пирамидного тракта.
Классификация
Адренолейкодистофия характеризуется выраженным фенотипическим полиморфизмом, обусловленным различиями пенетрантности и экспрессивности аномального гена. Учитывая время дебюта, основные проявления, скорость нарастания симптоматики, в современной неврологии различают несколько форм заболевания:
Симптомы адренолейкодистрофии
Клиническая картина патологии очень вариабельна, что определяется конкретным фенотипическим вариантом. Клиницистам чаще всего приходится сталкиваться с признаками церебральной формы, адреномиелонейропатией, изолированной надпочечниковой недостаточностью.
Церебральная форма
Для всех разновидностей церебральной адренолейкодистрофии характерно быстрое прогрессирование. Пик манифестации детской формы приходится на период между 5 и 10 годами жизни. У большинства пациентов нервно-психические расстройства предшествуют признакам надпочечниковой недостаточности. Характерны расстройства поведения, мышления, двигательной сферы. Дети становятся гиперактивными или аутистичными, эпизодически проявляют агрессию. Возникает дефицит внимания, прогрессирующая деменция, нарушается походка.
Ювенильная адренолейкодистрофия манифестирует в возрасте 10–21 года. По симптоматике она напоминает детскую форму. У взрослых 30–50 лет патология начинается шизофреноподобным синдромом, нарастающей деменцией. Среди церебральных симптомов присутствуют дисфагия, зрительные нарушения (скотомы). Патология может быстро прогрессировать, но описывают и так называемые хронические варианты, когда процесс на многие годы приостанавливается, а после ремиссии наблюдается внезапное ухудшение с нарастанием неврологического дефицита.
Адреномиелонейропатия
Начинается заболевание в широком возрастном диапазоне – от 12 до 50 лет (чаще между вторым и четвертым десятилетиями жизни). Во многих случаях симптомы хронического гипокортицизма предшествуют или сопутствуют неврологическим расстройствам. Иногда самым первым признаком, возникающим задолго до развертывания всей клинической картины (еще в раннем детстве), становится изолированная гиперпигментация кожи.
Начальные неврологические признаки представлены миелопатией со снижением глубокой чувствительности, нижним парапарезом. Дальнейшее развитие такой адренолейкодистрофии проявляется тетрапарезом с нарушением функции тазовых органов (мочеиспускания, дефекации, эрекции). Со временем присоединяются психические расстройства (депрессия), гипогонадизм, алопеция. Патологическое состояние характеризуется медленным течением, но неуклонно прогрессирует.
Изолированная недостаточность надпочечников
Поражение коры надпочечных желез проявляется сначала глюкокортикоидной, а затем и минералокортикоидной недостаточностью, дебютирует в различные сроки, начиная с двухлетнего возраста. Наиболее частые симптомы представлены потерей аппетита, мышечной слабостью, рвотой. Пациенты теряют в весе, страдают от абдоминальных болей, гипотонии. Кожная гиперпигментация возникает не всегда. Неврологическое исследование указывает на снижение вибрационной чувствительности, гиперрефлексию, интеллектуальные расстройства, возникающие спустя несколько лет.
Симптоматическая адренолейкодистрофия
У некоторых женщин-носителей отмечается возникновение неврологических симптомов без сопутствующих эндокринных сдвигов. Заболевание дебютирует позже, чем у мужчин со спинальным поражением – к 50–60 годам. В тяжелых случаях симптоматика схожа с церебральной формой, умеренные нарушения напоминают адреномиелонейропатию. Наиболее часто выявляют сенсорную атаксию, умеренный спастический парапарез и боли в нижних конечностях, дисфункцию органов малого таза. Недостаточность коры надпочечников возникает редко.
Осложнения
Прогрессирование церебральных форм и адреномиелонейропатии сопровождается выраженным неврологическим дефицитом с инвалидностью. Опасным осложнением гипокортицизма является острая декомпенсация с развитием аддисонического криза, проявляющегося дегидратацией, сердечно-сосудистой, почечной недостаточностью. Быстропрогрессирующие варианты без активной коррекции заканчиваются коматозным состоянием и смертью.
