Адваграф для чего применяется
Адваграф (0,5 мг) (Tacrolimus)
Инструкция
Торговое название
Международное непатентованное название препарата
Лекарственная форма
Капсулы с пролонгированным высвобождением, 0.5 мг, 1 мг, 5 мг
Состав
Одна капсула содержит
вспомогательные вещества: гипромеллоза, этилцеллюлоза, лактозы моногидрат, магния стеарат
оболочка капсулы: титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172), желатин, натрия лаурилсульфат
чернила Opakode S-1-15083: шеллаковая эмаль 45% в этаноле, лецитин (соевый), симетикон, железа оксид красный (Е172), вода очищенная, гидроксипропилцеллюлоза 4.000
Описание
Твердые желатиновые капсулы размером № 5, с крышечкой бледно-желтого цвета и маркировкой красного цвета «0.5 mg», с корпусом оранжевого цвета и маркировкой « 647» красного цвета (для дозировки 0.5 мг).
Твердые желатиновые капсулы размером № 4, с крышечкой белого цвета и маркировкой «1 mg» красного цвета, с корпусом оранжевого цвета и маркировкой « 677» красного цвета (для дозировки 1 мг).
Твердые желатиновые капсулы размером № 00, с крышечкой серовато-красного цвета и маркировкой «5 mg» красного цвета, с корпусом оранжевого цвета и маркировкой « 687» (для дозировки 5 мг).
Содержимое капсул – порошок белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Иммунодепрессанты. Ингибиторы кальциневрина. Такролимус.
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
При пероральном применении такролимус быстро абсорбируется на протяжении всего желудочно-кишечного тракта. Адваграф®, капсулы пролонгированного действия – лекарственная форма, обеспечивающая продолжительную абсорбцию такролимуса в желудочно-кишечном тракте. Среднее время достижения максимальной концентрации (Cmax) в плазме крови составляет около 2 часов (tmax). Абсорбция такролимуса вариабельна (вариабельность абсорбции у взрослых пациентов 6 – 43%). Биодоступность такролимуса при приеме внутрь в виде капсул составляет, в среднем, 20-25%. Биодоступность, а также скорость и степень абсорбции такролимуса при одновременном приеме с пищей снижаются. Выделение желчи не влияет на всасывание такролимуса. После достижения равновесной концентрации такролимуса при приеме Адваграфа® отмечается высокая корреляция между площадью под фармакокинетической кривой (AUC) и минимальными концентрациями (Cmin) такролимуса в крови. Поэтому мониторинг минимальных концентраций (Cmin) такролимуса в крови позволяет судить о системной экспозиции препарата.
Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме ≈ 20:1. Значительная доля такролимуса плазмы (> 98,8%) находится в связанном с белками плазмы крови (сывороточный альбумин, α-1-кислый гликопротеин) состоянии.
Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет около 1 300 л, тот же показатель, по цельной крови, равен в среднем 47,6 л.
Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом, при помощи цитохрома P450-3A4. Метаболизм такролимуса также интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. Только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты отличаются слабой иммуносупрессивной активностью или ее отсутствием. В системном кровотоке обнаруживается только один из неактивных метаболитов такролимуса, причем в низких концентрациях. Таким образом, фармакологическая активность препарата практически не зависит от метаболитов.
Такролимус – вещество с низким клиренсом. У здоровых пациентов средний общий клиренс всего организма, рассчитанный на основании концентрации препарата в цельной крови, составляет 2,25 л/ч. У взрослых пациентов после пересадки печени, почки и сердца значения клиренса составили 4,1 л/час, 6,7 л/час и 3.9 л/час соответственно. Такие факторы как низкий гематокрит и низкое содержание белка, приводящие к увеличению свободного такролимуса, а также индукция повышения метаболизма кортикостероидами могут приводить к более высокой скорости клиренса после трансплантации.
Период полувыведения такролимуса длительный и изменчивый. У здоровых пациентов средний период полувыведения в цельной крови составляет приблизительно 43 часа.
После внутривенного и перорального приема 14C-меченного такролимуса большая часть радиоактивности обнаруживалась в фекалиях. Приблизительно 2% радиоактивности было выявлены в моче. Менее 1% такролимуса в неизмененной форме было обнаружено в моче и фекалиях. Это указывает на то, что такролимус почти полностью метаболизируется перед выведением из организма, при этом, в основном, выведение происходит с желчью.
Фармакодинамика
На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP 12), который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс FKBP 12-такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальциневрин, обеспечивая кальцийзависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов, кодирующих цитокины.
Показания к применению
— предупреждение отторжения аллотрансплантата печени, почки у взрослых пациентов
— лечение отторжения аллотрансплантата резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии
Способ применения и дозы
Адваграф® – пероральная форма такролимуса для приема один раз в день. Терапия Адваграфом® требует тщательного контроля со стороны персонала, обладающего соответствующей квалификацией и имеющего в распоряжении необходимое оборудование. Препарат могут назначать и изменять дозировку только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами.
Ненамеренное, случайное или бесконтрольное изменение курса лечения препаратами такролимуса, как немедленного, так и замедленного высвобождения, является небезопасным. Это может привести к отторжению трансплантата или увеличению частоты возникновения нежелательных реакций, включая недостаточную или избыточную иммуносупрессию, что обусловлено важными клиническими различиями в системном воздействии такролимуса. Пациенты должны принимать одну и ту же лекарственную форму препарата такролимуса в соответствующей суточной дозе; изменения лекарственной формы или схемы приема препарата должны проводиться под тщательным наблюдением специалиста по трансплантации (см. Разделы «Побочные действия» и «Особые указания»). После перехода на любую другую лекарственную форму препарата необходимо контролировать эффект нового режима лечения, при этом должны проводиться соответствующие корректировки дозы с целью обеспечения необходимого уровня системного воздействия такролимуса.
Пероральную суточную дозу Адваграфа® рекомендуется принимать утром один раз в день. Прием капсул Адваграфа® пролонгированного действия осуществляется сразу после их извлечения из контурной ячейковой упаковки. Пациентов следует предупредить о наличии в упаковке влагопоглотителя (пакетика с силикагелем), который не предназначен для приема. Капсулы рекомендуется запивать жидкостью (предпочтительно водой). Для достижения максимальной абсорбции Адваграф® рекомендуется принимать на пустой желудок: за 1 час или через 2-3 часа после приема пищи. Пропущенную дозу следует принять как можно быстрее, желательно в тот же день; не следует принимать двойную дозу на следующее утро.
Продолжительность приема препарата
Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно; следовательно, продолжительность терапии не ограничена.
Начальные дозы, представленные ниже, носят рекомендательный характер. В ходе раннего послеоперационного периода препарат Адваграф® обычно применяется в сочетании с другими иммуносупрессивными средствами. Дозы могут различаться в зависимости от выбранной схемы иммуносупрессивной терапии. Дозирование препарата Адваграф® должно, прежде всего, основываться на клинических исследованиях отторжения и переносимости трансплантата у каждого конкретного пациента с учетом показателей, полученных при систематическом анализе крови (см. ниже «Мониторинг применения лекарственного препарата»). Если имеются явные клинические признаки отторжения, необходимо рассмотреть возможность изменения режима иммуносупрессивной терапии.
Показатель AUC0-24 такролимуса при приеме препарата Адваграф® у пациентов с первичной трансплантацией почки или печени в День 1 на 30 % и 50 % ниже в сравнении с препаратом Програф® в эквивалентных дозах. На 4 день лечения системная экспозиция такролимуса оцененная по Cmin, при применении Прографа и Адваграфа у пациентов после пересадки печени и почки была одинакова. С целью обеспечения адекватной экспозиции такролимуса при лечении Адваграфом® в течение первых двух недель после трансплантации рекомендуется регулярный и тщательный мониторинг минимальной (Cmin) концентрации такролимуса в крови. Так как такролимус – вещество с низким клиренсом, для достижения равновесных концентраций после коррекции дозы Адваграфа® может потребоваться несколько дней.