Диагностика
Предположить заболевание удается при внимательной оценке анамнестической информации (наличия семейных случаев, времени манифестации, характера течения), клинических данных. Но этиопатогенетические особенности адренолейкодистрофии устанавливаются при комплексном лабораторно-инструментальном исследовании. Диагностическая программа включает следующие методы:
Дифференцировать заболевание врачу-неврологу приходится со многими состояниями. Церебральные нарушения требуют исключения других лейкодистрофий, рассеянного склероза, подострого склерозирующего энцефалита. Адреномиелонейропатию следует отличать от бокового амиотрофического склероза, фуникулярного миелоза, спинальных опухолей. Дифференцировать изолированный гипокортицизм необходимо с болезнью Аддисона, синдромом Оллгрова.
Лечение адренолейкодистрофии
Консервативная терапия
Выбор обоснованной патогенетической терапии – наиболее острая проблема, стоящая перед клиницистом при лечении конкретного пациента. Поскольку диагностировать заболевание можно еще до развития клинических признаков, особое значение приобретает пресимптоматическая коррекция. При проведении терапии адренолейкодистрофии задействуют консервативные методы:
Экспериментальное лечение
Несмотря на некоторые успехи, заболевание плохо поддается лечению. Но возрастающая активность исследователей в сфере молекулярной генетики и лучшее понимание патогенеза адренолейкодистрофии поддерживают попытки разработать новые эффективные методы коррекции. Среди них особого внимания заслуживают следующие:
Прогноз и профилактика
Долгосрочный прогноз при Х-сцепленной адренолейкодистрофии зависит от конкретного фенотипа. У детей церебральная форма принимает особо тяжелое, быстропрогрессирующее течение с пятилетней выживаемостью на уровне 59%, многие умирают в течение нескольких лет после дебюта болезни. Другие формы могут не влиять на продолжительность жизни, но снижать ее качество за счет потери трудоспособности. Учитывая высокую степень полиморфизма, даже у членов одной семьи прогноз может существенно варьироваться.
Мероприятия первичной профилактики при адренолейкодистрофии предполагают медико-генетическое консультирование вероятных носителей, пренатальную диагностику (биопсию ворсин хориона, анализ амниотической жидкости). Раннее выявление биохимических изменений в крови важно для подтверждения диагноза на доклинических стадиях. В сочетании с активной патогенетической терапией, это поможет избежать прогрессирования, снижая риск дальнейшей инвалидизации.
Адренолейкодистрофия что это такое
Х-сцепленная адренолейкодистрофия (X-ALD) является самой частой лейкодистрофией у мужчин, установленная частота составляет 1:20000. Изначально заболевание было описано в 1913 г. Schilder как «периаксиальный диффузный энцефалит» и в отчете о клиническом случае «диффузного склероза» в сочетании с атрофией надпочечников (Siemerling и Creutzfeldt, 1923).
Почти полвека спустя был обнаружен дефект пероксисомного бета-окисления, приводящий к характерному избытку очень длинноцепочечных жирных кислот в плазме, клетках крови и поврежденных фибробластах. Ген Х-ALD находится на хромосоме Xq28 и кодирует трансмембранный белок-переносчик семейства АТФ-связывающих транспортеров. Идентифицировано более 200 мутаций.
Транспортер необходим для переноса очень длинноцепочечных жирных кислот (VLCFA) или VLCFA-кофермент А в пероксисомы, где они метаболизируются. Данный процесс зависит от ряда генов биогенеза пероксисом или пероксинов. Корреляции между характером мутации и клиническим фенотипом выявлено не было (Powers и Moser, 1998; Dubois-Dalcq et al., 1999).
Селективное поражение надпочечников и нервной ткани с повреждением спинного и головного мозга является морфологическим признаком Х-ALD. В отличие от адреномиелонейропатиии взрослых (AMN), детская форма Х-ALD сочетается с воспалительной реакцией белого вещества головного мозга. Отмечается сливная демиелинизация, обычно симметричная и наиболее выраженная в теменно-затылочных областях. U-волокна относительно сохранны, отмечается поражение мозолистого тела, задней части внутренней капсулы, корково-спинномозгового пирамидного пути, моста и продолговатого мозга.
При гистологическом исследовании выявляется утрата миелинизированных аксонов и олигодендроцитов, реактивный астроцитоз, поздняя вакуолизация и астроглиоз. На границе демиелинизации отмечается интенсивное периваскулярное воспаление и накопление липофагов. Периваскулярные скопления клеток содержат макрофаги и некоторое количество лимфоцитов. Гипертрофические GFAP-положительные астроциты и макрофаги вырабатывают цитокиноподобный фактор некроза опухолей-альфа (ФНО-альфа) и интерлейкин 1 (ИЛ-1).