Рекомендации по дозированию
Трансплантация почки
Профилактика отторжения трансплантата
Пероральную терапию Адваграфом® следует начинать с суточной дозы 0.20-0.30 мг/кг, один раз в день, утром. Прием препарата следует начать в течение 24 часов после трансплантации.
Трансплантация печени
Профилактика отторжения трансплантата
Пероральную терапию Адваграфом® следует начинать с суточной дозы 0.10-0.20 мг/кг, один раз в день, утром. Прием препарата следует начать через 12-18 часов после трансплантации.
Корректировка доз в посттрансплантационный период
С течением времени после трансплантации почки или печени дозы Адваграфа® обычно снижают. В некоторых случаях возможна отмена сопутствующих иммунодепрессантов, то есть переход на монотерапию Адваграфом®. Улучшение состояния пациента может изменить фармакокинетику такролимуса и потребовать дополнительной корректировки доз Адваграфа®.
Конверсия (переход) с Прографа® на Адваграф®
Если пациентов после аллотрансплантации, принимающих Програф® дважды в день, необходимо перевести на прием Адваграфа® один раз в день, соотношение суточных доз в период перехода должно составлять
(1мг : 1 мг). Адваграф® рекомендуется принимать по утрам.
Системное воздействие такролимуса (AUC0-24) у стабильных пациентов, переведенных с препарата Програф®, капсулы (два раза в день), на препарат Адваграф® (один раз в день ежедневно) в соотношении 1:1 (мг:мг) с учетом общей суточной дозы, при приеме в виде препарата Адваграф® на 10 % ниже такового при приеме препарата Програф®. Соотношение между минимальными уровнями содержания (C24) и системным воздействием (AUC0-24) такролимуса при приеме в виде препарата Адваграф® аналогично таковому при приеме в виде препарата Програф®. При переходе с препарата Програф®, капсулы, на препарат Адваграф® минимальные уровни содержания препарата в крови должны быть измерены до изменения лечения, после чего данные показатель следует измерять в течение двух недель после изменения лечения. После изменения лечения необходимо контролировать минимальные уровни содержания такролимуса в крови, и, в случае необходимости, проводить корректировку дозы с целью поддержания аналогичного системного воздействия. Корректировки дозы необходимы для обеспечения аналогичного системного воздействия.
Конверсия (переход) с циклоспорина на Адваграф®
При переходе с циклоспорина на Адваграф® следует соблюдать осторожность. Одновременное применение циклоспорина и такролимуса не рекомендуется. Лечение Адваграфом® рекомендуется начинать после определения концентраций циклоспорина в крови и оценки клинического состояния пациента. Конверсию следует отложить при наличии повышенных уровней циклоспорина к крови. На практике терапия такролимусом начинается через 12-24 часа после прекращения приема циклоспорина. После перехода рекомендуется контролировать уровни циклоспорина в крови, поскольку возможно замедление клиренса циклоспорина.
Лечение отторжения аллотрансплантата
Для лечения отторжения трансплантатов используются повышенные дозы такролимуса, дополнительная терапия кортикостероидами, а также короткие курсы моно-/поликлональных антител При наличии признаков токсичности, таких как тяжелые побочные реакции (см. Раздел «Побочные действия»), может потребоваться уменьшение дозы препарата Адваграф®.
Лечение отторжения аллотрансплантата после трансплантации почки или печени
Для переключения с других иммуносупрессантов на препарат Адваграф® (один раз в день ежедневно), курс терапии следует начинать с исходной пероральной дозы, рекомендуемой при трансплантации почки или печени для профилактики отторжения трансплантата.
Лечение отторжения аллотрансплантата после трансплантации сердца
Для взрослых пациентов, переведенных на препарат Адваграф®, рекомендуемая начальную пероральная доза составляет 0,15 мг/кг в день ежедневно утром.