Три основных фенотипа X-ALD встречаются у мужчин, известно также еще три подтипа. AMN может встречаться у женщин-носительниц мутантного гена.
1. Церебральная детская форма (частота 30-40%): начало в возрасте 3-10 лет, стремительное прогрессирование
2. Подростковая форма ALD (4-7%): начало в возрасте 11-21 года, медленное прогрессирование
3. Взрослая форма AMN (40%): средний возраст начала— 28 лет (стандартное отклонение 9 лет), поражение спинного мозга
4. Взрослая форма ALD (2-5%): выраженные психиатрические симптомы и деменция
5. Изолированная болезнь Адиссона: начало в возрасте 7-8 лет; чаще всего у пациентов в итоге развивается AMN, частота которого варьирует в зависимости от возраста
6. Бессимптомные случаи: выявляется только биохимический и генетический дефект.
Из 84 случаев Х-ALD, зарегистрированных в отделении детской неврологии в Геттингене (Германия), 51 были расценены как симптомный ALD, а 10 как бессимптомный ALD, у 23 пациентов выявлялась только болезнь Адиссона (F. Hanefeld, неопубликованные личные наблюдения).
Сцепленная с Х-хромосомой адренолейкодистрофия.
На МРТ в Т2-режиме виден высокий сигнал от задней части обоих полушарий.
Видна сохранность арочных волокон.
Церебральная детская форма ALD характеризуется медленным прогрессированием в начальной фазе, а затем резким ухудшением. Начальные симптомы включают трудности обучения в школе в сочетании с нарушениями поведения. Ранним симптомом может быть нарушение или утрата слуха. Нарушение зрения, деменция, припадки, трудности при ходьбе, нарушения речи и способности к письму развиваются вскоре после появления первых неврологических симптомов. После появления неврологических симптомов заболевание прогрессирует стремительно, и через несколько лет формируется вегетативное состояние.
Средний возраст смерти по результатам отчета Института Кеннеди Кригера в Балтиморе составил 9,4 года (стандартное отклонение 2,7 года, диапазон 5,1-19 лет) (Powers и Moser, 1998).
Гиперпигментация, типичная для болезни Адиссона, может появляться до развития неврологических симптомов.
Следует исключить сцепленную с Х-хромосомой ALD во всех случаях недостаточности надпочечников у мальчиков. Диагностика основана на выявлении повышенной концентрации VLCFA (с22:0, с24:0, с26:0) в плазме. Возможна пренатальная диагностика путем измерения уровня VLCFA в культуре амниоцитов и с помощью анализа мутаций. Большое значение имеет выявление демиелинизации на МРТ, что в большинстве случаев является основой диагностики.
Демиелинизация головного мозга начинается в валике мозолистого тела и медленно прогрессирует, распространяясь симметрично на теменно-затылочное белое вещество. Дугообразные волокна остаются неповрежденными. При помощи контрастных веществ выявляется ободок усиления вокруг наиболее пораженных участков головного мозга. Также возможно поражение задней части внутренней капсулы, пирамидного тракта, моста и ствола мозга. Приблизительно в 10% случаев демиелинизация может начинаться в передних отделах с поражением передней части внутренней капсулы. Также возможно симметричное поражение белого вещества мозжечка.
Дифференциальная диагностика X-ALD проводится с опухолями головного мозга, другими лейкодистрофиями, энцефалитом, подострым склерозирующим панэнцефалитом, рассеянным склерозом и острым демиелинизирующим энцефалитом.
Недостаточность надпочечников корректируется гормонозаместительной терапией, но лечение не предотвращает и не уменьшает неврологические проявления. Диета с повышенным содержанием ненасыщенных жирных кислот (масло Лоренцо) снижает уровень VLCFA, но не уменьшает выраженность неврологических симптомов и не предотвращает прогрессирование заболевания. Исследование с участием 49 пациентов, у которых отсутствовали симптомы ALD и проводилось лечение маслом Лоренцо, выявило снижение риска развития аномалий на MPT (Moser et al., 2005).
В настоящее время наиболее эффективным методом лечения является трансплантация гемопоэтических клеток, проводимая на ранних стадиях заболевания (Shapiro et al., 2000).
Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 16.12.2018