Лечение отторжения других аллотрансплантатов
Корректировка доз у отдельных категорий пациентов
Пациенты с печеночной дисфункцией
Снижение дозы может потребоваться у пациентов с тяжелым поражением печени для поддержания остаточной концентрации такролимуса в крови в рекомендуемом диапазоне.
Пациенты с почечной дисфункцией
Так как почечная функция не влияет на фармакокинетику такролимуса, необходимость в корректировке доз отсутствует. Однако в связи с нефротоксическим потенциалом такролимуса рекомендуется тщательно мониторировать почечную функцию (включая определение концентрации сывороточного креатинина, расчет клиренса креатинина и контроль над количеством выделяемой мочи).
У чернокожих пациентов для достижения аналогичных минимальных уровней такролимуса в крови могут потребоваться более высокие дозы препарата, чем у пациентов белой расы.
Сведения о том, что мужчинам и женщинам требуются разные дозы препарата для достижения сходных показателей минимального уровня такролимуса в крови отсутствуют.
Сведения о том, что пожилым пациентам требуются особые дозы Адваграфа®, отсутствуют.
Безопасность и эффективность препарата Адваграф® у детей младше 18 лет не установлены. Несмотря на имеющиеся ограниченные данные возможность рекомендации в отношении дозирования для данной группы пациентов отсутствует.
Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови
Выбор доз должен основываться на клинической оценке индивидуального риска отторжения и переносимости препарата, а также на данных мониторинга терапевтического уровня такролимуса в крови.
Для выбора оптимальной дозы применяются несколько методов определения концентрации такролимуса в цельной крови. Сопоставление результатов мониторинга, опубликованных в литературе с результатами мониторинга в отдельной клинике необходимо осуществлять с учетом применяемого метода определения концентрации такролимуса крови. В современной клинической практике уровни такролимуса в крови контролируются преимущественно с помощью методов иммуноанализа.
В посттрансплантационный период необходим тщательный мониторинг минимальных концентраций такролимуса в крови. Минимальные коцентрации такролимуса в крови следует определять примерно через 24 часа после приема препарата, перед приемом следующей дозы. В первые две недели после трансплантации рекомендуется осуществлять более частый мониторинг минимального уровня, затем в период поддерживающей терапии проводится периодический мониторинг. Терапевтический уровень такролимуса в крови следует с особой тщательностью контролировать после перехода с Прографа® на Адваграф®, при корректировке доз препаратов при внесении изменений в режим иммуносупрессивной терапии или при одновременном применении препаратов которые могут вызвать изменение концентраций такролимуса в крови. (См. разделы «Рекомендации по конверсии (переходу) с циклоспорина на Адваграф®», «Рекомендации по конверсии (переходу) с Прографа® на Адваграф®» и «Лекарственные взаимодействия»). Частота мониторинга уровня препарата в крови определяется клинической необходимостью. Поскольку Адваграф® – препарат с низким клиренсом, для достижения равновесных концентраций такролимуса в крови после коррекции дозы Адваграфа® может потребоваться несколько дней.
Согласно данным клинических исследований, в большинстве случаев лечение успешно при терапевтических уровнях такролимуса в крови не выше 20 нг/мл. При интерпретации данных о терапевтической концентрации такролимуса в крови необходимо принимать во внимание клиническое состояние пациента.
Согласно имеющимся данным, в начальном посттрансплантационном периоде у пациентов после трансплантации печени терапевтический уровень препарата в крови находится в диапазоне 5-20 нг/мл, а после пересадки почки или сердца – 10-20 нг/мл. Во время поддерживающей иммуносупрессивной терапии у пациентов после пересадки печени, почки и сердца концентрации препарата в крови обычно находятся в пределах 5-15 нг/мл.
Побочные действия
Характер нежелательных реакций, вызываемых иммуносупрессивными средствами, зачастую трудно установить вследствие наличия основного заболевания и одновременного использования большого количества лекарственных препаратов.
Нежелательные реакции перечислены ниже в порядке убывающей частоты выявления: очень частые (≥1/10); частые (от ≥1/100 до
Адваграф (1 мг) (Tacrolimus)
Инструкция
Торговое название
Международное непатентованное название препарата
Лекарственная форма
Капсулы с пролонгированным высвобождением, 0.5 мг, 1 мг, 5 мг
Состав
Одна капсула содержит
вспомогательные вещества: гипромеллоза, этилцеллюлоза, лактозы моногидрат, магния стеарат
оболочка капсулы: титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172), желатин, натрия лаурилсульфат
чернила Opakode S-1-15083: шеллаковая эмаль 45% в этаноле, лецитин (соевый), симетикон, железа оксид красный (Е172), вода очищенная, гидроксипропилцеллюлоза 4.000
Описание
Твердые желатиновые капсулы размером № 5, с крышечкой бледно-желтого цвета и маркировкой красного цвета «0.5 mg», с корпусом оранжевого цвета и маркировкой « 647» красного цвета (для дозировки 0.5 мг).
Твердые желатиновые капсулы размером № 4, с крышечкой белого цвета и маркировкой «1 mg» красного цвета, с корпусом оранжевого цвета и маркировкой « 677» красного цвета (для дозировки 1 мг).
Твердые желатиновые капсулы размером № 00, с крышечкой серовато-красного цвета и маркировкой «5 mg» красного цвета, с корпусом оранжевого цвета и маркировкой « 687» (для дозировки 5 мг).
Содержимое капсул – порошок белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Иммунодепрессанты. Ингибиторы кальциневрина. Такролимус.
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
При пероральном применении такролимус быстро абсорбируется на протяжении всего желудочно-кишечного тракта. Адваграф®, капсулы пролонгированного действия – лекарственная форма, обеспечивающая продолжительную абсорбцию такролимуса в желудочно-кишечном тракте. Среднее время достижения максимальной концентрации (Cmax) в плазме крови составляет около 2 часов (tmax). Абсорбция такролимуса вариабельна (вариабельность абсорбции у взрослых пациентов 6 – 43%). Биодоступность такролимуса при приеме внутрь в виде капсул составляет, в среднем, 20-25%. Биодоступность, а также скорость и степень абсорбции такролимуса при одновременном приеме с пищей снижаются. Выделение желчи не влияет на всасывание такролимуса. После достижения равновесной концентрации такролимуса при приеме Адваграфа® отмечается высокая корреляция между площадью под фармакокинетической кривой (AUC) и минимальными концентрациями (Cmin) такролимуса в крови. Поэтому мониторинг минимальных концентраций (Cmin) такролимуса в крови позволяет судить о системной экспозиции препарата.
Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме ≈ 20:1. Значительная доля такролимуса плазмы (> 98,8%) находится в связанном с белками плазмы крови (сывороточный альбумин, α-1-кислый гликопротеин) состоянии.
Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет около 1 300 л, тот же показатель, по цельной крови, равен в среднем 47,6 л.
Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом, при помощи цитохрома P450-3A4. Метаболизм такролимуса также интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. Только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты отличаются слабой иммуносупрессивной активностью или ее отсутствием. В системном кровотоке обнаруживается только один из неактивных метаболитов такролимуса, причем в низких концентрациях. Таким образом, фармакологическая активность препарата практически не зависит от метаболитов.
Такролимус – вещество с низким клиренсом. У здоровых пациентов средний общий клиренс всего организма, рассчитанный на основании концентрации препарата в цельной крови, составляет 2,25 л/ч. У взрослых пациентов после пересадки печени, почки и сердца значения клиренса составили 4,1 л/час, 6,7 л/час и 3.9 л/час соответственно. Такие факторы как низкий гематокрит и низкое содержание белка, приводящие к увеличению свободного такролимуса, а также индукция повышения метаболизма кортикостероидами могут приводить к более высокой скорости клиренса после трансплантации.
Период полувыведения такролимуса длительный и изменчивый. У здоровых пациентов средний период полувыведения в цельной крови составляет приблизительно 43 часа.
После внутривенного и перорального приема 14C-меченного такролимуса большая часть радиоактивности обнаруживалась в фекалиях. Приблизительно 2% радиоактивности было выявлены в моче. Менее 1% такролимуса в неизмененной форме было обнаружено в моче и фекалиях. Это указывает на то, что такролимус почти полностью метаболизируется перед выведением из организма, при этом, в основном, выведение происходит с желчью.
Фармакодинамика
На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP 12), который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс FKBP 12-такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальциневрин, обеспечивая кальцийзависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов, кодирующих цитокины.
Показания к применению
— предупреждение отторжения аллотрансплантата печени, почки у взрослых пациентов
— лечение отторжения аллотрансплантата резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии
Способ применения и дозы
Адваграф® – пероральная форма такролимуса для приема один раз в день. Терапия Адваграфом® требует тщательного контроля со стороны персонала, обладающего соответствующей квалификацией и имеющего в распоряжении необходимое оборудование. Препарат могут назначать и изменять дозировку только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами.
Ненамеренное, случайное или бесконтрольное изменение курса лечения препаратами такролимуса, как немедленного, так и замедленного высвобождения, является небезопасным. Это может привести к отторжению трансплантата или увеличению частоты возникновения нежелательных реакций, включая недостаточную или избыточную иммуносупрессию, что обусловлено важными клиническими различиями в системном воздействии такролимуса. Пациенты должны принимать одну и ту же лекарственную форму препарата такролимуса в соответствующей суточной дозе; изменения лекарственной формы или схемы приема препарата должны проводиться под тщательным наблюдением специалиста по трансплантации (см. Разделы «Побочные действия» и «Особые указания»). После перехода на любую другую лекарственную форму препарата необходимо контролировать эффект нового режима лечения, при этом должны проводиться соответствующие корректировки дозы с целью обеспечения необходимого уровня системного воздействия такролимуса.
Пероральную суточную дозу Адваграфа® рекомендуется принимать утром один раз в день. Прием капсул Адваграфа® пролонгированного действия осуществляется сразу после их извлечения из контурной ячейковой упаковки. Пациентов следует предупредить о наличии в упаковке влагопоглотителя (пакетика с силикагелем), который не предназначен для приема. Капсулы рекомендуется запивать жидкостью (предпочтительно водой). Для достижения максимальной абсорбции Адваграф® рекомендуется принимать на пустой желудок: за 1 час или через 2-3 часа после приема пищи. Пропущенную дозу следует принять как можно быстрее, желательно в тот же день; не следует принимать двойную дозу на следующее утро.
Продолжительность приема препарата
Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно; следовательно, продолжительность терапии не ограничена.
Начальные дозы, представленные ниже, носят рекомендательный характер. В ходе раннего послеоперационного периода препарат Адваграф® обычно применяется в сочетании с другими иммуносупрессивными средствами. Дозы могут различаться в зависимости от выбранной схемы иммуносупрессивной терапии. Дозирование препарата Адваграф® должно, прежде всего, основываться на клинических исследованиях отторжения и переносимости трансплантата у каждого конкретного пациента с учетом показателей, полученных при систематическом анализе крови (см. ниже «Мониторинг применения лекарственного препарата»). Если имеются явные клинические признаки отторжения, необходимо рассмотреть возможность изменения режима иммуносупрессивной терапии.
Показатель AUC0-24 такролимуса при приеме препарата Адваграф® у пациентов с первичной трансплантацией почки или печени в День 1 на 30 % и 50 % ниже в сравнении с препаратом Програф® в эквивалентных дозах. На 4 день лечения системная экспозиция такролимуса оцененная по Cmin, при применении Прографа и Адваграфа у пациентов после пересадки печени и почки была одинакова. С целью обеспечения адекватной экспозиции такролимуса при лечении Адваграфом® в течение первых двух недель после трансплантации рекомендуется регулярный и тщательный мониторинг минимальной (Cmin) концентрации такролимуса в крови. Так как такролимус – вещество с низким клиренсом, для достижения равновесных концентраций после коррекции дозы Адваграфа® может потребоваться несколько дней.
Рекомендации по дозированию
Трансплантация почки
Профилактика отторжения трансплантата
Пероральную терапию Адваграфом® следует начинать с суточной дозы 0.20-0.30 мг/кг, один раз в день, утром. Прием препарата следует начать в течение 24 часов после трансплантации.
Трансплантация печени
Профилактика отторжения трансплантата
Пероральную терапию Адваграфом® следует начинать с суточной дозы 0.10-0.20 мг/кг, один раз в день, утром. Прием препарата следует начать через 12-18 часов после трансплантации.
Корректировка доз в посттрансплантационный период
С течением времени после трансплантации почки или печени дозы Адваграфа® обычно снижают. В некоторых случаях возможна отмена сопутствующих иммунодепрессантов, то есть переход на монотерапию Адваграфом®. Улучшение состояния пациента может изменить фармакокинетику такролимуса и потребовать дополнительной корректировки доз Адваграфа®.
Конверсия (переход) с Прографа® на Адваграф®
Если пациентов после аллотрансплантации, принимающих Програф® дважды в день, необходимо перевести на прием Адваграфа® один раз в день, соотношение суточных доз в период перехода должно составлять
(1мг : 1 мг). Адваграф® рекомендуется принимать по утрам.
Системное воздействие такролимуса (AUC0-24) у стабильных пациентов, переведенных с препарата Програф®, капсулы (два раза в день), на препарат Адваграф® (один раз в день ежедневно) в соотношении 1:1 (мг:мг) с учетом общей суточной дозы, при приеме в виде препарата Адваграф® на 10 % ниже такового при приеме препарата Програф®. Соотношение между минимальными уровнями содержания (C24) и системным воздействием (AUC0-24) такролимуса при приеме в виде препарата Адваграф® аналогично таковому при приеме в виде препарата Програф®. При переходе с препарата Програф®, капсулы, на препарат Адваграф® минимальные уровни содержания препарата в крови должны быть измерены до изменения лечения, после чего данные показатель следует измерять в течение двух недель после изменения лечения. После изменения лечения необходимо контролировать минимальные уровни содержания такролимуса в крови, и, в случае необходимости, проводить корректировку дозы с целью поддержания аналогичного системного воздействия. Корректировки дозы необходимы для обеспечения аналогичного системного воздействия.
Конверсия (переход) с циклоспорина на Адваграф®
При переходе с циклоспорина на Адваграф® следует соблюдать осторожность. Одновременное применение циклоспорина и такролимуса не рекомендуется. Лечение Адваграфом® рекомендуется начинать после определения концентраций циклоспорина в крови и оценки клинического состояния пациента. Конверсию следует отложить при наличии повышенных уровней циклоспорина к крови. На практике терапия такролимусом начинается через 12-24 часа после прекращения приема циклоспорина. После перехода рекомендуется контролировать уровни циклоспорина в крови, поскольку возможно замедление клиренса циклоспорина.
Лечение отторжения аллотрансплантата
Для лечения отторжения трансплантатов используются повышенные дозы такролимуса, дополнительная терапия кортикостероидами, а также короткие курсы моно-/поликлональных антител При наличии признаков токсичности, таких как тяжелые побочные реакции (см. Раздел «Побочные действия»), может потребоваться уменьшение дозы препарата Адваграф®.
Лечение отторжения аллотрансплантата после трансплантации почки или печени
Для переключения с других иммуносупрессантов на препарат Адваграф® (один раз в день ежедневно), курс терапии следует начинать с исходной пероральной дозы, рекомендуемой при трансплантации почки или печени для профилактики отторжения трансплантата.
Лечение отторжения аллотрансплантата после трансплантации сердца
Для взрослых пациентов, переведенных на препарат Адваграф®, рекомендуемая начальную пероральная доза составляет 0,15 мг/кг в день ежедневно утром.
Лечение отторжения других аллотрансплантатов
Корректировка доз у отдельных категорий пациентов
Пациенты с печеночной дисфункцией
Снижение дозы может потребоваться у пациентов с тяжелым поражением печени для поддержания остаточной концентрации такролимуса в крови в рекомендуемом диапазоне.
Пациенты с почечной дисфункцией
Так как почечная функция не влияет на фармакокинетику такролимуса, необходимость в корректировке доз отсутствует. Однако в связи с нефротоксическим потенциалом такролимуса рекомендуется тщательно мониторировать почечную функцию (включая определение концентрации сывороточного креатинина, расчет клиренса креатинина и контроль над количеством выделяемой мочи).
У чернокожих пациентов для достижения аналогичных минимальных уровней такролимуса в крови могут потребоваться более высокие дозы препарата, чем у пациентов белой расы.
Сведения о том, что мужчинам и женщинам требуются разные дозы препарата для достижения сходных показателей минимального уровня такролимуса в крови отсутствуют.
Сведения о том, что пожилым пациентам требуются особые дозы Адваграфа®, отсутствуют.
Безопасность и эффективность препарата Адваграф® у детей младше 18 лет не установлены. Несмотря на имеющиеся ограниченные данные возможность рекомендации в отношении дозирования для данной группы пациентов отсутствует.
Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови
Выбор доз должен основываться на клинической оценке индивидуального риска отторжения и переносимости препарата, а также на данных мониторинга терапевтического уровня такролимуса в крови.
Для выбора оптимальной дозы применяются несколько методов определения концентрации такролимуса в цельной крови. Сопоставление результатов мониторинга, опубликованных в литературе с результатами мониторинга в отдельной клинике необходимо осуществлять с учетом применяемого метода определения концентрации такролимуса крови. В современной клинической практике уровни такролимуса в крови контролируются преимущественно с помощью методов иммуноанализа.
В посттрансплантационный период необходим тщательный мониторинг минимальных концентраций такролимуса в крови. Минимальные коцентрации такролимуса в крови следует определять примерно через 24 часа после приема препарата, перед приемом следующей дозы. В первые две недели после трансплантации рекомендуется осуществлять более частый мониторинг минимального уровня, затем в период поддерживающей терапии проводится периодический мониторинг. Терапевтический уровень такролимуса в крови следует с особой тщательностью контролировать после перехода с Прографа® на Адваграф®, при корректировке доз препаратов при внесении изменений в режим иммуносупрессивной терапии или при одновременном применении препаратов которые могут вызвать изменение концентраций такролимуса в крови. (См. разделы «Рекомендации по конверсии (переходу) с циклоспорина на Адваграф®», «Рекомендации по конверсии (переходу) с Прографа® на Адваграф®» и «Лекарственные взаимодействия»). Частота мониторинга уровня препарата в крови определяется клинической необходимостью. Поскольку Адваграф® – препарат с низким клиренсом, для достижения равновесных концентраций такролимуса в крови после коррекции дозы Адваграфа® может потребоваться несколько дней.
Согласно данным клинических исследований, в большинстве случаев лечение успешно при терапевтических уровнях такролимуса в крови не выше 20 нг/мл. При интерпретации данных о терапевтической концентрации такролимуса в крови необходимо принимать во внимание клиническое состояние пациента.
Согласно имеющимся данным, в начальном посттрансплантационном периоде у пациентов после трансплантации печени терапевтический уровень препарата в крови находится в диапазоне 5-20 нг/мл, а после пересадки почки или сердца – 10-20 нг/мл. Во время поддерживающей иммуносупрессивной терапии у пациентов после пересадки печени, почки и сердца концентрации препарата в крови обычно находятся в пределах 5-15 нг/мл.
Побочные действия
Характер нежелательных реакций, вызываемых иммуносупрессивными средствами, зачастую трудно установить вследствие наличия основного заболевания и одновременного использования большого количества лекарственных препаратов.
Нежелательные реакции перечислены ниже в порядке убывающей частоты выявления: очень частые (≥1/10); частые (от ≥1/100 до